工藝用水系統(tǒng)水質(zhì)安全及檢測分析

工藝用水系統(tǒng)水質(zhì)安全及檢測分析第一頁，共九十頁，2022年，8月28日內(nèi)容前言

在GMP認(rèn)證中，監(jiān)督管理部門重點(diǎn)關(guān)注六個(gè)方面：廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)，物料系統(tǒng)，生產(chǎn)系統(tǒng)，質(zhì)量管理系統(tǒng)，包裝和標(biāo)識以及實(shí)驗(yàn)檢驗(yàn)系統(tǒng)。水系統(tǒng)屬于設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)的重點(diǎn)項(xiàng)，而水系統(tǒng)的產(chǎn)品以水作為生產(chǎn)的原輔料，也是“物料系統(tǒng)”重點(diǎn)管理和控制的對象，這些在GMP中都有明確說明。工藝用水不僅僅是制藥生產(chǎn)的輔助設(shè)施，而且在許多產(chǎn)品（如液體制劑與膏劑）的生產(chǎn)中，它是產(chǎn)品的重要組成部分，因此在GMP認(rèn)證中該系統(tǒng)是審計(jì)人員重點(diǎn)關(guān)注的對象之一。第二頁，共九十頁，2022年，8月28日GMP對工藝用水系統(tǒng)的要求純化水、注射用水的制備、儲存和分配應(yīng)能防止微生物的滋生和污染；儲罐和輸送管道所用材料應(yīng)無毒、耐腐蝕；管道的設(shè)計(jì)和安裝應(yīng)避免死角、盲管；儲罐和管道要規(guī)定清洗、滅菌周期；注射用水儲罐的通氣口應(yīng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。注射用水的儲存可采用80℃以上保溫、65℃以上保溫循環(huán)或4℃以下存放。GMP第三十四條第三頁，共九十頁，2022年，8月28日內(nèi)容工藝用水（純化水、注射用水）的設(shè)計(jì)要求工藝用水（純化水、注射用水）系統(tǒng)的驗(yàn)證工藝用水（純化水、注射用水）系統(tǒng)的維護(hù)工藝用水（純化水、注射用水）的水質(zhì)檢查第四頁，共九十頁，2022年，8月28日水質(zhì)與水的凈化水中的雜質(zhì)溶解氣體CO2,CO,H2SCl2,O2,CH4,N2等電解質(zhì)浮游生物，藻類，病毒，熱原細(xì)菌懸浮顆粒物如泥沙，塵埃，膠化顆粒有機(jī)物(有機(jī)酸，有機(jī)金屬化合物)第五頁，共九十頁，2022年，8月28日水中的電解質(zhì)：水質(zhì)與水的凈化各類可溶性無機(jī)物、有機(jī)物，離子狀態(tài)在水中；因具有導(dǎo)電性，可通過測量水的電導(dǎo)率反映這類電解質(zhì)在水中的含量；理想的純化水（不含雜質(zhì)）在25℃下的電阻率為18.2兆歐.厘米（0.055μS/cm)；水的電導(dǎo)率隨溫度變化，溫度越高，電導(dǎo)率越小。第六頁，共九十頁，2022年，8月28日溶解氣體、有機(jī)物、懸浮顆粒、微生物水質(zhì)與水的凈化水中的溶解氣體包括CO2、CO、H2S、Cl2、O2、CH4、N2等，通常用氣相/液相色譜測定其含量；有機(jī)物包括有機(jī)酸、有機(jī)金屬化合物等在水中常以陰性或中性狀態(tài)存在，分子量大，通常用總有機(jī)炭（TOC)和化學(xué)耗氧量(COD)反映這類物資在水中相對含量；懸浮顆粒包括泥沙、塵埃、微生物、膠化顆粒、有機(jī)物等，用顆粒計(jì)數(shù)器反映這類雜質(zhì)在水中的含量；微生物包括細(xì)菌、浮游生物、藻類、病毒、熱原等。第七頁，共九十頁，2022年，8月28日工藝用水的種類水質(zhì)與水的凈化《中國藥典》按其用途范圍不同，將制藥用水分為飲用水、純化水、注射用水及滅菌注射用水。并明確規(guī)定，制藥工藝用水的原料水必須符合GB5749中規(guī)定的飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)。國際上規(guī)定，通常使用符合飲用水標(biāo)準(zhǔn)的原料水，經(jīng)一定的處理程序得到的純化水或注射用水，用來參與藥品生產(chǎn)的工藝過程。第八頁，共九十頁，2022年，8月28日工藝用水的種類水質(zhì)與水的凈化純化水為符合飲用水標(biāo)準(zhǔn)的原水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制得的供藥用的水，不含任何附加劑。注射用水：《中國藥典》規(guī)定：注射用水為純化水經(jīng)蒸餾所制得的水；應(yīng)符合細(xì)菌熱原試驗(yàn)要求；注射用水必須在防止熱原產(chǎn)生的條件下生產(chǎn)、貯藏及分配。美國藥典中注射用水的制備方法有兩種，即蒸餾法和反滲透法。滅菌注射用水，指注射用水按注射劑生產(chǎn)工藝制備所得，是注射用水經(jīng)滅菌所制得的水，是無菌、無熱原的水，可認(rèn)為是一種制劑。第九頁，共九十頁，2022年，8月28日工藝用水的種類水質(zhì)與水的凈化飲用水（符合環(huán)境衛(wèi)生要求，無大腸桿菌，菌落數(shù)＜100CFU/ml；純化水（既符合飲用水的要求，又符合藥典指標(biāo)要求;菌落數(shù)＜100CFU/ml）注射用水（符合藥典的要求，菌落數(shù)＜10CFU/100ml）第十頁，共九十頁，2022年，8月28日

水質(zhì)與水的凈化工藝用水的水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)及其特點(diǎn)飲用水標(biāo)準(zhǔn)，參考《生活飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》（GB5749-2006）質(zhì)量指標(biāo)。純化水標(biāo)準(zhǔn)，各國存在差異，一般要按照在制藥生產(chǎn)工藝過程中的作用而區(qū)別要求。相對于《中國藥典》與《歐盟藥典》，《美國藥典》對純化水的物理化學(xué)指標(biāo)僅檢測電導(dǎo)率及TOC而《中國藥典》規(guī)定，除檢測電導(dǎo)率外，需檢測酸堿度、硝酸鹽、亞硝酸鹽、氨、易氧化物、不揮發(fā)物、重金屬等內(nèi)容；對TOC檢測不是強(qiáng)制要求。隨著現(xiàn)代檢測儀器儀表技術(shù)的發(fā)展，許多分離的指標(biāo)可以集中表現(xiàn)在其中一個(gè)或少數(shù)幾個(gè)檢測指標(biāo)上，因此美國藥典關(guān)于水質(zhì)指標(biāo)也有較為明顯的改變，而在中國，由于地區(qū)發(fā)展差異，保留了傳統(tǒng)的檢測項(xiàng)目。第十一頁，共九十頁，2022年，8月28日工藝用水的選擇原則水質(zhì)與水的凈化

