TSB模擬生產(chǎn)驗證方案(凍干粉針2號車間)

文件名稱文件名稱TSB驗證文件文件編號VP-3193-2009驗證類型 工藝驗證制定人生產(chǎn)車間制定日期制造部審核人QCQA審核日期批準(zhǔn)人質(zhì)管部部長批準(zhǔn)日期目錄一、驗證對象 1二、驗證目的 1三、驗證組織機構(gòu)及人員安排 1四、驗證時間安排 2五、驗證內(nèi)容 2概述 2生產(chǎn)工藝流程 3驗證方法 5TSB驗證風(fēng)險評估和防范措施 21再驗證周期 22六、評價及建議 22PagePagePAGE2of22一、驗證對象驗證對象為凍干粉針2號車間一樓生產(chǎn)線（10ml）TSB無菌模擬灌裝生產(chǎn)過程。二、驗證目的GMP三、驗證組織機構(gòu)及人員安排組織職責(zé)質(zhì)量管理部驗證文件的批準(zhǔn)?？傮w上組織驗證工作的實施及各部門的協(xié)調(diào)，保證驗證工作有序的進行?，F(xiàn)場監(jiān)督保證整個操作過程按照驗證計劃進行。負(fù)責(zé)驗證方案的審核，及操作過程中對驗證文件修訂的審核工作。驗證文件的歸檔工作。按照驗證方案要求對操作過程中的樣品抽樣檢測。負(fù)責(zé)驗證前期準(zhǔn)備工作，例如生產(chǎn)環(huán)境設(shè)備設(shè)施狀況、驗證相關(guān)文件等情況的確認(rèn)工作。涉及到的儀器儀表的校驗。制造部負(fù)責(zé)對驗證文件的審核工作。需要時與相關(guān)部門的協(xié)調(diào)工作。車間負(fù)責(zé)對驗證文件的起草工作。組織生產(chǎn)人員按照驗證計劃進行實施。驗證方案起草人員現(xiàn)場對操作過程進行指導(dǎo)。驗證實施過程中資料和數(shù)據(jù)進行匯總。物資供應(yīng)部按照驗證物資采購計劃進行物資采購組織結(jié)構(gòu)驗證領(lǐng)導(dǎo)小組部門 姓名 職務(wù)質(zhì)管部QA

驗證職務(wù)驗證總負(fù)責(zé)人質(zhì)管部驗證實施小組

QAQC制造部長技術(shù)主管設(shè)備主管供應(yīng)部長

驗證領(lǐng)導(dǎo)小組組員部門 姓名 職務(wù)車間主班長班長

驗證職務(wù)驗證實施小組組長制造部質(zhì)管部四、驗證時間安排

班長工藝員化驗員化驗員質(zhì)檢員質(zhì)檢員計量員

驗證實施小組組員現(xiàn)于2009年月日開始進行連續(xù)三批TSB模擬灌裝試驗，每臺凍干機的試驗批量為8000（四臺凍干機。擬驗證時間：2009.7.25～2009.8.25五、驗證內(nèi)容概述235007002008B+SFEDEGARISTERISFCM300D3600/年的生產(chǎn)能力；此次四臺凍干機全部參80003200010無菌灌裝過程。本方案實施前，車間主要生產(chǎn)用設(shè)備、公用設(shè)施已進行了驗證，此次驗證方案的實施將為今后一樓生產(chǎn)線凍干粉針劑生產(chǎn)提供可靠保障。