分子毒理外源化合物

外源化學(xué)物的毒理機(jī)制1要評(píng)價(jià)化學(xué)毒物對機(jī)體是否具有毒性或毒性的大小就必須對化學(xué)毒物的毒性作用進(jìn)行定性和定量的研究。毒作用機(jī)制研究內(nèi)容包括：毒物如何進(jìn)入機(jī)體（接觸途徑）怎樣與靶分子相互作用怎樣表現(xiàn)其有害作用機(jī)體對損害作用的反應(yīng)第一節(jié)概述

2化學(xué)物質(zhì)的毒理機(jī)制就是經(jīng)研究毒物吸收以后在機(jī)體內(nèi)引起的代謝功能和組織結(jié)構(gòu)的變化規(guī)律。主要涉及的毒作用機(jī)制有：涉及干擾正常受體-配體的相互作用干擾生物膜功能干擾細(xì)胞能量生成與生物大分子共價(jià)結(jié)合氧自由基過量生成細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)細(xì)胞因子和細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑紊亂、選擇性細(xì)胞致死細(xì)胞程序性死亡（凋亡）癌基因等腫瘤相關(guān)基因突變等等3一、終毒物(ultermatetoxicant)

終毒物是指一種特別化學(xué)性質(zhì)的物質(zhì)，它可與內(nèi)源性靶分子(如受體、酶、DNA、微纖維蛋白及脂質(zhì)等)相互作用，使整體性結(jié)構(gòu)和／或功能改變，從而導(dǎo)致毒性作用。

毒性作用的強(qiáng)度是由終毒物在其作用位點(diǎn)的濃度及持續(xù)時(shí)間決定的。

4終毒物的類型及其來源：母體化合物：鉛、河豚毒素、CO母體化合物的代謝物：砷→砷酸鹽在毒物生物轉(zhuǎn)化期間產(chǎn)生的活性氧

如，過氧化氫、殺草快

內(nèi)源性化合物5當(dāng)污染物達(dá)到某一濃度，并足以引發(fā)一系列有害生物效應(yīng)的部位，稱之為污染物毒作用的靶位點(diǎn)。終毒物在靶位點(diǎn)達(dá)到某種濃度，并與靶位點(diǎn)結(jié)合，導(dǎo)致靶位點(diǎn)分子結(jié)構(gòu)和功能的改變，是產(chǎn)生有害生物學(xué)效應(yīng)的基礎(chǔ)。6靶位點(diǎn)的位置和結(jié)構(gòu)污染物及其代謝產(chǎn)物與生物體接觸的部位許多污染物對皮膚粘膜和呼吸系統(tǒng)的損傷作用，多發(fā)生在與生物體直接接觸的部位；生物轉(zhuǎn)運(yùn)和生物轉(zhuǎn)化過程所發(fā)生的部位百草枯在肺部代謝活化，誘發(fā)活性氧自由基，造成肺部損傷7靶位點(diǎn)的功能肝臟(代謝轉(zhuǎn)化的重要部位)——混合功能氧化酶的代謝活化作用，可以使外源化合物的毒性大大增加，造成肝細(xì)胞的損傷。CCl4、氯仿、氯乙烯等—肝細(xì)胞代謝活化—脂肪變性、壞死、突變和腫瘤細(xì)胞形成和發(fā)展腎臟(排泄污染物及其代謝產(chǎn)物的重要臟器)——對體內(nèi)生物活性物質(zhì)也具有高度的重吸收功能，許多污染物因而也可選擇性地貯存或作用于腎臟組織。

有機(jī)氟—代謝為氟離子—腎臟損傷8靶位點(diǎn)的功能靶位點(diǎn)的生理學(xué)功能不同，對污染物及其代謝產(chǎn)物的敏感性或耐受性也不同。不同部位酶不同—對污染物代謝轉(zhuǎn)化能力不同機(jī)體各部位對穩(wěn)定性較強(qiáng)的中間代謝產(chǎn)物的進(jìn)一步代謝滅活所需酶也存在分布上的差異，當(dāng)缺乏代謝滅活所需要的酶時(shí)，這一部位就會(huì)出現(xiàn)損傷現(xiàn)象。甲醇—代謝轉(zhuǎn)化為甲醛和甲酸—人的眼組織缺乏代謝降解中間代謝產(chǎn)物的酶—眼成為靶位點(diǎn)