產(chǎn)品的預(yù)期用途

法規(guī)的要求飲用水:主要用于設(shè)備冷卻、某些零部件、工位器具清洗等；純化水：主要用于零部件的清洗、生產(chǎn)工藝用冷卻水、工位器具清洗、潔凈室、工作臺面清洗、消毒液配制等；注射用水：主要用于與藥液直接接觸的零配件的末道清洗、產(chǎn)品配料用水、儲水器清洗等；滅菌注射用水：配料用水第十二頁，共九十頁，2022年，8月28日工藝用水的選擇原則水質(zhì)與水的凈化水系統(tǒng)應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證，并建立日常監(jiān)控、檢測和報(bào)告制度，有完善的原始記錄備查。儲罐及管道應(yīng)采用適宜的方法定期清潔和滅菌。水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)的制定和確立，從法規(guī)上給用水處理過程確立了目標(biāo)。實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)可以采取各種不同方法如：離子交換法、反滲透法、電滲析法，等等。第十三頁，共九十頁，2022年，8月28日產(chǎn)品所需的工藝用水要求的選擇源水水質(zhì)水處理系統(tǒng)的各項(xiàng)技術(shù)選擇預(yù)處理要求終處理要求貯存與分配要求清潔/滅菌要求設(shè)計(jì)參數(shù)/設(shè)備技術(shù)規(guī)格要求和設(shè)計(jì)建造驗(yàn)收/試車/驗(yàn)證運(yùn)行和維護(hù)設(shè)計(jì)驗(yàn)證操作管理

工藝用水系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、驗(yàn)證和運(yùn)行管理流程第十四頁，共九十頁，2022年，8月28日工藝用水的驗(yàn)證－可能存在的問題水質(zhì)與水的凈化使用期間的采樣計(jì)劃不完整，以致不能跟蹤缺少運(yùn)行、清洗、消毒和維修的書面規(guī)程，以致實(shí)施隨意沒有系統(tǒng)原理圖及竣工平面圖，以致改造或局部完善時(shí)無法確認(rèn)管路走向缺少培訓(xùn)，以致認(rèn)為只要系統(tǒng)運(yùn)行就可以了把過濾設(shè)備、紫外器材等作為“保駕”設(shè)備來使用維修和預(yù)防性保養(yǎng)計(jì)劃不完善，以致于不能及時(shí)更換零件內(nèi)務(wù)不良，以致于設(shè)備上有塵埃和水垢等第十五頁，共九十頁，2022年，8月28日

原水必須符合國家的飲用水標(biāo)準(zhǔn)，通常直接采用市政用水（自來水）工藝用水的制備水質(zhì)與水的凈化純化水的質(zhì)量取決于原水水質(zhì)及純化水制備系統(tǒng)的組成和處理能力。第十六頁，共九十頁，2022年，8月28日物理方法：澄清、沙濾、活性碳(除氯離子)化學(xué)方法：加藥殺菌、混凝、絡(luò)合、離子交換等電化學(xué)方法：電凝聚目的：1.去除原水中的懸浮物、膠體、微生物2.去除原水中過高的濁度和硬度

水質(zhì)與水的凈化工藝用水的制備：預(yù)處理第十七頁，共九十頁，2022年，8月28日

水質(zhì)與水的凈化工藝用水的制備：預(yù)處理設(shè)備的配置原水中懸浮物含量膠高的需設(shè)砂濾（多介質(zhì)）；原水中硬度較高時(shí)，需增加軟化工序；原水中有機(jī)物含量較高，需增加凝聚、活性炭，若選用活性炭過濾器，要求設(shè)對有機(jī)物反沖、消毒裝置；原水中氯離子較高，為防止對后工序如離子交換、反滲透的影響，需加氧化－還原（NaHSO3)原水中CO2含量高時(shí)，需采用加氯或臭氧，或紫外線滅菌。第十八頁，共九十頁，2022年，8月28日制藥用水的制備（純凈化）典型的處理方法為陰陽離子交換、反滲透、電滲析、EDI等；PW的制備可在這一步結(jié)束；

水質(zhì)與水的凈化第十九頁，共九十頁，2022年，8月28日脫鹽設(shè)備的配置水質(zhì)與水的凈化去離子裝置應(yīng)在線再生，酸、堿的裝卸、貯存、輸送所需罐、泵、管材、閥、計(jì)量儀表需防腐；若采用反滲透裝置，其進(jìn)口處需安裝3~5μm過濾器；通過混床的水直接進(jìn)入純化水罐前，應(yīng)設(shè)3~5μm濾器，以防止細(xì)小樹脂殘片進(jìn)入，過濾器應(yīng)設(shè)置壓差表；通過混床的純化水可保持循環(huán)流動(dòng)，使水質(zhì)穩(wěn)定，循環(huán)管線上應(yīng)設(shè)電導(dǎo)儀。第二十頁，共九十頁，2022年，8月28日純化水的制備工藝水質(zhì)與水的凈化離子交換法（陽離子樹脂+陰離子樹脂+混床）一級反滲透+混床二級反滲透二級反滲透+EDI

蒸餾法（塔式蒸餾水機(jī)、氣壓式蒸餾水機(jī)）

第二十一頁，共九十頁，2022年，8月28日純化水的制備工藝-離子交換法制水的原理水質(zhì)與水的凈化陽離子交換樹脂大都含有磺酸基(-SO3H)、羧基(-COOH)或苯酚基(-C6H5OH)等酸性基團(tuán)，可與金屬離子或其他陽離子進(jìn)行交換。

2R-SO3H＋Ca2＋＝(R-SO3)2Ca＋2H+

陰離子交換樹脂含有季胺基[-N(CH3)3OH]、胺基[-NH(CH3)2OH]或亞胺基[-NH2(CH3)OH]等堿性基團(tuán)，可與其他陰離子起交換作用。

R-N(CH3)3OH＋Cl-

＝R-N(CH3)3Cl＋OH-第二十二頁，共九十頁，2022年，8月28日純化水的制備工藝-樹脂吸附的選擇性水質(zhì)與水的凈化陽離子樹脂：

Fe3+＞Al3+

＞Ca2+

＞Mg2+

＞K+≈NH4+＞Na+

＞H+陰離子樹脂：

SO42-＞NO3-

＞Cl-

＞OH-

＞HCO3-＞HSiO3-

第二十三頁，共九十頁，2022年，8月28日純化水的制備工藝-離子交換法運(yùn)行控制水質(zhì)與水的凈化離子交換法制備純化水時(shí)與原水水質(zhì)、進(jìn)水流量、流速、樹脂種類、型(牌)號、粒度、交換器結(jié)構(gòu)、樹脂層高度、交換終點(diǎn)的控制標(biāo)準(zhǔn)、再生方式等因素有關(guān)。以上因素宜固定，如改變時(shí)應(yīng)進(jìn)行再驗(yàn)證。為防止微生物和細(xì)菌內(nèi)毒素污染，經(jīng)常對樹脂柱進(jìn)行反沖是必需的。再生時(shí)的酸堿處理仍是離子交換樹脂有效可行的消毒方法之一，在沒有制定其他的消毒方法時(shí)，再生的周期應(yīng)根據(jù)微生物污染的控制要求制定。防止不合格水（包括反沖洗水）和微小樹脂顆粒進(jìn)入貯罐的措施。后者可在混床出水口安裝3μm的過濾器解決。

