肝豆狀核變性指南

關于肝豆狀核變性指南第一頁，共四十九頁，2022年，8月28日

肝豆狀核變性(Wilsondisease,WD)

常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙病單基因病，致病基因ATP7B定位于染色體13q14.3。它是至今少數(shù)幾種可治的神經(jīng)遺傳病之一關鍵是早診斷、早治療，晚治療效果差第二頁，共四十九頁，2022年，8月28日第三頁，共四十九頁，2022年，8月28日臨床特點

WD的世界范圍發(fā)病率為1/3萬～1/10萬，致病基因攜帶者約為1/90。本病在中國較多見。WD好發(fā)于青少年，男比女稍多，發(fā)病年齡多在5～35歲，3歲及72歲均有（均經(jīng)基因診斷證實)。10歲以前肝臟損害居多，10歲以后神經(jīng)損害多見。第四頁，共四十九頁，2022年，8月28日WD可因各種表現(xiàn)就診于各個科室

本病起病常較隱匿，臨床表現(xiàn)又極復雜，因此臨床上常無法早期確診，以致延誤治療，致殘和致死率均很高。

以黃疸、腹水等肝損害癥狀起病誤診為肝炎；

以浮腫、血尿起病的誤診為腎炎；

以溶血性貧血起病誤診為血液?。?/p>

以多發(fā)性骨折等骨關節(jié)損害為首發(fā)癥狀誤診為風濕性關節(jié)炎；類風濕性關節(jié)炎；佝僂?。徊±硇怨钦?；軟骨病等。第五頁，共四十九頁，2022年，8月28日臨床表現(xiàn)肝損害癥狀（肝型）：①持續(xù)性血清轉氨酶增高；②急性或慢性肝炎；③肝硬化(代償或失代償)；④暴發(fā)性肝衰竭(伴或不伴溶血性貧血)。神經(jīng)癥狀（腦型）：①帕金森綜合征；②運動障礙：扭轉痙攣、手足徐動、舞蹈癥狀、步態(tài)異常、共濟失調等；③口-下頜肌張力障礙：流涎、講話困難、聲音低沉、吞咽障礙等；④精神癥狀。其他類型：以腎損害、骨關節(jié)肌肉損害或溶血性貧血為主?；旌闲停阂陨细餍偷慕M合。第六頁，共四十九頁，2022年，8月28日第七頁，共四十九頁，2022年，8月28日

第八頁，共四十九頁，2022年，8月28日

銅沉積在角膜周圍緣的膜后彈力層，形成棕綠色或金黃色的色素沉著，被稱為K-F環(huán)，這是診斷肝豆狀核變性的重要體征。（7歲以下患兒少見）

第九頁，共四十九頁，2022年，8月28日第十頁，共四十九頁，2022年，8月28日第十一頁，共四十九頁，2022年，8月28日化驗檢查銅代謝相關的生化檢查血清銅藍蛋白：正常為200～500mg/L，患者＜200mg/L，＜80mg/L強烈提示W(wǎng)D。24小時尿銅：正常＜100μg，患者≥100μg肝銅量：正常肝銅量＜40～55μg/g(肝干重)，患者＞250μg/g(肝干重)血常規(guī)：血小板、白細胞或/和紅細胞減少尿常規(guī)：鏡下血尿、微量蛋白尿

第十二頁，共四十九頁，2022年，8月28日正確運用肝豆狀核變性的診斷指標

血清CP正常并不能排除肝豆狀核變性。血清CP大于200mg/L的WD患者可見于妊娠期或接受雌激素治療或同時患有類風濕性關節(jié)炎等。某些情況下（出生后至2歲、20%的WD基因攜帶者、慢性肝炎、重癥肝炎、慢性嚴重消耗性疾病、Menkes綜合征）血清CP亦可＜200mg/L，須復查和鑒別；

肝豆狀核變性患者的血清銅水平通常是降低的，但其非CPN結合的游離銅往往是升高的（＞25μg/L）。第十三頁，共四十九頁，2022年，8月28日輔助檢查肝臟檢查肝功能：可有血清轉氨酶、膽紅素升高或（和）白蛋白降低B超或CT：肝實質光點增粗、結節(jié)狀改變病理：早期-脂肪增生、炎癥；后期-肝硬化腦影像學檢查（CT或MRI）：MRI比CT特異性更高。約85%腦型患者、50%肝型患者表現(xiàn)為豆狀核（尤其殼核）、尾狀核、中腦、腦橋、丘腦、小腦及額葉皮質T1加權像低信號和T2加權像高信號；不同程度的腦溝增寬、腦室擴大第十四頁，共四十九頁，2022年，8月28日第十五頁，共四十九頁，2022年，8月28日第十六頁，共四十九頁，2022年，8月28日中腦部位表現(xiàn)為“大熊貓臉”（faceofthegiantpanda）及橋腦被蓋部的“小熊貓臉”（faceoftheminiaturepanda）。有時T2相基底節(jié)區(qū)則表現(xiàn)為低密度，這是由于與銅交換所致的鐵沉積所致。第十七頁，共四十九頁，2022年，8月28日診斷臨床癥狀（錐體外系癥狀和/或肝臟癥狀）血清CP＜200mg/L，24小時尿銅＞100μg確切的角膜K-F環(huán)陽性

