肺癌腦轉(zhuǎn)移的綜合治療

關(guān)于肺癌腦轉(zhuǎn)移的綜合治療第一頁，共七十九頁，2022年，8月28日概述腦轉(zhuǎn)移瘤是成人顱內(nèi)腫瘤最常見的腫瘤發(fā)病率比原發(fā)腫瘤高10倍中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外的腫瘤發(fā)生播散，累及腦組織，形成轉(zhuǎn)移第二頁，共七十九頁，2022年，8月28日概述20~40%出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移肺癌18~64%、乳癌2~21%、黑色素瘤3~16%、腎癌7%、結(jié)腸癌2~11%等多種因素導(dǎo)致腦轉(zhuǎn)移發(fā)病率↑

1.診斷技術(shù)提高

2.系統(tǒng)化療后生存率提高第三頁，共七十九頁，2022年，8月28日概述肺癌發(fā)病率↑肺癌腦轉(zhuǎn)移↑腦轉(zhuǎn)移是肺癌常見的轉(zhuǎn)移部位，也是患者致死的主要原因之一。第四頁，共七十九頁，2022年，8月28日概述

肺癌腦轉(zhuǎn)移-出現(xiàn)在肺癌原發(fā)灶發(fā)現(xiàn)之前-肺癌原發(fā)灶同時(shí)發(fā)現(xiàn)-發(fā)現(xiàn)之后近來報(bào)道，約81%的肺癌腦轉(zhuǎn)移發(fā)生在肺癌診斷后，其中位數(shù)為17個(gè)月第五頁，共七十九頁，2022年，8月28日概述非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率約20-40%，高到低：腺癌〉大細(xì)胞未分化癌〉鱗癌肺小細(xì)胞未分化癌首次就診，腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率10%，診療過程中為40-50%，存活2年以上的患者腦轉(zhuǎn)移達(dá)80%。

第六頁，共七十九頁，2022年，8月28日概況腦轉(zhuǎn)移自然病程1-2個(gè)月；單純化療為2.5-3個(gè)月,全腦照射4-6月腦轉(zhuǎn)移是原發(fā)瘤治療失敗的常見原因。第七頁，共七十九頁，2022年，8月28日腦轉(zhuǎn)移途徑和部位最常見途徑-動(dòng)脈循環(huán)的血源性轉(zhuǎn)移。腦內(nèi)灰白質(zhì)交界以下區(qū)域血管管徑變細(xì)，狹窄的血管內(nèi)血流變慢，易形成瘤栓，該處是發(fā)生腦轉(zhuǎn)移瘤的最常見部位。腦轉(zhuǎn)移瘤的分布與其重量（及血流量）有關(guān)，約80%的腦轉(zhuǎn)移位于大腦半球，15%在小腦，5%在腦干。第八頁，共七十九頁，2022年，8月28日腦轉(zhuǎn)移途徑和部位腦轉(zhuǎn)移可單發(fā)也可多發(fā)單發(fā)腦轉(zhuǎn)移：單個(gè)病灶、其他部位無轉(zhuǎn)移肺癌腦轉(zhuǎn)移則以多發(fā)常見CT：單發(fā)多見約53%，多發(fā)47%MRI：單發(fā)腦轉(zhuǎn)移僅占25~33%而多發(fā)為66~75%，建議增強(qiáng)掃描第九頁，共七十九頁，2022年，8月28日臨床表現(xiàn)2/3有神經(jīng)癥狀先于肺癌出現(xiàn)同時(shí)出現(xiàn)肺癌后出現(xiàn)原發(fā)瘤患者有新的神經(jīng)癥狀，高度懷疑第十頁，共七十九頁，2022年，8月28日臨床表現(xiàn)無特異性漸進(jìn)或急性發(fā)病四大癥狀：頭疼（50%）、局灶性肌無力（20%-40%）、認(rèn)知障礙（1/3）、癲癇（10%首發(fā)，40%）其次：步態(tài)、言語、視力障礙等第十一頁，共七十九頁，2022年，8月28日診斷腫瘤病史及單發(fā)或多發(fā)腦部病灶手段-強(qiáng)化MRI。優(yōu)于強(qiáng)化CT及平掃M(jìn)RI,增強(qiáng)MRI>平掃M(jìn)RI,CT20%↑強(qiáng)化MRI后仍有疑問-活檢是唯一可靠手段第十二頁，共七十九頁，2022年，8月28日診斷影像表現(xiàn)：灰白質(zhì)交界處病變，邊界不規(guī)則，腫瘤較小伴大片水腫MRI:T1像顯示低于正常腦組織信號(hào)