第二十四頁，共九十頁，2022年，8月28日純化水的制備工藝-反滲透法(電滲析、EDI)制水法運(yùn)行控制水質(zhì)與水的凈化應(yīng)根據(jù)水溫、產(chǎn)水量、進(jìn)水和產(chǎn)水水質(zhì)等動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)系統(tǒng)壓力、產(chǎn)水和濃水的比例等參數(shù)，并實(shí)時(shí)記錄各運(yùn)行參數(shù)數(shù)據(jù)備查。一般產(chǎn)水和濃水的比例為70-75：30-25。應(yīng)實(shí)時(shí)監(jiān)測膜前壓力(水進(jìn)入膜時(shí)的水壓)和濃水壓力(最后一支膜出口到濃水調(diào)節(jié)閥前的壓力)，判斷反滲透膜的壓差情況。一般△p＞0.4Mpa時(shí)，說明反滲透膜已堵塞，需進(jìn)行清洗或更換。第二十五頁，共九十頁，2022年，8月28日純化水的制備工藝-反滲透法(電滲析、EDI)制水法運(yùn)行控制水質(zhì)與水的凈化應(yīng)實(shí)時(shí)監(jiān)測精濾器進(jìn)出水壓力，判斷濾芯的壓差情況。一般△p＞時(shí)，說明濾芯已堵塞，需進(jìn)行清洗或更換。反滲透法制備純化水時(shí)與原水水質(zhì)、進(jìn)水壓力、膜的種類和型(牌)號、產(chǎn)水和濃水的比例等因素有關(guān)，前處理措施、水泵、膜的種類和型(牌)號、產(chǎn)水和濃水的比例的變化幅度宜固定，如改變時(shí)應(yīng)進(jìn)行再驗(yàn)證。應(yīng)關(guān)注停運(yùn)一段時(shí)間后防止微生物污染的措施。應(yīng)關(guān)注防止不合格水進(jìn)入貯罐的措施。第二十六頁，共九十頁，2022年，8月28日純化水水質(zhì)監(jiān)測水質(zhì)與水的凈化電導(dǎo)率監(jiān)測(在線或離線)：反映純化水的離子總量，配合原水的電導(dǎo)率監(jiān)測，可反映即時(shí)脫鹽率?！吨袊幍洹?010年版規(guī)定的純化水電導(dǎo)率應(yīng)≤5.1μs/cm(電阻率≥0.2MΩ·cm)，現(xiàn)場實(shí)際控制時(shí)應(yīng)按制定的警戒限度和糾偏限度執(zhí)行。總有機(jī)碳(TOC)監(jiān)測(在線或離線)：反映純化水的有機(jī)物、細(xì)菌和內(nèi)毒素污染水平,《中國藥典》2010年版規(guī)定的純化水總有機(jī)碳含量應(yīng)≤0.5mg/L，現(xiàn)場實(shí)際控制時(shí)應(yīng)按制定的警戒限度和糾偏限度執(zhí)行?，F(xiàn)場質(zhì)量檢測：如無電導(dǎo)率、總有機(jī)碳監(jiān)測手段，一般應(yīng)至少檢查酸堿度、氯化物、氨、易氧化物等指標(biāo)。檢測頻次應(yīng)符合規(guī)程要求，一般應(yīng)至少每隔2小時(shí)檢測一次。應(yīng)特別關(guān)注檢查氨對照管所用的無氨水的制備或來源，現(xiàn)場無氨水的貯存條件是否密閉，是否規(guī)定有效期。第二十七頁，共九十頁，2022年，8月28日純化水制備階段的常見問題水質(zhì)與水的凈化用于制備注射用水的純化水采用離子交換工藝，細(xì)菌內(nèi)毒素污染的風(fēng)險(xiǎn)增加又無相應(yīng)的控制對策。混床出水口缺防止樹脂顆粒沖入貯罐的過濾器。過濾器前后未安裝壓力表監(jiān)測壓差或采取其他有效管理措施。出水口缺電導(dǎo)率在線監(jiān)控設(shè)施。未制定水質(zhì)電導(dǎo)率的警戒水平和糾偏水平，或直接將藥典標(biāo)準(zhǔn)作為警戒限度或糾偏限度，或?qū)嶋H運(yùn)行時(shí)超出糾偏限度。防止不合格水進(jìn)入貯罐的措施不可靠，特別是反沖、再生或用消毒劑后處理后的排水時(shí)間不明確或未進(jìn)行驗(yàn)證。從反滲透機(jī)組或混床出水口接至貯罐的一段管道材質(zhì)選用或連接不當(dāng)，無法將管路（反滲透膜腔）中的積水排空或未納入循環(huán)系統(tǒng)進(jìn)行定期清洗、消毒。第二十八頁，共九十頁，2022年，8月28日純化水制備階段的常見問題水質(zhì)與水的凈化現(xiàn)場計(jì)量器具未檢定或已過校驗(yàn)周期。未制定反滲透膜、EDI膜組件的更換或樹脂的再生周期，或?qū)嶋H未執(zhí)行。未明確反滲透膜、離子交換樹脂、EDI膜組件的供應(yīng)廠家和牌（型）號，或更換廠家和牌（型）號后未進(jìn)行再驗(yàn)證。原始記錄內(nèi)容不全，不能系統(tǒng)地反映機(jī)組的運(yùn)行狀況并始終處在可控狀態(tài)(如膜是否已堵塞，需進(jìn)行清洗或更換等)，或自動(dòng)記錄的原始數(shù)據(jù)因保存不當(dāng)褪色或計(jì)算機(jī)數(shù)據(jù)丟失。制品配制所用純化水的制備記錄中未明確生產(chǎn)的時(shí)間，與生產(chǎn)用水時(shí)間矛盾。第二十九頁，共九十頁，2022年，8月28日水質(zhì)與水的凈化第三十頁，共九十頁，2022年，8月28日工藝用水的制備：后處理配置水質(zhì)與水的凈化典型的后處理方法包括：-蒸餾(注射用水）；反滲透一般認(rèn)為可作為注射用水(WFI)（美國藥典）,中國藥典未使用。也有用超濾的，但無藥典確認(rèn)能除去水中細(xì)菌、鐵銹、膠體、大分子有機(jī)物、熱原等第三十一頁，共九十頁，2022年，8月28日工藝用水的制備：注射用水制備階段的常見問題水質(zhì)與水的凈化多效蒸餾水機(jī)純化水輸送泵前、后管路較長又無將滯留的存留水排盡的措施。?冷凝器未采用雙管板設(shè)計(jì)的結(jié)構(gòu)，又不定期檢漏或（并）在蒸餾水和冷卻水雙側(cè)加裝壓力表并保證蒸餾水一側(cè)有較高的壓力。?冷凝器的排氣口上未安裝0.22μm的疏水性除菌空氣過濾器,或疏忽對該過濾器的有效管理。?出水口缺電導(dǎo)率、溫度的在線監(jiān)控設(shè)施。?從多效蒸餾水機(jī)出水口接至貯罐的一段管道連接不當(dāng)，無法將冷凝器中滯留的存留水和管路中的積水排空或未納入循環(huán)系統(tǒng)進(jìn)行定期清洗（消毒）。第三十二頁，共九十頁，2022年，8月28日純化水貯存與輸送貯存周期不應(yīng)大于24h純化水的貯存采用循環(huán)管路輸送純化水的輸送水質(zhì)與水的凈化第三十三頁，共九十頁，2022年，8月28日注射用水貯存與輸送應(yīng)在80C以上密封保存或65C以上循環(huán)或4C以下保存貯存周期不宜超過12h注射用水的貯存采用循環(huán)管路輸送，管路應(yīng)保溫注射用水的輸送水質(zhì)與水的凈化微生物控制對配水系統(tǒng)的要求用連續(xù)循環(huán)流動(dòng)的方式，使細(xì)菌和熱原無法在系統(tǒng)中嵌入和滯留。配管無系統(tǒng)死角，不存留純化水和注射用水，穩(wěn)定水質(zhì)。注射用水管系統(tǒng)要能用純蒸汽滅菌。第三十四頁，共九十頁，2022年，8月28日注射用水貯存與輸送水質(zhì)與水的凈化為什么要提出注射用水必須65℃以上保溫循環(huán)，其目的就是為控制管道系統(tǒng)內(nèi)微生物的滋生停留，減少微生物膜生長的可能性等，此外，“循環(huán)”應(yīng)該以體現(xiàn)水流速狀態(tài)的參數(shù)控制，如果只講管道內(nèi)部水的流動(dòng)，尚不足以強(qiáng)調(diào)構(gòu)成控制微生物污染的必要條件，只有當(dāng)雷諾準(zhǔn)數(shù)（Re）≥10000時(shí)，才能得到穩(wěn)定的湍流，才能夠有效地造成不利于微生物生長的水流環(huán)境條件。制藥工藝管道內(nèi)滿足微生物控制的流速推薦采用≥1.5m/s第三十五頁，共九十頁，2022年，8月28日注射用水貯存與輸送水質(zhì)與水的凈化水儲罐內(nèi)的液體流動(dòng)不易形成湍流，不能有效防止微生物的滋生。對此，可以從如何防止微生物的滋生和污染的角度來分析，注射用水儲罐是否看作該系統(tǒng)“循環(huán)”的一部分，還是應(yīng)該看作“保溫”存放的環(huán)節(jié)?80C以上密封保存4C以下保存第三十六頁，共九十頁，2022年，8月28日純化水/注射用水貯存及分配系統(tǒng)設(shè)計(jì)

