第十四章 代謝調(diào)節(jié)

第十四章代謝調(diào)節(jié)生命是靠代謝的正常運轉(zhuǎn)維持的。生命有限的空間內(nèi)同時有那麼多復雜的代謝途徑在運轉(zhuǎn)，必須有靈巧而嚴密的調(diào)節(jié)機制，才能使代謝適應外界環(huán)境的變化與生物自身生長發(fā)育的需要。調(diào)節(jié)失靈便會導致代謝障礙，出現(xiàn)病態(tài)甚至危及生命。在漫長的生物進化歷程中，機體的結構、代謝和生理功能越來越復雜，代謝調(diào)節(jié)機制也隨之更為復雜。細胞內(nèi)各種各樣的反應都表現(xiàn)出順序性、邏輯性和整合性，因為有一整套自動調(diào)節(jié)系統(tǒng)。細胞代謝的自動調(diào)節(jié)系統(tǒng)包括底物的供應調(diào)節(jié)、酶調(diào)節(jié)、輔助因子調(diào)節(jié)、基因表達調(diào)節(jié)、激素調(diào)節(jié)、神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)等。這些調(diào)節(jié)互相交叉。重點：物質(zhì)代謝途徑的相互聯(lián)系，酶活性的調(diào)節(jié)第一節(jié)底物供應的調(diào)節(jié)代謝是一個連續(xù)反應過程，每一個產(chǎn)物都是下一個反應的底物。在一個反應系列中，由于自身反應速度被干擾而導致整個系列的反應速度下降的反應稱為限速步驟。催化這個為限速步驟反應的酶叫做標兵酶。草酰乙酸PCH2CO～SoA(乙酰輔酶A)蘋果酸琥珀酸琥珀酰CoAα-酮戊二酸異檸檬酸檸檬酸CO22HCO22HGTP延胡索酸三羧酸循環(huán)總圖2H2H第二節(jié)酶在細胞中分布對代謝的調(diào)節(jié)細胞的區(qū)域化及優(yōu)點酶在細胞內(nèi)有一定的布局和定位。催化不同代謝途徑的酶類，往往分別組成各種多酶體系。多酶體系存在于一定的亞細胞結構區(qū)域中，或存在于胞質(zhì)中，這種現(xiàn)象稱為酶的區(qū)域化。功能：濃縮效應，防止干擾，便于調(diào)節(jié)。⑴多酶體系在細胞中區(qū)域化，為酶水平的調(diào)節(jié)創(chuàng)造了有利條件,使某些調(diào)節(jié)因素可以專一地影響細胞內(nèi)某一部分的酶活性，而不致影響其它部位酶的活性。⑵此外，酶定位的區(qū)域化，使它與底物和輔助在細胞器內(nèi)一起相對濃縮，利于在細胞局部范圍內(nèi)快速進行各個代謝反應。主要代謝途徑酶系在細胞內(nèi)的分布：胞質(zhì)：糖酵解，糖原合成，磷酸成糖途徑，脂肪酸合成，部分蛋白質(zhì)合成。線粒體：脂肪酸β氧化，三羧酸循環(huán)，呼吸鏈，氧化磷酸化。細胞核：核酸的合成、修飾。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)：蛋白質(zhì)合成，磷脂合成。胞質(zhì)和線粒體：糖異生，膽固醇合成溶酶體：多種水解酶酶定位的區(qū)域化線粒體:丙酮酸氧化;三羧酸循環(huán);-氧化;呼吸鏈電子傳遞;氧化磷酸化細胞質(zhì):酵解;磷戊糖途徑;糖原合成;脂肪酸合成;細胞核:核酸合成內(nèi)質(zhì)網(wǎng):蛋白質(zhì)合成;磷脂合成第三節(jié)酶合成和降解