T2加權(quán)像顯示水腫，表現(xiàn)高信號(hào)小于5mm病變，位于顳葉或在皮質(zhì)和皮層下區(qū)域或與較大病灶相鄰第十三頁，共七十九頁，2022年，8月28日診斷鑒別診斷原發(fā)腦腫瘤（良或惡性）腦膿腫腦梗塞或腦出血增強(qiáng)MRI鑒別第十四頁，共七十九頁，2022年，8月28日T1WT2Wedematumor第十五頁，共七十九頁，2022年，8月28日FLAIRC+T1W第十六頁，共七十九頁，2022年，8月28日MM??T1WC+T1W第十七頁，共七十九頁，2022年，8月28日治療

手術(shù)治療

立體定向放療全腦放射治療化學(xué)治療同步放化療的應(yīng)用

第十八頁，共七十九頁，2022年，8月28日手術(shù)治療

考慮病人PS、病理分類、轉(zhuǎn)移瘤的位置與數(shù)量最適當(dāng)?shù)闹委熓侄稳杂袪幾h

單純?nèi)X照射和手術(shù)加全腦照射比較第十九頁，共七十九頁，2022年，8月28日手術(shù)治療原發(fā)瘤-影響術(shù)后生存的重要因素70%-全身惡化而非中樞系統(tǒng)術(shù)前檢查-CT，ECT，Marker。第二十頁，共七十九頁，2022年，8月28日手術(shù)治療手術(shù)適應(yīng)癥:原發(fā)灶已得到控制，顱內(nèi)為單發(fā)轉(zhuǎn)移灶，全身狀態(tài)尚好及年輕患者（KPS≥70）。預(yù)計(jì)生存?4個(gè)月。第二十一頁，共七十九頁，2022年，8月28日手術(shù)治療選擇：腫瘤位于手術(shù)可切除的部位單個(gè)轉(zhuǎn)移瘤不宜手術(shù)：腦深部及重要功能區(qū)如丘腦、基底節(jié)、腦干等第二十二頁，共七十九頁，2022年，8月28日手術(shù)治療療效較明確.療效:生存期10-14月第二十三頁，共七十九頁，2022年，8月28日手術(shù)治療腦轉(zhuǎn)移瘤預(yù)后分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（recursivepartitioninganalysisRPA）

RPAI級(jí)：≤65歲，KPS≥70，原發(fā)灶控制，無顱外M;RPAII級(jí)：原發(fā)灶控制不理想，有顱外M或KPS>70等不符I，III條件RPAIII級(jí)：KPS<70

第二十四頁，共七十九頁，2022年，8月28日手術(shù)治療合并WBRT殺滅手術(shù)部位殘存癌細(xì)胞其它微小轉(zhuǎn)移灶延長生命第二十五頁，共七十九頁，2022年，8月28日

作者病歷數(shù)單純放療(周數(shù))手術(shù)合并放療(周數(shù))Patchelletal481540

Vechtetal652643

Mintzetal842724表一單發(fā)腦轉(zhuǎn)移的單純放療與放療+手術(shù)的隨機(jī)研究（中位生存期）第二十六頁，共七十九頁，2022年，8月28日表二單發(fā)腦轉(zhuǎn)移的單純放療與放療+手術(shù)的非隨機(jī)研究（中位生存期）