9受體學(xué)說受體存在于細(xì)胞膜上對特定生物活性物質(zhì)具有識(shí)別能力并可選擇性地與其結(jié)合的大分子蛋白質(zhì)。生物活性物質(zhì)能引起生物效應(yīng)的各種物質(zhì)內(nèi)源性活性物質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)、激素、抗體等外源性活性物質(zhì)食物、藥物和毒物10受體學(xué)說配體對受體具有選擇性結(jié)合能力的生物活性物質(zhì)。反應(yīng)體受體與配體結(jié)合后進(jìn)而引發(fā)機(jī)體中某一特定結(jié)構(gòu)產(chǎn)生初始生物效應(yīng)，這種受體-配體結(jié)構(gòu)稱為反應(yīng)體。反應(yīng)體離子或分子傳輸酶的滅活或激活神經(jīng)遞質(zhì)或激素釋放生物效應(yīng)生物膜配體受體識(shí)別換能放大11作用機(jī)制（引發(fā)生物效應(yīng)的過程）受體在識(shí)別相應(yīng)配體(毒物)并與之結(jié)合后需要細(xì)胞內(nèi)第二信使將獲得的信息增強(qiáng)、分化、整合并傳遞給效應(yīng)機(jī)制才能發(fā)揮其特定的生物學(xué)效應(yīng)。細(xì)胞表面受體接受細(xì)胞外信號(hào)后轉(zhuǎn)換而來的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)稱為第二信使；將細(xì)胞外的信號(hào)稱為第一信使

細(xì)胞內(nèi)的第二信使環(huán)磷腺苷(cAMP)、鈣離子12作用機(jī)制（引發(fā)生物效應(yīng)的過程）腺苷環(huán)化酶（C-AMPase）：毒物C-AMPase活化催化ATPC-AMP（環(huán)腺苷酸，第二信使）催化蛋白質(zhì)磷酸化膜透性等改變有關(guān)的生物效應(yīng)13作用機(jī)制Ca2+與鈣調(diào)蛋白復(fù)合物的形成：正常細(xì)胞保持嚴(yán)格的鈣穩(wěn)態(tài)：胞外10-3mol/L，胞內(nèi)10-7~10-6mol/L。M+Acceptor

激活磷脂酶磷脂酸肌醇水解

Ca2+增加（10-7~10-5mol/L）鈣調(diào)蛋白復(fù)合物系列酶非生理性激活：環(huán)核苷磷酯酶；腦腺苷酶；蛋白激酶、磷酸化激酶等在不同的組織產(chǎn)生不同的生物效應(yīng)(肌肉收縮、腺體分泌、K+外流等，甚至細(xì)胞或組織壞死)。14二、化學(xué)毒物產(chǎn)生毒性的可能途徑

化學(xué)毒物吸收、分布、代謝、排泄與靶分子相互作用細(xì)胞功能失調(diào)、損傷細(xì)胞修復(fù)功能失調(diào)毒性作用①最直接的途徑

②較為復(fù)雜途徑③最為復(fù)雜的途徑15復(fù)雜的毒性機(jī)制可涉及多個(gè)層次和步驟：

毒物被轉(zhuǎn)運(yùn)到一個(gè)或多個(gè)靶部位↓毒物或代謝產(chǎn)物與內(nèi)源性靶分子相互作用↓細(xì)胞結(jié)構(gòu)的損傷和功能的失調(diào)↓啟動(dòng)組織水平、細(xì)胞水平或分子水平的修復(fù)機(jī)制↓毒物引起的靶分予結(jié)構(gòu)改變和/或功能紊亂超過修復(fù)能力或修復(fù)本身障礙時(shí)，即產(chǎn)生毒性效應(yīng)16人細(xì)胞正面應(yīng)對：