西林瓶胰酪胨大豆肉湯培養(yǎng)基超聲水氣西林瓶胰酪胨大豆肉湯培養(yǎng)基超聲水氣稱量隧道滅菌配液Page3of22冷卻飲用水預(yù)處理反滲透電滲析 飲用水預(yù)處理反滲透電滲析丁基膠塞清洗滅菌干燥鋁蓋滅菌干燥冷卻PagePagePAGE24of22除菌過濾除菌過濾灌裝半加塞灌裝半加塞2小時全壓塞、出柜燈檢燈檢100級10000級一般區(qū)100級10000級驗證方法廠房與設(shè)施及主要生產(chǎn)設(shè)備的驗證文件文件編號 標(biāo) V-4245-2009 廠房驗證V-4289-2009 百級層流系統(tǒng)驗證V-4217-2009 純化水系統(tǒng)驗證V-4288-2009 臭氧消毒系統(tǒng)驗證V-4219-2009 注射用水系統(tǒng)驗證V-4256-2009 300L配制罐驗證V-4264-2009 FFV8024V-4263-2009 DHT40125V-4258-2009 FOF5/1AV-4266-2009 FCM300D-1V-4267-2009 FCM300D-2V-4268-2009 FCM300D-3V-4269-2009 FCM300D-4V-4259-2009 XG1.GWA-1.0B（33-01-04）V-4260-2009 XG1.GWA-1.0B（33-01-05）V-4261-2009 XG1.GWE-0.6（33-01-10）V-4257-2009 CF1300生產(chǎn)用檢驗儀器:序號儀器名稱用途儀器編號合格期限1電子臺秤(原輔料稱量)原輔料稱量NO:11271027262009.3.11～2010.3.102PH計（配制工段）配制液pH值調(diào)節(jié)NO:12263370042008.11.4～2009.11.33PH計（車間化驗室）中間體檢測NO:12263970062008.11.4～2009.11.34培養(yǎng)箱培養(yǎng)基培養(yǎng)NO:5070112008.11.4～2009.11.3上述相關(guān)驗證為產(chǎn)品的工藝驗證、產(chǎn)品的無菌生產(chǎn)提供了可靠保證。相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程編 號 名 稱3-20030-01配制崗位操作規(guī)程3-20031-01西林瓶清洗、滅菌崗位操作規(guī)程3-20032-01丁基膠塞處理崗位操作規(guī)程3-20033-01灌裝、半加塞崗位操作規(guī)程3-20034-01冷凍干燥崗位操作規(guī)程3-20035-01軋蓋崗位操作規(guī)程3-20038-01配制系統(tǒng)清潔、滅菌規(guī)程3-20039-013-20040-01FAU8000/DHT40125規(guī)程FOF5/1A型全自動膠塞清洗機清潔、滅菌規(guī)程3-20041-01灌裝、半加塞系統(tǒng)清潔、滅菌規(guī)程3-20042-01FCM300D型冷凍干燥機清潔、滅菌規(guī)程3-20043-01RVB4090軋蓋機清潔、消毒規(guī)程3-20015-01滅菌柜清潔、消毒規(guī)程3-20016-01無菌區(qū)清潔、消毒規(guī)程3-20017-01無菌消毒劑配制操作規(guī)程3-20018-01過濾器完整性檢測操作規(guī)程3-20020-01灌裝生產(chǎn)聯(lián)動線出現(xiàn)故障（或停電）時采取的應(yīng)急措施3-20021-02無菌培養(yǎng)基模擬分裝試驗操作規(guī)程3-20022-01凍干粉針2號車間人員凈化程序3-20023-0123-20024-01凍干粉針2號車間潔凈區(qū)定員管理規(guī)程3-20025-01凍干粉針2號車間注射用水換熱器管理規(guī)程3-20027-01凍干粉針2號車間廁所管理規(guī)程3-20028-01聯(lián)鎖門管理規(guī)程TSBTSB灌裝驗證的人員