對代謝的調(diào)節(jié)一、細胞內(nèi)酶含量的變化對代謝的調(diào)節(jié)二、基因表達對代謝的調(diào)節(jié)基因表達有幾個水平的調(diào)節(jié)⑴轉(zhuǎn)錄水平⑵翻譯水平⑶加工水平轉(zhuǎn)錄后加工、翻譯后加工⑷蛋白質(zhì)活性調(diào)節(jié)其中最關鍵的是⑴，基因表達的控制主要發(fā)生在轉(zhuǎn)錄水平,原核生物尤其如此（一）基因表達的調(diào)節(jié)操縱子模型：1961年，Jacob和Monod提出操縱子是基因表達的協(xié)調(diào)單位，它含有在功能上彼此有關的多個結構基因及控制部位，控制部位由調(diào)節(jié)基因、啟動子和操縱基因組成。一個操縱子的全部基因排列在一起，其中含多個結構基因，轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物是單個多順反mRNA，操縱子的控制部位可受調(diào)節(jié)基因產(chǎn)物的調(diào)節(jié)。結構基因編碼某種特定蛋白質(zhì)（酶）合成；操縱基因的功能是控制結構基因的表達；啟動子的功能是啟動結構基因的表達。啟動子有兩個部位，其中一個是RNA聚合酶結合部位（RNAPB），功能是RNA合成時識別特定的RNA聚合酶；另一個是降解物基因活化蛋白結合部位（CAPB），功能是與一種稱為降解物基因活化蛋白（CAP）的蛋白質(zhì)結合，從而對基因的表達進行調(diào)節(jié)。調(diào)節(jié)基因的功能是編碼合成一種叫阻遏物的蛋白質(zhì)，這種蛋白質(zhì)可以與操縱基因結合而關閉結構基因。操縱子對基因表達的調(diào)節(jié)方式有以下幾種：1.阻遏物調(diào)節(jié)；2.誘導合成調(diào)節(jié)；3.降解物基因活化蛋白對基因的活化；4.降解產(chǎn)物阻遏；5.組成性合成；6.超阻遏突變；7.尾產(chǎn)物阻遏。酶的誘導和阻遏操縱子模型B.有活性阻遏蛋白加誘導劑A.有活性阻遏蛋白C.無活性阻遏蛋白D.無活性阻遏蛋白加輔阻遏劑操縱基因啟動基因調(diào)節(jié)基因結構基因阻遏蛋白(有活性)阻遏蛋白阻擋操縱基因結構基因不表達誘導物誘導物與阻遏蛋白結合,使阻遏蛋白不能起到阻擋操縱基因的作用,結構基因可以表達酶蛋白mRNA阻遏蛋白不能跟操縱基因結合,結構基因可以表達阻遏蛋白(無活性)酶蛋白mRNA代謝產(chǎn)物與阻遏蛋白結合,從而使阻遏蛋白能夠阻擋操縱基因,結構基因不表達代謝產(chǎn)物大腸桿菌乳

糖

操

縱

子

模型調(diào)節(jié)基因操縱基因乳糖結構基因PLacZLacYLacamRNA阻遏蛋白（有活性）基因關閉啟動子ORPLacZLacYLaca調(diào)節(jié)基因操縱基因乳糖結構基因啟動子ORmRNAZmRNAYmRNAa阻遏蛋白（無活性）基因表達mRNAA、乳糖操縱子的結構

B、乳糖酶的誘導

乳糖阻遏蛋白（有活性）乳糖操縱子的降解物阻遏RLacZLacYLacamRNAmRNAZmRNAYmRNAa基因表達CAP基因結構基因TCGP(CAP)OCAP結合部位

RNA聚合酶TcAMP-CAPP葡萄糖分解代謝產(chǎn)物腺苷酸環(huán)化酶磷酸二酯酶ATPcAMP5'-AMP抑制激活葡萄糖降解物與cAMP的關系cAMP

CGP：降解物基因活化蛋白（catabolicgeneactivationprotein）CAP：環(huán)腺苷酸受體蛋白（cycilicAMPreceptorprotein）降低cAMP濃度使CAP呈失活狀態(tài)大腸桿菌色氨酸操縱子的衰減作用的可能機制Trp密碼子111232233444核糖體核糖體轉(zhuǎn)錄繼續(xù)轉(zhuǎn)錄終止C.高濃度色氨酸使核糖體到達2部位，3與4堿基配對，轉(zhuǎn)錄終止。A.游離mRNA中1與2以及3與4堿基配對。B.低濃度色氨酸使核糖體停留在1部位，轉(zhuǎn)錄得以完成。乳糖操縱子對基因表達的調(diào)節(jié)動畫（二）翻譯水平的調(diào)節(jié)1.mRNA的差異對翻譯的調(diào)節(jié)2.反義RNA的調(diào)節(jié)三、酶降解的調(diào)節(jié)第四節(jié)酶活性的調(diào)節(jié)一、酶原激活對代謝的調(diào)節(jié)二、變構酶對代謝的調(diào)節(jié)（一）變構酶的性質(zhì)（二）變構酶調(diào)節(jié)酶活性的方式前饋和反饋調(diào)節(jié)前饋調(diào)節(jié)：底物對酶活性的調(diào)節(jié)，一般是前饋激活，但也可能是前饋抑制。當?shù)孜餄舛冗^高時可避免該代謝途徑的過分擁擠和產(chǎn)物的大量合成，如高濃度的乙酰CoA是乙酰CoA羧化酶的別構抑制劑，可避免丙二酸單酰CoA大量合成。反饋調(diào)節(jié)：產(chǎn)物對酶活性的調(diào)節(jié)，一般是反饋抑制，但也有反饋激活。酶活性的前饋和反饋調(diào)節(jié)