天生我才必有用(正確的態(tài)度)啟動(dòng)正常的DNA損傷蠡測機(jī)制(functionaldamagesurveillance)不著急,分析一下該如何應(yīng)對(正確策略)主動(dòng)停滯細(xì)胞周期的進(jìn)行(cellcyclearrest)找到正確的方案解決問題(成啦！)啟動(dòng)無錯(cuò)誤損傷修復(fù)機(jī)制(error-freerepair)自我安慰:家不是還沒丟嗎?(忍耐方案)啟動(dòng)損傷耐受機(jī)制(Damagetolerance)負(fù)面應(yīng)對：

我有麻煩嗎？我咋看不見？(態(tài)度有問題)損傷檢測系統(tǒng)失靈(deficientdamagesignalingandcheckpoint)我還有更好的選擇嗎？誰知道我沒有好好干？(選錯(cuò)道路嘍！)啟動(dòng)易錯(cuò)的損傷修復(fù)機(jī)制(error-pronerepair)誰知道我的數(shù)據(jù)造假？(開始失控要危害社會(huì)啦)細(xì)胞周期調(diào)節(jié)失控(cancer,defectivecheckpoint)我受不了了!大家都別理我!(開始自閉)永久退出細(xì)胞周期(senescence)徹底絕望：活著受罪有什么意思？(自殺也不是沒有可能)細(xì)胞主動(dòng)凋亡(apoptosis)171、局部刺激和腐蝕作用：硫化氫、氯氣、瀝青2、擾亂正常代謝影響組織對氧的利用影響酶的活性3、損害機(jī)體的生理功能對消化功能、血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、肝臟、腎臟、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)的毒性作用第二節(jié)化學(xué)物質(zhì)的一般毒性作用機(jī)制

18第三節(jié)化學(xué)物質(zhì)毒作用的分子機(jī)制

一、化學(xué)物質(zhì)對生物膜的損害作用

對生物膜的組成成分的影響對膜脂質(zhì)的影響（改變膜脂質(zhì)的組成、改變膜結(jié)構(gòu)的性質(zhì)、引起膜脂質(zhì)的過氧化）對膜蛋白質(zhì)的影響

對膜糖的影響對生物膜物理性質(zhì)的影響對膜通透性的影響如,重金屬、DDT對膜流動(dòng)性的影響如,DDT、對硫磷、乙醇、鉛對膜表面電荷的影響19

細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)離子鈣和結(jié)合鈣細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度低于細(xì)胞外鈣離子濃度鈣離子稱為體內(nèi)第二信使2+Ca

2+Ca

-310mol/L膜外膜內(nèi)

-710mol/L蛋白質(zhì)結(jié)合鈣二、化學(xué)物質(zhì)對細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)的影響細(xì)胞內(nèi)游離鈣水平的提高是許多細(xì)胞死亡之前或死亡時(shí)的常見現(xiàn)象。體內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)鎘離子→細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高20“女兒國”的故事在我國南方的深山老林里，就仍保持著女性至上的人際關(guān)系的村落，一個(gè)猶如神話傳說般的“女兒國”。這個(gè)神奇的村落位于海撥1500多米我國的湖南炎陵、資興和桂東縣交界的群山之間。村落四面環(huán)山，山上竹修林茂，兩泓溪流繞村而過，頗有人間仙境的感覺。村里的村民多為瑤族，大都以狩獵、采磨菇、賣竹筍為生。村子不大，也就60多人，但是90％以上都是女的，為了延續(xù)后代，她們只得從外村招婿上門續(xù)繼香火。21據(jù)當(dāng)?shù)氐睦先酥v，近100年來，這個(gè)村里幾乎只生女孩不生男孩，盡管這些外來女婿不斷改變這里的血緣關(guān)系，但“女兒國”的面貌仍然沒有改變。有人推測，

“女兒國”形成的原因可能與當(dāng)?shù)氐乃|(zhì)有關(guān)。專家調(diào)查發(fā)現(xiàn)在這個(gè)村子的上游有一個(gè)廢棄的鋅礦，在礦床中含有鎘，男人們喝了鎘污染的水后，含有男性基因的精子就受到了損傷，育齡男子在喝了這個(gè)含有鉻的水之后，就會(huì)破壞精子中的男性基因。所以，就導(dǎo)致了只生女孩不生男孩的局面，所以就很容易生女孩兒。后來，國家有關(guān)部門首先清除了這個(gè)廢棄的鋅礦，然后又對這里的水進(jìn)行了凈化處理，生女不生男的狀況才有所改變。