名單一起附入驗證報告中；行檢測；員的工作服及手套表面的微生物進行檢測；（潔凈級別不同的房間靜壓差（區(qū)）檢測項目批號檢測結(jié)果檢測人復(fù)核人檢測項目批號檢測結(jié)果檢測人復(fù)核人灌裝間沉降菌檢測結(jié)果檢測項目檢測項目批號被取樣人檢測結(jié)果檢測人復(fù)核人操作人員手套檢測項目檢測項目批號被取樣人檢測結(jié)果檢測人復(fù)核人操作人員無菌服檢測項目檢測項目批號檢測結(jié)果檢測人靜壓差測試結(jié)果檢測結(jié)果見附件一處理后丁基膠塞、西林瓶細(xì)菌內(nèi)毒素檢查1600024000280005A1、A2A3A4100mlA100ml滅菌注射用水，蓋緊瓶塞按細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法（5-02043）進行檢查。分別在灌裝開始、灌裝完16000瓶、灌裝完24000瓶、灌裝完28000瓶、灌5B1、B2、B3、B4B5，5ml毒素檢查法（5-02043）進行檢查。合格標(biāo)準(zhǔn)：內(nèi)毒素小于0.25EU/ml結(jié)果取樣時間結(jié)果取樣時間取樣人檢測結(jié)果檢測人復(fù)核人樣品編號A1丁A2基A3膠A4塞A5B1西B2林B3瓶B4B5批號： 檢測項目：結(jié)果結(jié)果取樣時間取樣人檢測結(jié)果檢測人復(fù)核人樣品編號A1丁A2基A3膠A4塞A5B1西B2林B3瓶B4B5結(jié)果取樣時間結(jié)果取樣時間取樣人檢測結(jié)果檢測人復(fù)核人樣品編號A1丁A2基A3膠A4塞A5B1西B2林B3瓶B4B5檢測結(jié)果見附件二處理后丁基膠塞、西林瓶無菌檢查1600024000280005C1C2C3、C4100mlA100ml滅菌注射用水，蓋緊瓶塞按無菌檢查法（5-02047）進行檢查。1600024000280005D1D2D3D4D5，5ml（5-02047）進行檢查。結(jié)果取樣時間取樣人檢測結(jié)果結(jié)果取樣時間取樣人檢測結(jié)果檢測人復(fù)核人樣品編號C1丁C2基C3膠C4塞C5D1西D2林D3瓶D4D5結(jié)果取樣時間結(jié)果取樣時間取樣人檢測結(jié)果檢測人復(fù)核人樣品編號C1丁C2基C3膠C4塞C5西D1林D2瓶D3D4D5D4D5結(jié)果取樣時間結(jié)果取樣時間取樣人檢測結(jié)果檢測人復(fù)核人樣品編號C1丁C2基C3膠C4塞C5D1西D2林D3瓶D4D5檢測報告見附件三胰酪胨大豆肉湯培養(yǎng)基（TSB）TSB32.3g1L140L，TSB4522g（40000，充分?jǐn)嚢枞芙?，用蠕動泵通過平板過濾器打入配料罐中滅菌（121℃，40minTSBTSB（從第一盤開始計數(shù)，第一盤放入第一臺凍干機，第二盤放9進行冷凍干燥的模擬試驗。試驗中，模擬三次抽真空、破真空的過程（25℃，750mbar-950mbar25℃2，壓塞，出箱、軋蓋。培養(yǎng)基微生物生長性能試驗