純水/注射用水貯存及分配系統(tǒng)設(shè)計(jì)的重要原則盡量使用新鮮制備的水:貯罐與用水量相匹配流水不腐：保持循環(huán)儲管和運(yùn)輸管道無死角和盲管：無盲管—3D規(guī)則無球閥無玻璃液位計(jì)管壁光滑-----貯罐/管道宜用不銹鋼材，最好用316L。一個(gè)輸送泵進(jìn)入儲罐的空氣經(jīng)過過濾：貯罐須安裝0.2疏水性呼吸器設(shè)有消毒/滅菌裝置：貯罐/管道須有滅菌、消毒接口，若采用蒸汽滅菌，應(yīng)設(shè)置足夠的疏水器第三十七頁，共九十頁，2022年，8月28日水質(zhì)與水的凈化系統(tǒng)中不使用除菌級過濾器，使用在工藝用水點(diǎn)。呼吸過濾器

呼吸過濾器

呼吸過濾器

總有機(jī)碳原水

反滲透水去離子UVPW儲罐UV往使用點(diǎn)方向回水

TOC2μm

氯化罐

砂濾中間儲罐中間儲罐

反滲透

絮凝劑水箱巴氏消毒器R1R2R3

活性炭活性炭巴氏消毒器典型純化水系統(tǒng)綜合配置圖第三十八頁，共九十頁，2022年，8月28日水質(zhì)與水的凈化典型注射用水系統(tǒng)綜合配置圖第三十九頁，共九十頁，2022年，8月28日工藝用水（純化水、注射用水）系統(tǒng)的驗(yàn)證水系統(tǒng)在一定程度上是動(dòng)態(tài)變化的，通常不太可靠。因此，水系統(tǒng)必須經(jīng)過驗(yàn)證控制和批準(zhǔn)使用。驗(yàn)證目的是證明水處理系統(tǒng)能夠連續(xù)供應(yīng)所需數(shù)量和特殊質(zhì)量的水。第四十頁，共九十頁，2022年，8月28日工藝用水（純化水、注射用水）系統(tǒng)的驗(yàn)證水系統(tǒng)的設(shè)計(jì)確認(rèn)(DG)系統(tǒng)的安裝確認(rèn)（IQ）系統(tǒng)的運(yùn)行確認(rèn)（OQ）系統(tǒng)的生產(chǎn)確認(rèn)（PQ）水系統(tǒng)驗(yàn)證過程第四十一頁，共九十頁，2022年，8月28日水系統(tǒng)設(shè)計(jì)驗(yàn)證(DQ)及驗(yàn)證項(xiàng)目分析實(shí)例飲用水反滲透裝置電法去離子裝置純化水貯罐多效蒸餾水機(jī)沙濾換熱器l冷卻注射用水配水環(huán)路蒸餾水貯罐換熱器控溫?zé)崴盟c(diǎn)冷水用水點(diǎn)炭濾濁度余氯電導(dǎo)電導(dǎo)微生物，TOC確認(rèn)蒸餾水、冷卻水有無可能交叉污染？微生物、熱原…..確認(rèn)蒸汽、純蒸汽有無可能交叉污染？微生物、熱原…..微生物、熱原…..微生物、熱原…..呼吸過濾器的完整性測試微生物、熱原…..注射用水系統(tǒng)流程示意圖回水第四十二頁，共九十頁，2022年，8月28日