作者病例數(shù)單純放療(周數(shù))手術(shù)+放療(周數(shù))Famelletal813645Sauseetal802967Smalleyetal121（完全切除）

3668Smalleyetal28(不完全切除)1357第二十七頁，共七十九頁，2022年，8月28日手術(shù)治療單發(fā)腦轉(zhuǎn)移灶的單純?nèi)X照射和手術(shù)加全腦照射的隨機(jī)分組研究，對(duì)生存率、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的控制率、腫瘤進(jìn)展的類型及生存質(zhì)量的比較，結(jié)果顯示后者明顯優(yōu)于前者。

第二十八頁，共七十九頁，2022年，8月28日手術(shù)治療一組回顧性研究結(jié)果:術(shù)后觀察組與術(shù)后放療組比較:兩者的復(fù)發(fā)率分別為:85%與21%.中位生存期分別為11.5與21月.JCO19:2074-2083,2001第二十九頁，共七十九頁，2022年，8月28日authervarialWBRTWBRT+SurgP-valuePatchell,etaln2325MS,wk1540<0.01Lengthoffunctionalindependence,wk838<0.005CNSdeathrate,%50290.26Localrecurrenceatinitialsite,%5220<0.02Vecht,etalN3132MS,wk26430.04Lengthoffunctionalindependence,wk15330.06CNSdeathrate,%3335Localrecurrenceatinitialsite,%NRNRMS,mediansurvival;NR,notreported;WBRT,wholebrainradiationtherapyTable,WBRTwithorwithoutsurgery:randomizedtrials第三十頁，共七十九頁，2022年，8月28日立體定向治療技術(shù)—采用立體照射技術(shù)，確定一個(gè)很小的三維顱內(nèi)靶體積，給予高劑量照射，其特點(diǎn)是靶區(qū)邊緣劑量迅速下降。

單次治療：立體定向外科（SRS）分次治療：立體放射治療（SRT）第三十一頁，共七十九頁，2022年，8月28日立體定向治療SRS：病變劑量高，靶周正常組織受累很小，達(dá)到高劑量集中殺滅腫瘤的效果，腫瘤細(xì)胞對(duì)射線的抗拒已不能影響療效第三十二頁，共七十九頁，2022年，8月28日立體定向治療

體積較大或分次治療分次放射生物效應(yīng)（1）腫瘤組織乏氧細(xì)胞再氧合。（2）小劑量分次放射利于↓晚反應(yīng)組織損傷（周邊組織），早反應(yīng)組織Tumor給予大劑量。近年來腦轉(zhuǎn)移治療最突出進(jìn)展第三十三頁，共七十九頁，2022年，8月28日FIGURE1.Anaxial,T1-weightedMRimagewithdouble-dosegadolinium-basedcontrastisillustratedthroughametastasisinapatientwithnonsmallcelllungcancer.Thesize,demarcation,andlocationofthismetastasismakeitideallysuitedforradiosurgery.

第三十四頁，共七十九頁，2022年，8月28日FIGURE.T1weightedwithcontrast(A)andT2axial(B)MRimagesofthesamepatientwithmetastaticnonsmallcelllungcancernow12monthsafterradiosurgery.Thepatienthashadamarkeddecreaseintumorsize(A)andhasminimalcerebraledemaassociatedwiththetumorlocation(B).

第三十五頁，共七十九頁，2022年，8月28日立體定向治療適應(yīng)證（1）無顱外病變，年紀(jì)較輕，單發(fā)腦轉(zhuǎn)移（孤立、較小、球形、外形較規(guī)則的病灶），直徑20mm~35mm。（2）單發(fā)腦m,或m灶較小,少于2-3個(gè)。（3）拒絕手術(shù)或手術(shù)難度大第三十六頁，共七十九頁，2022年，8月28日立體定向治療