可確診為WD臨床癥狀兩條染色體都檢出ATP7B突變

可確診為WD

第十八頁，共四十九頁，2022年，8月28日診斷

對3-45歲不明原因的肝功異常者及暴發(fā)性肝衰竭患者須懷疑WD，并進行WD的相關檢查（Ⅲ級證據(jù)）對疑診腦型WD的患者應先作神經(jīng)癥狀評估和腦MRI檢查（Ⅲ級證據(jù)）WD患者24小時基礎尿銅≥100μg（Ⅱ級證據(jù)）；血清CP＜80mg/L是診斷WD的強烈證據(jù)；血清CP正常不能除外肝型WD的診斷（Ⅲ級證據(jù)）推薦：肝實質銅量＞250μg/g(肝干重)對WD的診斷有關鍵作用，但取樣對象應是診斷未明以及較年輕的患者。未治患者肝銅量＜40～50μg/g(肝干重)可排除WD（Ⅲ級證據(jù)）疑為WD患者，角膜K-F環(huán)必須裂隙燈檢查證實（Ⅲ級證據(jù)）陽性家族史對診斷WD有重要意義。推薦：對新發(fā)現(xiàn)WD病例的親屬尤其是一級親屬應作WD的相關項目篩查，并進行基因型或單倍體檢測（Ⅱ級證據(jù)）。第十九頁，共四十九頁，2022年，8月28日診斷推薦：對疑診WD兒童可予青霉胺負荷試驗，方法是先服青霉胺500mg（體重不計，青霉素皮試陰性后才服），12小時后再服500mg，當日收集24小時尿量測銅，如＞1600μg對診斷WD有價值。成人患者此項檢查其意義未定（Ⅱ級證據(jù)）。第二十頁，共四十九頁，2022年，8月28日基因診斷

1、間接基因診斷：在有先證者的情況下，可采用多態(tài)標記連鎖分析對家系中其他成員進行間接基因診斷。2、直接基因診斷

對臨床可疑但家系中又無先證者的患者，應直接檢測ATP7B基因突變進行基因診斷。我國WD患者的ATP7B基因有3個突變熱點，即R778L、P992L和T935M，占所有突變的60%左右，根據(jù)這3個熱點可建立PCR-限制性酶切分析和等位基因特異性PCR等簡便快速的基因診斷方法。第二十一頁，共四十九頁，2022年，8月28日鑒別診斷

主要與下列疾病相鑒別：急慢性肝炎和肝硬化、帕金森病、肌張力障礙、亨廷頓舞蹈病、原發(fā)性震顫、其他原因的精神異常、類風濕性關節(jié)炎、腎炎、血小板減少性紫癜、溶血性貧血及甲狀腺功能亢進等。第二十二頁，共四十九頁，2022年，8月28日治療原則①早期治療；②推薦：終生治療，除非做了肝移植（Ⅱ級證據(jù)）；③選擇適當治療方案。④推薦：腦型WD治療前應先作神經(jīng)癥狀評估和腦MRI檢查（Ⅲ級證據(jù)）。⑤推薦：癥狀前患者的治療以及治療有效患者的維持療法可用絡合劑或鋅劑（Ⅱ級證據(jù)）。⑥藥物治療的監(jiān)測：開始用藥后應檢查肝腎功能、24小時尿銅、血尿常規(guī)等，前3個月每月復查1次，病情穩(wěn)定后每3個月查1次。推薦：接受絡合劑治療的患者，不管用了多長時間，仍需規(guī)則地檢查血常規(guī)和尿常規(guī)（Ⅲ級證據(jù)）。肝脾B超3～6個月檢查1次。同時必需密切觀察藥物的副反應。第二十三頁，共四十九頁，2022年，8月28日治療方案飲食治療：藥物治療驅銅及阻止銅吸收的藥物對癥治療藥物中藥治療手術治療：脾切除和肝移植康復及心理治療第二十四頁，共四十九頁，2022年，8月28日應采用低銅、高蛋白、高維生素、低脂飲食，每日攝銅量限制在1.5mg以下，避免食用含銅較多的食物，如豌豆、蠶豆、玉米等。