純化水及注射用水管線常用材料是PVC、304L、316L、321、PVDF，主要是考慮其化學(xué)惰性好，清潔容易，適用于各種溫度條件，注射用水（WFI）系統(tǒng)管線幾乎僅采用不銹鋼材料，并要求管口熔接焊接或特殊處理。工藝用水（純化水、注射用水）系統(tǒng)的驗(yàn)證第四十三頁，共九十頁，2022年，8月28日工藝用水（純化水、注射用水）系統(tǒng)的驗(yàn)證1.IQ階段的基本目的是搜集手冊、報(bào)告書和其它文件；校驗(yàn)儀表和建立一種預(yù)防性的保養(yǎng)程序。IQ方案應(yīng)指定計(jì)劃的范圍和規(guī)定每個(gè)單位的責(zé)任。

(1)工廠的公用工程（電、壓縮空氣、蒸汽和給水）新設(shè)備經(jīng)檢驗(yàn)應(yīng)滿足設(shè)備制造廠家提供的規(guī)格說明書，水系統(tǒng)各設(shè)備要點(diǎn)都應(yīng)該測試，不銹鋼配管要脫脂并且鈍化處理以防止金屬腐蝕。

(2)全部工藝控制儀表根據(jù)書面的校驗(yàn)程序校準(zhǔn)，證明其準(zhǔn)確性和精度的誤差在容許的界限以內(nèi)。應(yīng)該規(guī)定校驗(yàn)程序和校準(zhǔn)頻率、準(zhǔn)確性和精度的界限，要建立規(guī)定校驗(yàn)記錄擋案。(3)從設(shè)備制造廠獲得全部文件，以便能夠預(yù)先建立維修保養(yǎng)程序和設(shè)備使用培訓(xùn)材料。并為恰當(dāng)保養(yǎng)設(shè)備培訓(xùn)維修人員。系統(tǒng)設(shè)備的安裝確認(rèn)(IQ)第四十四頁，共九十頁，2022年，8月28日工藝用水（純化水、注射用水）系統(tǒng)的驗(yàn)證系統(tǒng)設(shè)備的運(yùn)行確認(rèn)(OQ)水處理系統(tǒng)每個(gè)部份已完成安裝確認(rèn)。

(1)系統(tǒng)充滿水后，泄漏點(diǎn)修理和已損壞的閥門和密封的更換。

(2)水泵檢驗(yàn)，確認(rèn)制造和運(yùn)行符合規(guī)定。

(3)熱交換器和蒸餾水器在最大負(fù)荷和最小負(fù)荷范圍內(nèi)的關(guān)鍵操作參數(shù)的測試。

(4)驗(yàn)證閥門和控制器的操作適應(yīng)性。

(5)貯水罐和系統(tǒng)配管部件滅菌。

(6)離子交換樹脂再生，反滲透裝置的清洗。

(7)檢驗(yàn)超過設(shè)計(jì)規(guī)定的流速。

(8)書寫運(yùn)行、關(guān)閉和滅菌過程的標(biāo)準(zhǔn)操作程序（SOPs）。在OQ方案中要描述試驗(yàn)過程和可接受的標(biāo)準(zhǔn)，為了顯示試驗(yàn)結(jié)果的重現(xiàn)性，每個(gè)試驗(yàn)要重復(fù)幾次。第四十五頁，共九十頁，2022年，8月28日工藝用水（純化水、注射用水）系統(tǒng)的驗(yàn)證系統(tǒng)設(shè)備的運(yùn)行確認(rèn)(OQ)運(yùn)行確認(rèn)需要的文件主要有：（1）由質(zhì)量部門批準(zhǔn)的運(yùn)行確認(rèn)方案；（2）供應(yīng)商提供的功能設(shè)計(jì)說明、系統(tǒng)操作維護(hù)手冊；（3）系統(tǒng)操作維護(hù)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程；（4）系統(tǒng)安裝確認(rèn)記錄及偏差報(bào)告。運(yùn)行確認(rèn)的測試項(xiàng)目主要有：（1）系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的確認(rèn)；（2）檢測儀器的校準(zhǔn)；（3）儲罐呼吸器確認(rèn)；（4）自控系統(tǒng)的確認(rèn)；（5）制備系統(tǒng)單元操作的確認(rèn)；（6）制備系統(tǒng)的正常運(yùn)行；（7）儲存分配系統(tǒng)的確認(rèn)。第四十六頁，共九十頁，2022年，8月28日工藝用水（純化水、注射用水）系統(tǒng)的驗(yàn)證系統(tǒng)的生產(chǎn)驗(yàn)證(PQ)試驗(yàn)的第一階段在試驗(yàn)的第一階段每個(gè)主要系統(tǒng)組件將被驗(yàn)證，這個(gè)驗(yàn)證將通過對系統(tǒng)中為數(shù)眾多的取樣點(diǎn)密集的取樣來完成。要對這些樣品進(jìn)行化學(xué)分析和微生物評價(jià)。使用點(diǎn)取樣，應(yīng)盡量的多?？紤]到將來可能遇到的生產(chǎn)情況，水系統(tǒng)必須對滿負(fù)荷運(yùn)行狀態(tài)進(jìn)行驗(yàn)證。第四十七頁，共九十頁，2022年，8月28日工藝用水（純化水、注射用水）系統(tǒng)的驗(yàn)證系統(tǒng)的生產(chǎn)驗(yàn)證(PQ)試驗(yàn)的第二階段第二階段是第一階段的繼續(xù)，但是取樣頻率減少。第二階段僅僅在第一階段驗(yàn)證計(jì)劃規(guī)定的要求已得到滿足后開始，典型的第二階段取樣表應(yīng)包括評價(jià)進(jìn)入水處理貯罐和環(huán)形配水管上的各個(gè)用水點(diǎn)。每天從系統(tǒng)中取水樣，并對其化學(xué)和微生物進(jìn)行全面分析。第四十八頁，共九十頁，2022年，8月28日工藝用水（純化水、注射用水）系統(tǒng)的驗(yàn)證用水系統(tǒng)的性能確認(rèn)一般采用3階段法，在性能確認(rèn)過程中制備和儲存分配系統(tǒng)不能出現(xiàn)故障和性能偏差。第1階段：連續(xù)取樣2～4周，按照藥典檢測項(xiàng)目進(jìn)行全檢。目的是證明系統(tǒng)能夠持續(xù)產(chǎn)生和分配符合要求的純化水或者注射用水，同時(shí)為系統(tǒng)的操作、消毒、維護(hù)SOP的更新和批準(zhǔn)提供支持。第2階段：連續(xù)取樣2～4周，目的是證明系統(tǒng)在按照相應(yīng)的SOP操作后能夠持續(xù)生產(chǎn)和分配符合要求的純化水或者注射用水。對于熟知的系統(tǒng)設(shè)計(jì)，可適當(dāng)減少取樣次數(shù)和檢測項(xiàng)目。第3階段：根據(jù)已批準(zhǔn)的SOP對純化水或者注射用水系統(tǒng)進(jìn)行日常監(jiān)控。測試從第1階段開始持續(xù)1年，從而證明系統(tǒng)長期的可靠性能，以評估季節(jié)變化對水質(zhì)的影響。系統(tǒng)的性能驗(yàn)證第四十九頁，共九十頁，2022年，8月28日工藝用水（純化水、注射用水）系統(tǒng)的驗(yàn)證日常監(jiān)測：在性能確認(rèn)完成后，應(yīng)對系統(tǒng)進(jìn)行綜合評價(jià)，并根據(jù)第3階段的結(jié)果建立一個(gè)日常監(jiān)測方案。使用點(diǎn)的取樣頻率與日常監(jiān)測的取樣計(jì)劃需記錄在SOP中。定期維護(hù)：應(yīng)根據(jù)系統(tǒng)維護(hù)程序?qū)χ扑幱盟到y(tǒng)進(jìn)行維護(hù)，主要包括：系統(tǒng)的維護(hù)頻率、不同部件的維護(hù)的方法、維護(hù)的記錄、合格備件的控制等。周期性驗(yàn)證：要確保制藥用水系統(tǒng)在整個(gè)使用周期內(nèi)良好運(yùn)行，需要在一定時(shí)間的運(yùn)行后定期進(jìn)行再驗(yàn)證。這應(yīng)包括系統(tǒng)的使用定期性能評估結(jié)果、系統(tǒng)變更的性質(zhì)和程度、系統(tǒng)未來預(yù)期使用的變更，以及公司合適的質(zhì)量系統(tǒng)。水系統(tǒng)的日常監(jiān)測、定期維護(hù)及周期性驗(yàn)證第五十頁，共九十頁，2022年，8月28日工藝用水（純化水、注射用水）系統(tǒng)的驗(yàn)證水系統(tǒng)驗(yàn)證的責(zé)任人員對數(shù)據(jù)感到滿意和對系統(tǒng)的可靠性有信心時(shí)，可將系統(tǒng)移交生產(chǎn)。但不管系統(tǒng)什么時(shí)候投入生產(chǎn)使用，必須確定水質(zhì)報(bào)警界限和控制標(biāo)準(zhǔn)。全部必要的標(biāo)準(zhǔn)操作程序應(yīng)該是書面的，并且所有的操作和維修人員必須經(jīng)過培訓(xùn)。設(shè)備的安裝和操作確認(rèn)報(bào)告和系統(tǒng)的驗(yàn)證報(bào)告也應(yīng)是書面的、經(jīng)過評價(jià)和通過你的公司批準(zhǔn)。第五十一頁，共九十頁，2022年，8月28日工藝用水（純化水、注射用水）系統(tǒng)的驗(yàn)證驗(yàn)證報(bào)告開始部分討論內(nèi)容結(jié)論和注意事項(xiàng)