22三、引起機(jī)體內(nèi)生物大分子氧化損傷

1、自由基(freeradicals)的來源與類型增毒的過程主要是使外源化學(xué)物轉(zhuǎn)變?yōu)椋?/p>

親電物、自由基、親核物、氧化還原性反應(yīng)物等自由基：是指獨(dú)立游離存在的帶有不成對電子的分子、原子或離子。特點(diǎn)：化學(xué)性質(zhì)十分活潑；反應(yīng)性極高；具有順磁性；半減期極短；作用半徑短23自由基的類型（1）以氧為中心的自由基活性氧(ROS)：一類化學(xué)性質(zhì)活潑的含氧功能基團(tuán)的物質(zhì)。包括：單線態(tài)（1O2）、超氧陰離子自由基(O-2·)、羥基自由基(·OH)、過氧化氫(H2O2)、臭氧(O3)、氮氧化物(NOX)、次氯酸(HOCl)（2）其他自由基以氫為中心以碳為中心（如三氯甲基自由基CCl3）以硫?yàn)橹行模ㄈ缤榱蜃杂苫鵕-S）以氮為中心（苯基二肼自由基C6H5N=N·）過渡金屬離子（如Cu+/Cu2+,Fe2+/Fe3+）

24自由基在生物體內(nèi)來源主要有兩個(gè)：

一是生物體正常生理過程產(chǎn)生的內(nèi)源性自由基由線粒體呼吸鏈電子泄露產(chǎn)生由經(jīng)過氧化物酶體的多功能氧化酶（MFO）等催化底物羥化產(chǎn)生機(jī)體血紅蛋白、肌紅蛋白中還可通過非酶促反應(yīng)產(chǎn)生自由基二是外來化學(xué)物質(zhì)在體內(nèi)代謝而產(chǎn)生的主要通過氧化還原反應(yīng)產(chǎn)生252、自由基對生物大分子的損害作用自由基形成增加機(jī)體抗氧化功能下降超過了機(jī)體清除能力自由基過多自由基過多適量機(jī)體損害作用發(fā)揮重要生理功能自由基可稱“萬惡之源，百病元兇”。如免疫和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程26