不宜SRS：A病灶位敏感或重要結(jié)構(gòu)，如視神經(jīng)、視交叉、>5mm。B急性出血，邊界不清。C病變嚴(yán)重水腫，伴顱高壓。D有囊性變E原發(fā)未控的多發(fā)腦轉(zhuǎn)移第三十七頁，共七十九頁，2022年，8月28日立體定向治療總療效:局部控制率73-98%Flickinger等(94年):劑量17.5Gy,

局控率85%Shiau等:劑量≥18Gy,1年局控77-90%第三十八頁，共七十九頁，2022年，8月28日立體定向治療尸檢多發(fā)腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率高單一病灶,應(yīng)視為有多發(fā)微小灶放射外科+全腦照射:局控率↑多發(fā)腦轉(zhuǎn)移灶潛在復(fù)發(fā)

合并WBRT的理由

第三十九頁，共七十九頁，2022年，8月28日立體定向治療立體定向放療和全腦照射的聯(lián)合應(yīng)用仍在進(jìn)一步研究中Kondziolka等及Pirzkall等認(rèn)為SRS的劑量應(yīng)達(dá)15或16Gy后，聯(lián)合全腦放射,1ys60-80%第四十頁，共七十九頁，2022年，8月28日立體定向治療70例單發(fā)腦轉(zhuǎn)移，WBRT，SRS，WBRT+SRS，3組結(jié)果：SRSandWBRT+SRS比WBRT生存期長。WBRT+SRS比WBRTnewm時(shí)間間隔延長

INTJCancer，2000，90（1）第四十一頁，共七十九頁，2022年，8月28日authorLocalcontrol%Mediansurvival%receivingWBRTPatients/metastasses,nSRSSurgSRSSurgSRSSurgSRSSurgSchoggl958312910010067/6766/66bindal61927.516.4716631/NR62/NRO’Neil1004256%(1y)62%(1y)968223/2374/74Patchell,1990801010025/25Patchell,1998901249/49NoordijkNR1010032/32Tabl.ComparisonofsurvivalandlocalcontrolusingSurgversusSRSinselecttrials(1)第四十二頁，共七十九頁，2022年，8月28日authorLocalcontrol%Mediansurvival%receivingWBRTPatients/metastasses,nSRSSurgSRSSurgSRSSurgSRSSurgMintzNR610041/41Joseph94783120/180Kondziolka921110013/NRAlexander899.4100248/421Flickinger851156116/116Andrews82(1y)6.510075/NRTabl.ComparisonofsurvivalandlocalcontrolusingSurgversusSRSinselecttrials(2)第四十三頁，共七十九頁，2022年，8月28日varialWBRTWBRT+SRSPvalueMS,mo3MSsinglemetastasis,mo4MSRPAclassI,mo9.611.6<0.0001MSsquamousorNSCLChistory,mo1StableKPSat6mo,%27430.03rateofneurologicdeath,%3128NSLocalcontroloftreatedlesionsat1y,%71820.01Grade3acutetoxicity,%02NSGrade4acutetoxicity,%01NSGrade3latetoxicity,%23NSGrade4latetoxicity,%13NSTable.ResultsoftheRTOG95-08randomizedtrialofWBRTorwithoutSRSinpatientwith1to3brainmetastases第四十四頁，共七十九頁，2022年，8月28日authornMediansurvival,moLocalcontrol,%WBRTyesNoyesNoyesNoChidel,200058786.410.5+8052(2y)+Sneed,20023012688.68.2NRNRSneed,1999436211.111.37971(1y)Pirzkall781585.592Chitapanarux041NA10NA76NA:notapplicable;NR:notreported;+:p<0.05Table.SRSwithorwithoutWBRT第四十五頁，共七十九頁，2022年，8月28日authorIntracranialcontrol%Elsewherebrainrecurrence%Requiredsalvagetherapy%RequiredWBRTforsalvage%WBRTyesNoyesNoyesNonoChidel,200060(2y)34+(2y)2652+NRNRNRSneed,2002NRNRNRNR73724Sneed,19996342+2850+1940+26PirzkallNRNRNRNRNRNRNRChitapanaruxNA33(1y)NANRNA5129Table.SRSwithorwithoutWBRTNA:notapplicable;NR:notreported;+:p<0.05第四十六頁，共七十九頁，2022年，8月28日立體定向治療存在問題:顱外轉(zhuǎn)移灶及原發(fā)灶控制治療野外新灶出現(xiàn)治療費(fèi)用高第四十七頁，共七十九頁，2022年，8月28日立體定向治療結(jié)論SRSisausefultoolintreatmentofBMForasingleBM,RTOG95-08trialdemonstratesanimprovementinmediansurvivalwithSRS+WBRT.SRS+WBRTimprovementinKPS,localcontrolanddecreaseduseofstroidsinselectpts1~3BM.TheappropriateSRSdosefollowingWBRTis20Gy<2cm,18Gy2~3cm,and15Gyintumorsmorethan3cminsize.第四十八頁，共七十九頁，2022年，8月28日全腦照射是腦轉(zhuǎn)移的主要治療手段目的:緩解神經(jīng)癥狀和體征,延長生存期有效率:70-90%第四十九頁，共七十九頁，2022年，8月28日全腦照射RTOG的隨機(jī)研究:40Gy/4w,40Gy/3w,30Gy/3w