第五十二頁，共九十頁，2022年，8月28日工藝用水（純化水、注射用水）系統(tǒng)的驗(yàn)證純水制備工藝規(guī)程;純水檢驗(yàn)操作規(guī)程;純水系統(tǒng)管道、貯罐清洗、消毒SOP;活性炭過濾器消毒SOP;反滲透裝置操作SOP;混床再生操作SOP;電導(dǎo)度測定。。。。。。第五十三頁，共九十頁，2022年，8月28日工藝用水（純化水、注射用水）系統(tǒng)的維護(hù)內(nèi)容部門取樣點(diǎn)取樣頻率檢測項(xiàng)目純化水制水崗位日常監(jiān)測二級反滲透出水口每2小時(shí)一次電導(dǎo)率總出水口每2小時(shí)一次電導(dǎo)率總回水口每2小時(shí)一次電導(dǎo)率化驗(yàn)室日常檢測二級反滲透出水口每周一次理化、微生物總出水口每周一次總回水口每周一次各使用點(diǎn)每月可輪流一次建議維護(hù)頻率及項(xiàng)目第五十四頁，共九十頁，2022年，8月28日工藝用水（純化水、注射用水）系統(tǒng)的維護(hù)內(nèi)容部門取樣點(diǎn)取樣頻率檢測項(xiàng)目注射用水制水崗位日常監(jiān)測蒸餾水機(jī)出水口每2小時(shí)一次氨、電導(dǎo)率總出水口每2小時(shí)一次氨、電導(dǎo)率總回水口每2小時(shí)一次氨、電導(dǎo)率化驗(yàn)室日常檢測蒸餾水機(jī)出水口每周一次理化、微生物、細(xì)菌內(nèi)毒素總出水口每周一次總回水口每周一次各使用點(diǎn)每月輪流一次建議維護(hù)頻率及項(xiàng)目第五十五頁，共九十頁，2022年，8月28日