過多的自由基可能產(chǎn)生的不良后果27防止自由基過量可多食用：維生素C、E、B、胡蘿卜素，以及各種蔬菜水果來等。28自由基對機(jī)體的損傷主要有使脂質(zhì)過氧化而破壞生物膜，導(dǎo)致膜的通透性和流動(dòng)性改變而引起細(xì)胞損傷和死亡；與蛋白質(zhì)氨基酸殘基或巰基反應(yīng)，導(dǎo)致蛋白質(zhì)功能或酶活性喪失，引起蛋白質(zhì)分子聚合和交聯(lián)；破壞核酸的結(jié)構(gòu)、攻擊嘌呤與嘧啶基，導(dǎo)致變異的出現(xiàn)與蓄積。2、自由基對生物大分子的損害作用29自由基與脂質(zhì)過氧化細(xì)胞的90%以上為膜性結(jié)構(gòu)，細(xì)胞膜上含有大量多不飽和脂肪酸(PUFA)，是最易受到活性氧攻擊的生物大分子，使其發(fā)生脂質(zhì)過氧化作用。脂質(zhì)過氧化作用主要是指在PUFA中發(fā)生的一種自由基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，它主要是由活性氧引發(fā)產(chǎn)生。30自由基與脂質(zhì)過氧化PUFA在活性氧的作用下，可在不飽和雙鍵上不斷發(fā)生過氧化作用。PUFA中鄰近雙鍵的α-甲烯碳與其上的丙烯氫間的碳?xì)滏I的鍵能較小，易發(fā)生均裂；需要較少的能量即可從PUFA的α-甲烯碳上奪走氫，完成自由基的啟動(dòng)反應(yīng)，生成活性極強(qiáng)的脂質(zhì)自由基(L·)，然后L·與基態(tài)氧反應(yīng)生成脂質(zhì)過氧化自由基(LOO·)；LOO·再與另一個(gè)PUFA分子反應(yīng)，生成又一個(gè)LOO·和一個(gè)脂氫過氧化物(LOOH)。脂質(zhì)過氧化作用一旦被引發(fā)，就可以較持續(xù)的進(jìn)行，不斷地產(chǎn)生LOOH。LOO·也可形成環(huán)氧化物，當(dāng)環(huán)氧化物斷裂后，產(chǎn)生許多種醛類和烴類的普通分子，使連鎖反應(yīng)終止。31自由基與脂質(zhì)過氧化脂氫過氧化物的分解產(chǎn)物——醛式產(chǎn)物對細(xì)胞及其成分具有毒性效應(yīng)。丙二醛對蛋白質(zhì)和核酸等生物大分子產(chǎn)生一定的毒作用32自由基與脂質(zhì)過氧化脂質(zhì)過氧化引起生物膜整體流動(dòng)性、通透性、不對稱性和完整性破壞，膜蛋白交聯(lián)直至溶酶體破裂水解酶釋出，到整個(gè)細(xì)胞瓦解。33蛋白質(zhì)是構(gòu)成生物體的重要組成部分，是由多種氨基酸組合成的肽鏈生物大分子；在人體的固有物質(zhì)中，蛋白質(zhì)約占總量的45%。對蛋白質(zhì)分子的攻擊直接作用脂質(zhì)過氧化中間產(chǎn)物的作用34對蛋白質(zhì)分子的攻擊直接作用自由基可通過作用于蛋白質(zhì)分子(酶)的氨基酸殘基與巰基而使其發(fā)生交聯(lián)和斷裂，改變蛋白質(zhì)(酶)的結(jié)構(gòu)和功能。35對蛋白質(zhì)分子的攻擊脂質(zhì)過氧化中間產(chǎn)物的作用各種PUFA過氧化產(chǎn)物和磷脂混合物可使微粒體膜破壞，并在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)發(fā)生病變，再逐步擴(kuò)大和擴(kuò)散到其他細(xì)胞器和質(zhì)膜；最終可致細(xì)胞發(fā)生壞死。36對蛋白質(zhì)分子的攻擊脂質(zhì)過氧化中間產(chǎn)物的作用甲醛、乙醛等短鏈醛類對蛋白質(zhì)的影響較大可以與蛋白質(zhì)的游離氨基作用，引起蛋白質(zhì)分子內(nèi)和分子間交聯(lián)；與蛋白質(zhì)或核酸交聯(lián)后則形成惰性的脂褐素。脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物使蛋白質(zhì)或酶的結(jié)構(gòu)斷解脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物也可直接影響酶的結(jié)構(gòu)與活性37對核酸的損傷核酸，尤其是脫氧核糖核酸(DNA),是生物體中的重要成分，它帶有生物信息編碼，能夠控制多種生物功能，如蛋白質(zhì)的合成和遺傳性狀等。自由基引起的核酸氧化性損傷包括DNA主鏈的斷裂，單股DNA鏈的斷裂、交聯(lián)堿基降解和氫鍵的斷裂等；所有核酸成分都有可能受到自由基攻擊，造成可逆或不可逆損傷。這些改變都將使細(xì)胞發(fā)生深刻的功能性變化或遺傳性變化，甚至造成細(xì)胞的癌變和死亡。383、機(jī)體對氧化損傷的防御系統(tǒng)酶促防御系統(tǒng)

超氧化歧化酶（SOD）、過氧化物酶（POD）谷胱甘肽還原酶(GR)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)、過氧化氫酶(CAT)、抗壞血酸過氧化物酶(APX)