①避免進食含銅量高的食物：豆類、堅果類、薯類、菠菜、茄子、南瓜、蕈類、菌藻類、干菜類、干果類、軟體動物、貝類、螺類、蝦蟹類、動物的肝和血、巧克力、可可。某些中藥（龍骨、牡蠣、蜈蚣、全蝎）等。②盡量少食含銅量較高的食物：小米、蕎麥面、糙米。③適宜的低銅食物：精白米、精面、新鮮青菜、蘋果、桃子、梨、魚類、豬牛肉、雞鴨鵝肉、牛奶等。④高氨基酸或高蛋白飲食。⑤勿用銅制的食具及用具。第二十五頁，共四十九頁，2022年，8月28日驅銅及阻止銅吸收的藥物驅銅及阻止銅吸收的藥物：主要有兩類；①絡合劑，如青霉胺、二巰丙磺酸鈉、二巰丁二酸鈉、二巰丁二酸，能強力促進體內銅離子排出；②阻止腸道對外源性銅的吸收（鋅劑、四硫鉬酸鹽）。第二十六頁，共四十九頁，2022年，8月28日D-青霉胺(penicillamine,PCA)

PCA對不同類型WD患者其療效和副反應有很大差異，故要求個體化給藥,即根據(jù)患者年齡、臨床分型、病程及用藥后尿排銅量等確定其服用劑量及服用持續(xù)時間。第二十七頁，共四十九頁，2022年，8月28日用法青霉素皮試陰性才可服用。劑量為750～1000mg/d，最大劑量可達2000mg/d。應從小劑量（250mg/d）開始，每3～4天遞增250mg，至尿銅量較用藥前明顯增高或PCA總量達1000～2000mg/d為止。小兒劑量為20～30mg/kg·d。維持量成人為750～1000mg/d，兒童為600～800mg/d左右。應空腹服藥，最好在餐前1小時、餐后2小時或睡前服，勿與鋅劑或其他藥物混服。第二十八頁，共四十九頁，2022年，8月28日推薦用于：除嚴重肢體痙攣、畸形、嚴重構音障礙的腦型患者及對PCA過敏的患者慎用或不用外，其它類型WD患者均適用PCA。由于PCA療效肯定、藥源充足、價較廉、使用方便，在我國目前仍作為治療WD的主要藥物。PCA主要缺點是副作用較大。第二十九頁，共四十九頁，2022年，8月28日不良反應

早期有消化道癥狀、皮疹、發(fā)熱等；長期可引起多種自身免疫疾病和血液病等過敏反應（高熱、皮疹）多在用藥后幾天發(fā)生，應即停藥。過敏輕者經(jīng)抗過敏治療、癥狀消失后再從小劑量開始，逐漸加量，同時口服小劑量強的松約37%～50%患者用藥早期發(fā)生神經(jīng)癥狀加重，其中約半數(shù)患者其加重的神經(jīng)癥狀不可逆

第三十頁，共四十九頁，2022年，8月28日療效觀察和減量指標每2-4周檢測24小時尿銅多次測定24小時尿銅量均為200-500μg左右，且癥狀穩(wěn)定，表示用量足夠，可減量或間歇用藥，例如服兩周停兩周，或服10日停10日。第三十一頁，共四十九頁，2022年，8月28日推薦用于有輕-中度肝損害以及神經(jīng)和精神癥狀的WD患者。曲恩汀(trientine)：又名三乙撐四胺、triene。本藥對銅的絡合作用較青霉胺弱，不良反應則較青霉胺輕。1982年美國FDA指定為對不能耐受青霉胺的WD患者的用藥。本藥價昂，藥源困難，迄今在國內仍未有銷售。推薦用于有輕、中、重度肝損害和神經(jīng)精神癥狀的WD患者以及不能耐受青霉胺的WD患者。第三十二頁，共四十九頁，2022年，8月28日二巰丙磺酸鈉

推薦用于有輕、中、重度肝損害和神經(jīng)精神癥狀的WD患者5mg/kg溶于5%葡萄糖溶液500mL中緩慢靜滴，每日1次，6天為1療程，連續(xù)注射6-10個療程不良反應：主要是消化道癥狀。約5%患者于治療早期發(fā)生短暫神經(jīng)精神癥狀加重

第三十三頁，共四十九頁，2022年，8月28日二巰丁二酸鈉膠囊

推薦用于有輕、中度肝損害以及神經(jīng)精神癥狀患者，每日2次，兒童70mg/kg.d，分2次用，可作為長期的維持治療不良反應主要是消化道癥狀和過敏等。約55%患者于治療早期發(fā)生短暫的神經(jīng)精神癥狀加重第三十四頁，共四十九頁，2022年，8月28日鋅制劑療效確切、副作用少目前成為治療下列類型WD的首選藥物之一癥狀前患者兒童肝型（只有持續(xù)轉氨酶增高）患者妊娠患者：對胎兒無致畸作用不能耐受青霉胺治療者以及WD各型的維持治療鋅劑的缺點是起效慢（4～6個月），嚴重病例不宜首選。第三十五頁，共四十九頁，2022年，8月28日鋅制劑