驗(yàn)證的取樣點(diǎn)應(yīng)具有代表性。取樣頻率應(yīng)能足夠保證系統(tǒng)處于控制之中，能連續(xù)生產(chǎn)出合符質(zhì)量的水，取樣頻率是在系統(tǒng)驗(yàn)證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上確定的。用水系統(tǒng)必須經(jīng)過驗(yàn)證其能提供符合藥典要求水，驗(yàn)證時(shí)對于取樣點(diǎn)的選擇是要通過風(fēng)險(xiǎn)分析確定的，而不是僅按照一些指南規(guī)定的生搬硬套，要是能證明系統(tǒng)能力的點(diǎn)位，這樣才能為是產(chǎn)品的生產(chǎn)提供強(qiáng)有力的支持。工藝用水（純化水、注射用水）系統(tǒng)的維護(hù)第五十六頁，共九十頁，2022年，8月28日注射用水質(zhì)量檢查無色的澄清液體、無臭、無味注射用水要求pH、硝酸鹽、TOC、亞硝酸鹽、重金屬、電導(dǎo)率、氨、不揮發(fā)物、微生物限度、細(xì)菌內(nèi)毒素檢查項(xiàng)目工藝用水（純化水、注射用水）的水質(zhì)檢查第五十七頁，共九十頁，2022年，8月28日滅菌注射用水質(zhì)量檢查無色的澄清液體、無臭、無味注射用水要求pH、氯化物、硫酸鹽和鈣鹽、二氧化碳、硝酸鹽、TOC、亞硝酸鹽、重金屬、電導(dǎo)率、氨、不揮發(fā)物、微生物限度、細(xì)菌內(nèi)毒素檢查項(xiàng)目工藝用水（純化水、注射用水）的水質(zhì)檢查其它應(yīng)符合注射劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定。（可見異物、不溶性微粒、無菌）第五十八頁，共九十頁，2022年，8月28日純化水質(zhì)量檢查無色的澄清液體、無臭、無味純化水要求酸堿度、硝酸鹽與易氧化物（TOC)、亞硝酸鹽、重金屬、電導(dǎo)率、氨、不揮發(fā)物、微生物限度檢查項(xiàng)目工藝用水（純化水、注射用水）的水質(zhì)檢查第五十九頁，共九十頁，2022年，8月28日酸堿度溶液配制：溴酚藍(lán)指示劑：取溴麝香草酚藍(lán)0.1g，加0.05mol/LNaOH3ml溶解，稀釋至200ml。試驗(yàn)步驟：取本品10ml，加溴麝香草酚藍(lán)指示劑5滴，不得顯藍(lán)色。工藝用水（純化水、注射用水）的水質(zhì)檢查堿度第六十頁，共九十頁，2022年，8月28日酸堿度溶液配制：甲基紅指示劑：取甲基紅0.1g，加0.05mol/LNaOH7.4ml溶解，稀釋至200ml。試驗(yàn)步驟：取本品10ml，加甲基紅指示劑2滴，不得顯紅色。工藝用水（純化水、注射用水）的水質(zhì)檢查酸度第六十一頁，共九十頁，2022年，8月28日酸堿度溶液配制：10%氯化鉀溶液：取氯化鉀10g，加水溶解至100ml。0.1%二苯胺硫酸溶液：取二苯胺0.1g，加入硫酸溶解至100ml。標(biāo)準(zhǔn)硝酸鹽溶液：取硝酸鉀0.163g，加水溶解并稀釋至100ml，搖勻，精密量取1ml，加水稀釋成100ml，再精密量取10ml，加水稀釋成100ml，搖勻，即得（每1ml相當(dāng)于1μgNO3）試驗(yàn)步驟：取本品5ml置試管中，于冰浴中冷卻，加10%氯化鉀溶液0.4ml與0.1%二苯胺硫酸溶液0.1ml，搖勻，再緩慢滴入5ml濃硫酸，搖勻，將試管于50℃水浴中放置15分鐘，溶液產(chǎn)生的藍(lán)色與標(biāo)準(zhǔn)硝酸鹽溶液0.3ml，加無硝酸鹽得水4.7ml，用同一方法處理后得顏色比較，不得更深（0.000006%）?！?工藝用水（純化水、注射用水）的水質(zhì)檢查、

貯存與輸送

硝酸鹽第六十二頁，共九十頁，2022年，8月28日酸堿度§4工藝用水（純化水、注射用水）的水質(zhì)檢查、

貯存與輸送

硝酸鹽檢測分析與建議1.比色容器的選用2.溶液體積的精密度3.操作步驟具體化冷卻時(shí)間溫度控制操作的同步性第六十三頁，共九十頁，2022年，8月28日酸堿度溶液配制：稀鹽酸10%：28ml濃鹽酸加水至100ml；對氨基苯磺酰胺的稀鹽酸溶液1%：稱取對氨基苯磺酰胺1.0g加稀鹽酸至100ml；鹽酸萘乙二胺溶液0.1%：稱取鹽酸萘乙二胺0.1g加水至100ml；標(biāo)準(zhǔn)亞硝酸鹽溶液（1μgNO2/1ml）：準(zhǔn)確稱取干燥的亞硝酸鈉0.750g，加水溶解稀釋至100ml，搖勻，精密量取1ml，加水稀釋100ml，搖勻，再精密量取1ml，加水稀釋成50ml，搖勻，即得。試驗(yàn)步驟：取水樣10ml，置鈉氏管中，加對氨基苯磺酰胺的稀鹽酸溶液1ml與鹽酸萘乙二胺溶液1ml，產(chǎn)生的粉紅色，與標(biāo)準(zhǔn)亞硝酸鹽溶液0.2ml，加無亞硝酸鹽的水9.8ml，用同法處理后的顏色比較不得更深.工藝用水（純化水、注射用水）的水質(zhì)檢查亞硝酸鹽1.亞硝酸鹽+H+=HNO22.HNO2+磺胺=重氮化產(chǎn)物3.重氮化產(chǎn)物+草酸·N-（1-萘基)-N‘-二乙基乙二胺=偶合產(chǎn)物（呈微紅色）以上反應(yīng)均為1：1的反應(yīng)。第六十四頁，共九十頁，2022年，8月28日酸堿度工藝用水（純化水、注射用水）的水質(zhì)檢查亞硝酸鹽檢測分析與建議1.比色容器的選用2.溶液體積的精密度3.操作規(guī)范化要求

第六十五頁，共九十頁，2022年，8月28日酸堿度溶液配制：堿性碘化汞鉀試液：取碘化鉀10g，加水100ml溶解后，緩緩加入二氯化汞的飽和水溶液，隨加隨攪拌，至生成的紅色沉淀不再溶解，加氫氧化鉀30g，溶解后，再加二氯化汞的飽和水溶液1ml或1ml以上，并用適量的水稀釋使成200ml，靜置，使沉淀，即得。用時(shí)傾取上層的澄明液應(yīng)用。氯化銨溶液：取氯化銨31.5mg，加無氨水適量使溶解并稀釋成1000ml。2、試驗(yàn)步驟：取樣品50ml，加堿性碘化汞鉀試液2ml，放置15min；如顯色，與氯化銨溶液1.5ml，加無氨水48ml與堿性碘化汞鉀試液2ml制成的對照液比較，不得更深（0.00003%）。工藝用水（純化水、注射用水）的水質(zhì)檢查氨NH3++OH-=NH3↑+H2O4NH3+K2HgI4+H2O=Hg↓+2KOH+4NH4I第六十六頁，共九十頁，2022年，8月28日酸堿度工藝用水（純化水、注射用水）的水質(zhì)檢查氨檢測分析與建議1.比色容器的選用2.溶液體積的精密度3.操作規(guī)范化要求

第六十七頁，共九十頁，2022年，8月28日酸堿度工藝用水（純化水、注射用水）的水質(zhì)檢查電導(dǎo)率水的電導(dǎo)是衡量水質(zhì)的一個(gè)很重要的指標(biāo)。它能反映出水中存在的電解質(zhì)的程度。根據(jù)水溶液中電解質(zhì)的濃度不同，則溶液導(dǎo)電的程度也不同。通過測定溶液的導(dǎo)電度來分析電解質(zhì)在溶解中的溶解度。這就是電導(dǎo)儀的基本分析方法。溶液的電導(dǎo)率與離子的種類有關(guān)。同樣濃度電解質(zhì)，它們的電導(dǎo)率也不一樣。通常是強(qiáng)酸的電導(dǎo)率最大，強(qiáng)堿和它與強(qiáng)酸生成的鹽類次之，而弱酸和弱堿的電導(dǎo)率最小。因此，通過對水的電導(dǎo)的測定，對水質(zhì)的概況就有了初步的了解.第六十八頁，共九十頁，2022年，8月28日酸堿度工藝用水（純化水、注射用水）的水質(zhì)檢查各國藥典工藝用水電導(dǎo)率測定方法情況BP2009版/EP6.0USP32版