非酶促防御系統(tǒng)天然的自由基清除劑：谷胱甘肽、維生素C、維生素E、類胡蘿卜素(CAR)、尿酸、牛磺酸、次牛磺酸等。

人工合成的自由基清除劑：苯甲酸鈉、二苯胺、沒食子酸丙酯等39四、與細(xì)胞大分子的共價(jià)結(jié)合共價(jià)結(jié)合指化學(xué)毒物或其具有活性的代謝產(chǎn)物與生物機(jī)體內(nèi)的一些重要大分子如核酸、蛋白質(zhì)、酶、膜脂質(zhì)等發(fā)生共價(jià)結(jié)合，從而改變這些生物大分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物學(xué)功能。加合物：親電子毒物與細(xì)胞內(nèi)的親核部位或基團(tuán)相互作用，通過共價(jià)鍵形成穩(wěn)定的復(fù)合物。與蛋白質(zhì)的共價(jià)結(jié)合

與核酸分子的共價(jià)結(jié)合

40共價(jià)結(jié)合學(xué)說在生物體內(nèi)，污染物或其代謝產(chǎn)物可以與生物大分子發(fā)生共價(jià)結(jié)合，從而改變生物大分子的結(jié)構(gòu)與功能，引起一些列的有害生物效應(yīng)。該學(xué)說認(rèn)為，機(jī)體重要的生物大分子，如DNA、RNA、酶和其他多種生物活性物質(zhì)，都可與污染物或其代謝產(chǎn)物發(fā)生不可逆的共價(jià)結(jié)合。41與蛋白質(zhì)(酶)的共價(jià)結(jié)合與核酸的共價(jià)結(jié)合與脂質(zhì)的共價(jià)結(jié)合42各種污染物或其代謝產(chǎn)物通?？膳c結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)或酶的活性中心的配位體巰基、羥基、胍基、氨基等部位發(fā)生共價(jià)結(jié)合，最終抑制這些蛋白質(zhì)的功能。與結(jié)構(gòu)蛋白結(jié)合蛋白質(zhì)的一個(gè)重要生理功能是構(gòu)建生物體，這類蛋白質(zhì)被稱為結(jié)構(gòu)蛋白。細(xì)胞膜、線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等都是由蛋白質(zhì)和脂類組成的，具有各種重要的生物學(xué)功能(除了結(jié)構(gòu)作用外)，易受到污染物的毒作用。醌類、醛類，羥胺化合物和環(huán)氧化物等污染物，可與脂蛋白、糖蛋白發(fā)生共價(jià)結(jié)合，引起細(xì)胞膜通透性改變和細(xì)胞內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)合成障礙，最終導(dǎo)致細(xì)胞或組織壞死。43與結(jié)構(gòu)蛋白結(jié)合污染物或其代謝產(chǎn)物還可與胞漿蛋白發(fā)生共價(jià)結(jié)合，使胞漿蛋白變性——可作用于細(xì)胞核內(nèi)的DNA、RNA等遺傳物質(zhì)，引起畸變、癌變和突變。某些具有抗原或半抗原作用的污染物與機(jī)體組織蛋白（如載體、抗體、補(bǔ)體等）可形成共價(jià)結(jié)合，所形成的復(fù)合物可以引起特殊的變態(tài)反應(yīng)。44與酶結(jié)合單純蛋白酶結(jié)合蛋白酶酶蛋白輔因子(金屬離子、金屬有機(jī)化合物、小分子有機(jī)化合物)輔酶(非蛋白質(zhì)部分與酶蛋白以非共價(jià)鍵相連)輔基(非蛋白質(zhì)部分與酶蛋白以共價(jià)鍵相連)