凍干機板層放置示意圖批號取樣時間編號接種菌培養(yǎng)溫度接種數(shù)（瓶）長菌瓶數(shù)（瓶）結(jié)論E1白色念珠菌23℃-28℃10F1枯草芽孢桿菌30℃-35℃10E1白色念珠菌23℃-28℃10F1枯草芽孢桿菌30℃-35℃10E1白色念珠菌23℃-28℃10F1枯草芽孢桿菌30℃-35℃10TSB（胰酪胨大豆肉湯培養(yǎng)基20批號取樣時間編號接種菌培養(yǎng)溫度接種數(shù)（瓶）長菌瓶數(shù)（瓶）結(jié)論E1白色念珠菌23℃-28℃10F1枯草芽孢桿菌30℃-35℃10E1白色念珠菌23℃-28℃10F1枯草芽孢桿菌30℃-35℃10E1白色念珠菌23℃-28℃10F1枯草芽孢桿菌30℃-35℃10取樣人檢測人: 復(fù)核人 檢測報告見附件四培養(yǎng)基無菌性試驗批號取樣時間編號G1培養(yǎng)溫度30℃-35℃灌裝瓶數(shù)（瓶）長菌瓶數(shù)（瓶）10結(jié)論H123℃-28℃10G130℃-35℃10H123℃-28℃10203.5ml10（G1）批號取樣時間編號G1培養(yǎng)溫度30℃-35℃灌裝瓶數(shù)（瓶）長菌瓶數(shù)（瓶）10結(jié)論H123℃-28℃10G130℃-35℃10H123℃-28℃10G1G130℃-35℃10H123℃-28℃10取樣人檢測人: 復(fù)核人 檢測報告見附件四陰性對照灌裝過程中，裝完16000瓶、灌裝完20000瓶、灌裝完24000瓶、灌裝完28000201023-28℃14（G2、G3、G4、G5、G6、G7、G8、G9、G101030-35℃的溫度下培養(yǎng)14（H2、H3、H4、H5、H6、H7、H8、H9、H10，應(yīng)無任何微生物G7-G10H7-H10取樣時間編取樣時間編號取樣數(shù) 培養(yǎng)溫（瓶）長菌瓶數(shù)（瓶）檢測人復(fù)核人結(jié)論G21023℃-28℃H21030℃-35℃G31023℃-28℃H31030℃-35℃G41023℃-28℃H41030℃-35℃G51023℃-28℃H51030℃-35℃G61023℃-28℃H61030℃-35℃批號：取樣時間編號取樣時間編號G7H7取樣數(shù)（瓶）1010培養(yǎng)溫度長菌瓶數(shù)（瓶）檢測人復(fù)核人結(jié)論23℃-28℃30℃-35℃取樣時間編號G8H8取樣數(shù)（瓶）1010培養(yǎng)溫度長菌瓶數(shù)（瓶）檢測人復(fù)核人結(jié)論23℃-28℃30℃-35℃取樣時間編取樣時間編號G9H9取樣數(shù)（瓶）1010培養(yǎng)溫度長菌瓶數(shù)（瓶）檢測人復(fù)核人結(jié)論23℃-28℃30℃-35℃取樣時間編取樣時間編號G10H10取樣數(shù)（瓶）1010培養(yǎng)溫度長菌瓶數(shù)（瓶）檢測人復(fù)核人結(jié)論23℃-28℃30℃-35℃取樣人 取樣時間編取樣時間編號取樣數(shù)（瓶）培養(yǎng)溫度長菌瓶數(shù)（瓶）檢測人復(fù)核人結(jié)論G21023℃-28℃H21030℃-35℃G31023℃-28℃H31030℃-35℃G41023℃-28℃H41030℃-35℃G51023℃-28℃H51030℃-35℃G61023℃-28℃H61030℃-35℃批號：取樣時間取樣時間編號G7H7取樣數(shù)（瓶）1010培養(yǎng)溫度長菌瓶數(shù)（瓶）檢測人復(fù)核人結(jié)論23℃-28℃30℃-35℃取樣時間編號G8H8取樣時間編號G8H8取樣數(shù)（瓶）1010培養(yǎng)溫度長菌瓶數(shù)（瓶）檢測人復(fù)核人結(jié)論23℃-28℃30℃-35℃取樣時間編取樣時間編號取樣數(shù)（瓶）培養(yǎng)溫度長菌瓶數(shù)（瓶）檢測人復(fù)核人結(jié)論G9G9H9101023℃-28℃30℃-35℃取樣時間編取樣時間編號G10H10取樣數(shù)（瓶）1010培養(yǎng)溫度長菌瓶數(shù)（瓶）檢測人復(fù)核人結(jié)論23℃-28℃30℃-35℃取樣人 