種類：葡萄糖酸鋅、硫酸鋅、醋酸鋅、甘草鋅劑量：成人150mg/d(以鋅元素計)，分3次服；5歲以下50mg/d，分2次服；5～15歲75mg/d，分3次服。餐后1小時服藥：避免食物影響其吸收，盡量少食粗纖維以及含多量植物酸的食物

單用鋅劑治療WD，24小時尿銅量＜125μg提示治療量已滿意

第三十六頁，共四十九頁，2022年，8月28日Wilson病妊娠患者治療原則國內指南建議：Wilson病妊娠患者在整個妊娠期應繼續(xù)服藥，最好應用鋅制劑治療，若必須用青霉胺或曲恩汀應減量。需行剖宮產者，妊娠后6周至傷口完全愈合期間，青霉胺的治療劑量須<250mg／d。應用青霉胺的婦女不宜哺乳青霉胺有否致畸作用仍存爭議，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)對妊娠婦女應用青霉胺的評定為D級，即有證據(jù)表明存在風險。對醋酸鋅(以Galzin為代表)的致畸作用則評定為A級，即已證實無風險。第三十七頁，共四十九頁，2022年，8月28日驅銅劑聯(lián)合療法

WD患者對各種驅銅藥的副作用與排銅效果，個體差異懸殊。因此可結合臨床癥狀的改變，分別測定各種驅銅劑的尿排銅量，以擇排銅效果最好、副作用最小的藥物。病情進展快或晚期重癥，可首選驅銅較快的二巰基丁二酸鈉，配合青霉胺或硫酸鋅。亦可首選排銅快的硫酸鋅，配合小劑量尿排銅高的青霉胺；但二者口服時間至少應相隔2小時，以防鋅離子在腸道結合，降低療效。長期維持和癥狀前純合子的治療應選用鋅劑或和肝豆片／肝豆湯。青霉胺發(fā)生過敏反應時，可短期加潑尼松或脫敏療法；但近年多以鋅劑代之。第三十八頁，共四十九頁，2022年，8月28日中藥治療

大黃、黃連、姜黃、金錢草、澤瀉、三七等由于具有利尿及排銅作用而對WD有效，少數(shù)患者服藥后早期出現(xiàn)腹瀉、腹痛，其他不良反應少。推薦用于癥狀前患者、早期或輕癥患者、兒童患者以及患者的長期維持治療單獨使用效果不夠滿意，中西醫(yī)結合治療效果會更好第三十九頁，共四十九頁，2022年，8月28日對癥治療震顫靜止性且幅度較小的震顫：安坦，1mg，bid開始，漸加至2～4mg，tid；改善不明顯時，加用美多巴等姿勢性震顫且粗大震顫：氯硝西泮，0.5mgqd或bid，逐漸加量，不超過2mgtid肌張力障礙輕者：苯海索（安坦），美多巴，吡貝地爾（泰舒達）扭轉痙攣、強直或痙攣性斜頸為主者：氯硝西泮、巴氯芬、乙呱立松等經(jīng)上述治療無效的局限性肌張力障礙并造成肢體畸形者可試用局部注射A型肉毒毒素。第四十頁，共四十九頁，2022年，8月28日對癥治療舞蹈樣動作和手足徐動癥：肌張力增高者：氯硝西泮無明顯肌張力增高者：小劑量氟哌啶醇合用安坦精神癥狀：興奮者：奮乃靜或利培酮（Risperidone），配合安坦合并嚴重肌張力增高者：氯氮平或奧氮平淡漠、抑郁患者可用抗抑郁藥物。如有抑郁與興奮躁動交替者可加用丙戊酸鈉或卡馬西平。

第四十一頁，共四十九頁，2022年，8月28日對癥治療肝臟損害：需長期護肝治療

白細胞和血小板減少：給予升白藥；不能糾正時應減用或停用青霉胺，改用其他驅銅藥物；如仍無效，可施行脾切除術暴發(fā)性肝功能衰竭：血液透析，血漿置換，肝移植第四十二頁，共四十九頁，2022年，8月28日肝移植

常采用原位肝移植（orthotopiclivertransplantation，OLT），或親屬活體肝移植（living-relatedlivertransplantation，LRLT）。推薦：WD患者進行肝移植治療的適應證為：①暴發(fā)性肝衰竭；②