污染物或其代謝產(chǎn)物可與酶的活性中心、輔酶、輔基或底物發(fā)生共價(jià)結(jié)合，導(dǎo)致酶活性的抑制，從而引起一些列的有害生物效應(yīng)。45與酶結(jié)合與酶的活性中心共價(jià)結(jié)合有機(jī)磷農(nóng)藥與乙酰膽堿酯酶競爭性地共價(jià)結(jié)合——乙酰膽堿酯酶的磷酰化—膽堿酯酶活性受抑制(不能起分解乙酰膽堿的作用)—組織中乙酰膽堿過量蓄積—使膽堿能神經(jīng)過度興奮—中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿的主要職能是從神經(jīng)細(xì)胞攜帶信號(hào)到肌肉細(xì)胞。46與酶結(jié)合與酶的活性中心共價(jià)結(jié)合與細(xì)胞色素氧化酶中的Fe和許多金屬輔酶中的Cu、Zn等元素結(jié)合：CO、CN-、疊氮化物、亞硝酸鹽、硫化物等，阻斷電子傳遞過程，引起細(xì)胞窒息。含有-SH基酶在巰基部位結(jié)合多種重金屬(Cd,Hg,Pb,As等)，導(dǎo)致酶活性抑制。47與酶結(jié)合致死性合成許多與酶的底物結(jié)構(gòu)類似的污染物或其代謝產(chǎn)物，在酶的催化作用下參與生物合成或其他代謝途徑，形成無功能的中間代謝產(chǎn)物，擾亂正常的代謝過程。48與核酸的共價(jià)結(jié)合核酸是生物信息遺傳的物質(zhì)基礎(chǔ)，可分為RNA,DNA兩類。污染物不僅可與這些核酸物質(zhì)發(fā)生共價(jià)結(jié)合，還可與核酸的氫鍵進(jìn)行氫鍵結(jié)合，或者嵌入堿基對之間，造成遺傳信息的錯(cuò)誤表達(dá)。與脂質(zhì)的共價(jià)結(jié)合能直接與脂質(zhì)共價(jià)結(jié)合的化合物不多，部分有機(jī)鹵化物。49一些事實(shí)不能解釋。毒作用程度與共價(jià)結(jié)合能力不符合某些污染物或其代謝產(chǎn)物在靶器官內(nèi)的共價(jià)結(jié)合量反而低于非靶器官有大量污染物以非共價(jià)鍵的形式作用于生物大分子，導(dǎo)致各種有害生物效應(yīng)。常常發(fā)現(xiàn)污染物與生物大分子共價(jià)結(jié)合的部位并未產(chǎn)生毒作用。50五、研究毒性損傷機(jī)制的意義了解化學(xué)物是否有可能對機(jī)體產(chǎn)生有害毒作用建立預(yù)防或解毒措施設(shè)計(jì)危害較小的藥物和工業(yè)品開發(fā)對靶生物具有強(qiáng)烈選擇毒性的農(nóng)藥。51六、研究中毒機(jī)制步驟：整體動(dòng)物有無毒性↓找出靶器官、靶組織↓找出受損的細(xì)胞、亞細(xì)胞↓分子水平：DNA、RNA或蛋白質(zhì)52第四節(jié)外源化學(xué)物毒性損傷的影響因素

毒物因素環(huán)境因素機(jī)體因素聯(lián)合作用53一、毒物因素

1、毒物的化學(xué)結(jié)構(gòu)

化學(xué)結(jié)構(gòu)化學(xué)性質(zhì)物理性質(zhì)生物學(xué)活性毒性541、毒物的化學(xué)結(jié)構(gòu)（1）同系物的碳原子數(shù)：碳原子數(shù)增加毒性增強(qiáng)

烷烴化合物的毒性：丙烷<丁烷<戊烷<己烷<庚烷醇的毒性：乙醇<丙醇<丁醇<戊醇（2）分子飽和度：不飽和鍵增多，其毒性增加

乙烷<乙烯<乙炔丙（?。┫┤Y(jié)膜的刺激作用大于丙（?。┤?/p>

（3）構(gòu)型

對位>鄰位>間位；對稱>非對稱

直鏈化合物毒性大于異構(gòu)體成環(huán)化合物毒性大于不成環(huán)化合物55（4）取代基的性質(zhì)烴基

苯環(huán)中的氫被甲基取代后毒性增加苯<甲苯<二甲苯

鹵素取代

烷烴類化學(xué)物的氫若被鹵族元素所取代后，毒性增強(qiáng)氯化甲烷對肝臟的毒性依次為：CCl4>CHCl3>CH2Cl2>CH3Cl>CH4

羥基

芳香族化合物中引入羥基，毒性增加

苯的毒性<苯酚

酸基

分子中引入羧基(－COOH)和磺酸基(－SO3H)后，毒性降低

苯甲酸的毒性<苯氨基

伯胺(RNH2)>仲胺(RNHR’)>叔胺(RNR’R”)

562、毒物的理化性質(zhì)