取樣時間檢測人復(fù)核人取樣時間檢測人復(fù)核人結(jié)論編取樣數(shù)培養(yǎng)溫度長菌瓶號（瓶）數(shù)（瓶）G21023℃-28℃H21030℃-35℃G31023℃-28℃H31030℃-35℃G41023℃-28℃H41030℃-35℃G51023℃-28℃H51030℃-35℃G61023℃-28℃H61030℃-35℃取樣時間編號G7取樣時間編號G7H7取樣數(shù)（瓶）1010培養(yǎng)溫度長菌瓶數(shù)（瓶）檢測人復(fù)核人結(jié)論23℃-28℃30℃-35℃取樣時間編取樣時間編號G8H8取樣數(shù)（瓶）1010培養(yǎng)溫度長菌瓶數(shù)（瓶）檢測人復(fù)核人結(jié)論23℃-28℃30℃-35℃取樣時間編取樣時間編號G9H9取樣數(shù)（瓶）1010培養(yǎng)溫度長菌瓶數(shù)（瓶）檢測人復(fù)核人結(jié)論23℃-28℃30℃-35℃取樣時間編取樣時間編號G10H10取樣數(shù)（瓶）1010培養(yǎng)溫度長菌瓶數(shù)（瓶）檢測人復(fù)核人結(jié)論23℃-28℃30℃-35℃取樣人 檢測報告見附件五.無菌灌裝挑戰(zhàn)試驗過程模擬操作操作過程中增加一新進人員：本次TSB5名，記錄驗證（30.5小時進入人員姓名統(tǒng)計見附件六進入灌裝間時間出灌裝間時間進入灌裝間時間出灌裝間時間盤次染菌瓶數(shù)（瓶）統(tǒng)計人結(jié)論檢測人復(fù)核人 進入灌裝間時間出灌裝間時間進入灌裝間時間出灌裝間時間盤次染菌瓶數(shù)（瓶）統(tǒng)計人結(jié)論檢測人復(fù)核人 進入灌裝間時間出灌裝間時間進入灌裝間時間出灌裝間時間盤次染菌瓶數(shù)（瓶）統(tǒng)計人結(jié)論檢測人復(fù)核人 251500瓶做好盤次統(tǒng)計，放于凍干箱中，檢查是否長菌。批批號打開防護門時間關(guān)閉防護門時間盤次染菌瓶數(shù)（瓶）統(tǒng)計人結(jié)論檢測人復(fù)核人 批號擦拭時間盤次染菌瓶數(shù)（瓶）統(tǒng)計人結(jié)批號擦拭時間盤次染菌瓶數(shù)（瓶）統(tǒng)計人結(jié)論檢測人復(fù)核人 批號手工加塞時間盤次染菌瓶數(shù)（瓶）統(tǒng)計人批號手工加塞時間盤次染菌瓶數(shù)（瓶）統(tǒng)計人結(jié)論檢測人復(fù)核人 QA需在現(xiàn)場進行監(jiān)控，設(shè)備停30分鐘，結(jié)束后按照正批號停機開始時間盤次灌裝開始時間批號停機開始時間盤次灌裝開始時間染菌瓶數(shù)（瓶）統(tǒng)計人結(jié)論檢測人復(fù)核人 檢測結(jié)果見附件七..模擬灌裝試驗中相關(guān)注意事項TSB800010（300050瓶分鐘。培養(yǎng)基灌裝結(jié)束后，放于車間培養(yǎng)室內(nèi)進行培養(yǎng)（23-287天，然后30-357天TSB的培養(yǎng)箱的溫度進行檢查一次，及時記錄；并在14天由質(zhì)檢員、化驗室檢查員以及車間人員一起對TSB進行檢查，每瓶培養(yǎng)基在燈檢儀下仔細(xì)目測，透明、澄清、無混濁的培養(yǎng)基判為無微生物生長，培養(yǎng)基混無菌灌裝試驗過程模擬操作查及統(tǒng)計。取消配制和灌裝工段工器