及30Gy/2w

比較:治療結(jié)果,療效維持時(shí)間,

及病情進(jìn)展時(shí)間相仿第五十頁，共七十九頁，2022年，8月28日全腦照射方法全腦照射：擺位、面罩固定、射野、側(cè)臥垂照與水平照射差異整體擋鉛第五十一頁，共七十九頁，2022年，8月28日全腦照射建議不增加腦損傷前提，提高劑量

40GY，15~16次單發(fā)灶或病變集中，局部加量，提高局部控制率第五十二頁，共七十九頁，2022年，8月28日parameterWBRT(n=41)WBRT+TMZ(n=41)Completeresponse2(5)2(5)Partialresponse11(27)11(27)Stabledisease12(29)17(41)Progressivedisease6(15)5(12)Notevaluate10(24)6(15)Table.Radiologicresponseofbrainmetastaseat30day第五十三頁，共七十九頁，2022年，8月28日parameterWBRT(n=41)WBRT+TMZ(n=41)Completeresponse0(0)1(2)Partialresponse2(5)6(15)Stabledisease4(10)10(24)Progressivedisease9(22)3(7)Notevaluate26(63)21(51)Table.Radiologicresponseofbrainmetastaseat90day第五十四頁，共七十九頁，2022年，8月28日全腦照射全腦照射+手術(shù)全腦照射+r（x）刀全腦照射+外照射補(bǔ)量或SRS補(bǔ)量第五十五頁，共七十九頁，2022年，8月28日authervariableWBRTWBRTandsurgeryPvaluePatchelletaln2325MS,wk1540<0.01Lengthoffunctionalindependence,wk838<0.005CNSdeathrate,%50290.26Localrecurrenceatinitialsite,%5220<0.02Vecht,etaln3132MS,wk26430.04Lengthoffunctionalindependence,wk15330.06CNSdeathrate,%3335Localrecurrenceatinitialsite,%NRNRTable.WBRTwithorwithoutsurgery:randomizedtrials第五十六頁，共七十九頁，2022年，8月28日authervariableWBRTWBRTandsurgeryPvalueMintzetaln4341MS,wk27240.24Lengthoffunctionalindependence,wk980.98CNSdeathrate,%63460.30Localrecurrenceatinitialsite,%NRNR<0.02CNS,centralnervoussystem;MS,mediansurvival;NR,notreportedTable.WBRTwithorwithoutsurgery:randomizedtrials第五十七頁，共七十九頁，2022年，8月28日復(fù)發(fā)腦轉(zhuǎn)移的治療單發(fā)腦轉(zhuǎn)移術(shù)后復(fù)發(fā)40~50%，包括原部位和其它部位復(fù)發(fā)，考慮再手術(shù)，SRS等。WBRT后復(fù)發(fā)，根據(jù)時(shí)間，部位，范圍等，考慮適形，SRS，外照射等。SRS后復(fù)發(fā)，有作者建議，再次r-刀，結(jié)果好。（OsakaCityMedJ，1999，45（1）第五十八頁，共七十九頁，2022年，8月28日降顱壓激素利尿劑甘露醇甘露醇+激素-注意電解質(zhì)平衡顱高壓者–