前饋（feedforward）和反饋（feedback）是來自電子工程學的術語，前者的意思是“輸入對輸出的影響”，后者的意思是“輸出對輸入的影響”，這里分別借用來說明底物和代謝產(chǎn)物對代謝過程的調(diào)節(jié)作用。這種調(diào)節(jié)可能是正調(diào)控，也可能是負調(diào)控，其調(diào)節(jié)機理是通過酶的變構效應來實現(xiàn)的。S0SnS2S1E0E1En-1或+—或+—反饋前饋反饋調(diào)節(jié)中酶活性調(diào)節(jié)的機制代謝物別構中心活性中心1.前饋激活調(diào)節(jié)如在糖酵解中，1.6—二磷酸果糖，可提高后面丙酮酸激酶的活性，加速磷酸烯醇式丙酮酸轉(zhuǎn)變?yōu)楸帷Ｈ绠敱岵荒芙?jīng)乙酰CoA進入TCA時，丙酮酸積累，磷酸烯醇式丙酮酸轉(zhuǎn)化成草酰乙酸，后者可合成a.a和嘧啶核苷酸。合成出的嘧啶核苷酸，反饋激活磷酸烯醇丙酮酸羧化酶，促進草酰乙酸合成，保證TCA對草酰乙酸的需要。6-磷酸葡萄糖對糖原合成的前饋激活作用GUDPG6-P-G+1-P-G糖原糖原合成酶ATPADP

UTPUDPG

2.反饋抑制調(diào)節(jié)反饋抑制有兩類：單價反饋抑制和二（多）價反饋抑制當序列終產(chǎn)物濃度積累過多時，會抑制初始反應的酶活性，使整個體系反應速度降低。b.順序反饋抑制c.協(xié)同反饋抑制d.累積反饋抑制氨基酸合成的反饋調(diào)控反硝化作用氧化亞氮氨甲酰磷酸分支酸脫氧庚酮糖酸-7-磷酸天冬氨酸天冬氨酰磷酸赤蘚糖-4-磷酸脫氫奎尼酸莽草酸谷氨酸磷酸烯醇式丙酮酸+預苯酸TryPheTrpIleTrpHisCTPAMPGlnLysMetThr酮丁酸GlyAla谷氨酰胺合酶天冬氨酰半醛高絲氨酸氨基苯甲酸三、同工酶反饋抑制對代謝的調(diào)節(jié)四、酶的共價修飾和級聯(lián)系統(tǒng)調(diào)節(jié)酶分子中的某些基團，在其它酶的催化下，可以共價結合或脫去，引起酶分子構象的改變，使其活性得到調(diào)節(jié)，這種方式稱為酶的共價修飾（Covalentmoldification）。目前已知有六種修飾方式：磷酸化/去磷酸化，乙酰化/去乙?；佘挣；?去腺苷酰化，尿苷?；?去尿苷?；?，甲基化/去甲基化，氧化（S-S）/還原(2SH)。糖原磷酸化酶的共價修飾激酶ATPADP磷酸化酶b（無活性）磷酸化酶aP（有活性）磷酸酯酶-OHH2OP糖原合成酶和糖原磷酸化酶的調(diào)控：糖原的分解和合成都是根據(jù)肌體的需要由一系列的調(diào)控機制進行調(diào)控，其限速酶分別為糖原磷酸化酶和糖原合成酶。它們的活性是受磷酸化或去磷酸化的共價修飾的調(diào)節(jié)及變構效應的調(diào)節(jié)。二種酶磷酸化及去磷酸化的方式相似，但其效果相反。糖原合成酶a(有活性)糖原磷酸化酶b(無活性)OHOHATPADPH2OPi糖原合成酶b(無活性)糖原磷酸化酶a(有活性)PP酶級聯(lián)系統(tǒng)調(diào)控示意圖腎上腺素或胰高血糖素1、腺苷酸環(huán)化酶（無活性）腺苷酸環(huán)化酶（活性）2、ATPcAMPR、cAMP3、蛋白激酶（無活性）蛋白激酶（活性）4、磷酸化酶激酶（無活性）磷酸化酶激酶（活性）5、磷酸化酶b（無活性）磷酸化酶a（活性）6、糖原6-磷酸葡萄糖1-磷酸葡萄糖葡萄糖血液腎上腺素或胰高血糖素132102104106108葡萄糖ATPADPATPADP456級聯(lián)系統(tǒng)調(diào)控意義：由于酶的共價修飾反應是酶促反應，只要有少量信號分子（如激素）存在，即可通過加速這種酶促反應，而使大量的另一種酶發(fā)生化學修飾，從而獲得放大效應。這種調(diào)節(jié)方式快速、效率極高。cAMP激活蛋白激酶的作用機理第五節(jié)輔助因子的調(diào)節(jié)一、能荷水平對代謝的調(diào)節(jié)ＡＴＰ是通用的能量載體ATPADP+Pi太陽能化學能生物合成細胞運動膜運輸能荷=ATP+0.5ADPATP+ADP+AMP二、[NADH]/[NAD+]對代謝的調(diào)節(jié)三、金屬離子對代謝的調(diào)節(jié)第六節(jié)激素系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)對代謝的調(diào)節(jié)神經(jīng)調(diào)節(jié)：整體的、最高級的調(diào)節(jié)。激素調(diào)節(jié)：受神經(jīng)調(diào)節(jié)控制。第二級調(diào)節(jié)。酶調(diào)節(jié)：原始的、基本的調(diào)節(jié)。第三級調(diào)節(jié)。酶水平的調(diào)節(jié)：酶活性調(diào)節(jié)（酶原激活、別構效應、共價修飾）和酶含量（基因表達調(diào)控）一、激素系統(tǒng)對代謝的調(diào)節(jié)（一