一般脂溶性高的物質(zhì)毒性較大

吸收率：氯化高汞2％<醋酸汞50％<苯基汞50％～80％<甲基汞90％以上

毒物在水中的溶解度越大，毒性越大砒霜(As2O3)>雄黃(As2S3)；鉛化物：一氧化鉛>金屬鉛>硫酸鉛>碳酸鉛氣態(tài)化物的溶解度還可影響毒性作用的部位

HF、NH3對上呼吸道損害；NO2等可深入肺泡引起肺水腫（1）溶解度（脂/水分配系數(shù)）

57（2）電離度

非離子型毒性>離子型（3）揮發(fā)度和蒸氣壓

有些有機(jī)溶劑的絕對毒性相當(dāng)，但由于它們各自的揮發(fā)度不同，所以實(shí)際毒性相差較大。

LC50：苯＝苯乙烯；毒性：苯>苯乙烯58（4）分散度

影響進(jìn)入呼吸道的深度影響化學(xué)物的溶解度影響化學(xué)物的活性（5）外源化學(xué)物的純度

如，除草劑中含有TCDD導(dǎo)致一定的致畸性“橙戰(zhàn)劑”的悲劇59二、機(jī)體因素

（一）種屬與個(gè)體差異1、代謝酶的差異如，苯可以引起兔白細(xì)胞減少，而對狗則引起白細(xì)胞升高;

β-萘胺能引起狗和人的膀胱癌，而對大鼠、兔、和豚鼠沒有此作用2、生物轉(zhuǎn)化能力的差異3、生物結(jié)合能力的差異4、排泄能力的差異60（二）遺傳因素

遺傳因素不同決定了個(gè)體間存在酶的多態(tài)性差異，導(dǎo)致代謝的多態(tài)性，而代謝的多態(tài)性是導(dǎo)致機(jī)體致癌易感性和某些疾病的內(nèi)在因素。

遺傳因素是導(dǎo)致種屬、品系和個(gè)體間毒物易感性差異的根本原因。（三）年齡和性別研究發(fā)現(xiàn)：新生動(dòng)物對毒性的反應(yīng)比青年或成年動(dòng)物敏感，敏感性平均高3倍。在一般情況下，成年雌性動(dòng)物比雄性動(dòng)物對化學(xué)物毒性敏感，但也有例外。如馬拉硫磷和甲基對硫磷對雄性大鼠毒性敏感性高于雌鼠。（四）營養(yǎng)、健康狀況（五）生活方式61大量調(diào)查研究已證實(shí)了吸煙是引起肺癌發(fā)病的主要原因，香煙煙霧中含有多環(huán)芳烴化合物等多種致癌物或促癌物。肺癌發(fā)病及死亡與吸煙量、開始吸煙年齡和卷煙中多環(huán)芳烴化合物等有害成分的多少密切有關(guān)。吸煙量大，開始吸煙年齡小，卷煙中有害成分含量高，則肺癌的患病人數(shù)和死亡人數(shù)均高。研究還發(fā)現(xiàn)，在吸煙量相同的情況下，患肺癌的危險(xiǎn)度存在著明顯的個(gè)體差異。香煙煙霧中的多環(huán)芳烴類化合物在芳烴羥化酶(AHH）作用下可使芳香烴化合物羥化，并產(chǎn)生致癌活性，其活力在個(gè)體之間存在明顯的差異。在吸煙量相同的情況下，AHH活力較高的人，患肺癌的危險(xiǎn)度比活力低的人高36倍，中等活力的人患肺癌的危險(xiǎn)度比活力低的人高16倍。62（一）化學(xué)物質(zhì)與機(jī)體接觸方式

1、接觸途徑2、接觸劑量3、接觸頻率、速度4、溶劑

常用的溶劑有水、生理鹽水、植物油、二甲基亞砜等如，DDT的油溶液對大鼠的LD50為150mg/kg,

DDT的水混懸液對大鼠的LD50為500mg/kg。三、環(huán)境因素

63(二)氣溫、氣濕和氣壓

機(jī)體皮膚毛細(xì)血管擴(kuò)張、血循環(huán)加快、呼吸加速??高溫毒性增強(qiáng)

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