補(bǔ)液速度慢及少補(bǔ)液第五十九頁，共七十九頁，2022年，8月28日降顱壓激素：減輕及防止組織炎癥反應(yīng)，↓毛細(xì)血管擴(kuò)張及通透性，↓水腫形成。利尿劑：排泄體內(nèi)過多納和水，↓細(xì)胞外液容量，消除水腫。甘露醇：組織脫水藥，↑血漿膠體滲透壓，組織水份進(jìn)入血管內(nèi)，↓組織水腫。第六十頁，共七十九頁，2022年，8月28日化學(xué)治療單藥化療聯(lián)合化療同步放療化療第六十一頁，共七十九頁，2022年，8月28日關(guān)于化療藥物能否透過BBB的問題傳統(tǒng)觀點(diǎn):大分子水溶性藥物難通過BBB化療+放療降低NSCLC腦外轉(zhuǎn)移率,而腦內(nèi)轉(zhuǎn)移率無明顯影響SCLC化療后,生存時(shí)間↑,但腦轉(zhuǎn)移率↑第六十二頁，共七十九頁，2022年，8月28日關(guān)于化療藥物能否透過BBB的問題現(xiàn)在觀點(diǎn):八十年代,藥代動(dòng)力學(xué)顯示腦轉(zhuǎn)移瘤的病灶區(qū)BBB部分/全部破壞Green及Stewart分別靜點(diǎn)MTX或Vm26后,切除腦腫瘤,發(fā)現(xiàn)腫瘤組織藥物濃度明顯高于腦組織第六十三頁，共七十九頁，2022年，8月28日單藥化療Vm26:脂溶性,可通過BBB

靜脈注射：腦原發(fā)瘤及轉(zhuǎn)移瘤中較高濃度是細(xì)胞周期特異性抗腫瘤藥作用DNA拓?fù)洚惷窱I，抗瘤譜廣第六十四頁，共七十九頁，2022年，8月28日單藥化療Toptecan為拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑，動(dòng)物模型顯示能很好的透過BBB，注射后CSF濃度>血漿藥物濃度40%,少數(shù)學(xué)者將其應(yīng)用于肺癌腦轉(zhuǎn)移的治療。研究較少,病例少第六十五頁，共七十九頁，2022年，8月28日單藥化療Postmus的II期臨床研究表明，單藥Vm26治療后，顱內(nèi)病灶的有效率為33%Schutte分析了22例腦轉(zhuǎn)移病例，單藥Topotecan平均

化療周期數(shù)4周期，顱內(nèi)病灶有效率為50%。第六十六頁，共七十九頁，2022年，8月28日聯(lián)合化療多藥化療有效率:NSCLC16-50%SCLC30-85%,常用方案:Vm26+DDP,IFO+DDPCTX+DDP+阿霉素第六十七頁，共七十九頁，2022年，8月28日聯(lián)合化療近來MVP（MMC+DDP+長春花減酰胺）方案有效率30%~60%。Paclitaxel+DDP27%~44%健擇+DDP28%~54%第六十八頁，共七十九頁，2022年，8月28日聯(lián)合化療PDD+VP16–BMfromNSCLE（43Pts）P100mg/m2

（d1），E100mg/m2（d1，3，5）CR3（7%）PR10，NS15，PD7，CR+PR（30%）MS7monthsand1years25%（Cancer，Vol85，april1，1999）第六十九頁，共七十九頁，2022年，8月28日聯(lián)合化療聯(lián)合化療的有效率較單藥提高了