純化水通過溫度-電導(dǎo)率限度表判定結(jié)果，如：25℃時(shí)的限度為5.1μS/cm分3個(gè)步驟進(jìn)行：如25℃步驟1不得過1.3μS/cm，注射用水分3個(gè)步驟進(jìn)行：如25℃步驟1不得過1.3μS/cm分3個(gè)步驟進(jìn)行：如25℃步驟1不得過1.3μS/cm，滅菌注射用水標(biāo)示裝量≤10ml，不得過25μs/cm（25℃）；標(biāo)示裝量為10ml以上，不得過5μs/cm---------------中國藥典2010年版采用與BP2009一限致的方法和度。第六十九頁，共九十頁，2022年，8月28日酸堿度工藝用水（純化水、注射用水）的水質(zhì)檢查電導(dǎo)率測定分析及建議電導(dǎo)率電解質(zhì)總量純凈水的導(dǎo)電能力盡管很弱，但可測定水的電導(dǎo)率與水的純度有關(guān)當(dāng)空氣中的二氧化碳等氣體溶于水，會使電導(dǎo)率增加水中含有其他雜質(zhì)離子，會使電導(dǎo)率增加另外電導(dǎo)率與pH值、水溫度等有關(guān)第七十頁，共九十頁，2022年，8月28日

注射用水電導(dǎo)率測定方法

在線或離線溫度和電導(dǎo)率限度表

溫度（℃）電導(dǎo)率（μS/cm）00.650.8100.9151.0201.1251.3301.4351.5401.7451.8501.9552.1602.2652.4702.5找到不大于測定溫度的最接近溫度值的電導(dǎo)率值

步驟1

No符合規(guī)定進(jìn)行步驟2小于限度值工藝用水（純化水、注射用水）的水質(zhì)檢查第七十一頁，共九十頁，2022年，8月28日

注射用水電導(dǎo)率測定方法步驟2

至少100ml在25℃，劇烈攪拌

每5min電導(dǎo)率值的變化小于0.1μS/cm

記錄電導(dǎo)率值

YesNo？小于2.1μS/cm符合規(guī)定進(jìn)行步驟3工藝用水（純化水、注射用水）的水質(zhì)檢查第七十二頁，共九十頁，2022年，8月28日注射用水電導(dǎo)率測定方法

步驟3在步驟2測定后5分鐘內(nèi)進(jìn)行

步驟2測定的同一份水中每100ml水樣中加入0.3ml飽和氯化鉀溶液

在25℃測定pH值

pH電導(dǎo)率（μS/cm）5.04.75.14.15.23.65.33.35.43.05.52.85.62.65.72.55.82.45.92.46.02.46.83.16.93.87.04.6pH和電導(dǎo)率限度表

NoYes符合規(guī)定不符合規(guī)定pH值在工藝用水（純化水、注射用水）的水質(zhì)檢查第七十三頁，共九十頁，2022年，8月28日滅菌注射用水電導(dǎo)率測定方法25℃測定標(biāo)示裝量≤10ml不得過25μs/cm標(biāo)示裝量為10ml以上不得過5μs/cm工藝用水（純化水、注射用水）的水質(zhì)檢查第七十四頁，共九十頁，2022年，8月28日酸堿度（1）使用前應(yīng)用低電導(dǎo)率的高純水沖洗電極數(shù)次，然后用供試液洗滌電極至少兩次，方可測定。（2）在測定時(shí)應(yīng)避免污染(無機(jī)離子和二氧化碳等)。（3）為避免空氣中的二氧化碳等氣體對電導(dǎo)率的影響，可采用在線電導(dǎo)率儀測定。工藝用水（純化水、注射用水）的水質(zhì)檢查電導(dǎo)率測定分析及建議如果有痕量的空氣滲漏進(jìn)入，即使沒有產(chǎn)生氣泡，仍然包含一定量的二氧化碳，會降低超純水的電阻率。流速的變化可能會降低或稀釋滲漏的空氣從而表現(xiàn)出顯著的流速敏感性。

第七十五頁，共九十頁，2022年，8月28日酸堿度溶液配制：醋酸鹽緩沖液（PH3.5）：取醋酸銨25g，加水25ml溶解，加7mol/LHCl38ml，用2mol/LHCl或5mol/LNH3.H2O調(diào)PH至3.5，用水稀釋至100ml。硫代乙酰胺試液：取硫代乙酰胺4g，加水溶解至100ml，在冰箱中保存。臨用前取混合液（1mol/LNaOH15ml，H2O5ml，甘油20ml混合而成）5ml加硫代乙酰胺溶液1ml混合，水浴加熱20s，冷卻，立即使用。標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液10ug/ml：取0.160g硝酸鉛，加硝酸5ml，水50ml溶解，稀釋至10000ml。試驗(yàn)步驟：取本品100ml，加水19ml，蒸發(fā)至20ml，放冷，加入醋酸鹽緩沖液（PH3.5）2ml與水適量使成25ml，加硫代乙酰胺試液2ml，搖勻，放置2min，與標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液1.0ml加水19ml用同一方法處理后的顏色比較，不得更深（0.00001%）工藝用水（純化水、注射用水）的水質(zhì)檢查重金屬Pb2+S2-=PbS↓第七十六頁，共九十頁，2022年，8月28日酸堿度實(shí)驗(yàn)儀器：恒溫水浴鍋電烘箱：溫度可保持在105±2℃。2、試液步驟：量取100mL水樣置于105℃恒重的蒸發(fā)皿中，在水浴蒸干，并在105℃干燥至恒重，遺留殘?jiān)坏眠^1mg。工藝用水（純化水、注射用水）的水質(zhì)檢查不揮發(fā)物第七十七頁，共九十頁，2022年，8月28日細(xì)菌內(nèi)素測毒定原理利用鱟試劑與細(xì)菌內(nèi)毒素產(chǎn)生凝集反應(yīng)的原理來檢測工藝用水中的細(xì)菌內(nèi)毒素限度或含量。鱟(漢語拼音hou）試劑是從海洋無脊椎動(dòng)物“鱟”的藍(lán)色血液中提取的變形細(xì)胞溶解物，經(jīng)低溫冷凍干燥精制而成的生物制劑。能夠準(zhǔn)確、快速地檢測人體是否因細(xì)菌感染而致病，鱟試劑在制藥行業(yè)中，用于檢測細(xì)菌內(nèi)毒素。工藝用水（純化水、注射用水）的水質(zhì)檢查第七十八頁，共九十頁，2022年，8月28日

細(xì)菌內(nèi)毒素的量用內(nèi)毒素單位(EU)表示，1EU與1個(gè)內(nèi)毒素國際單位(IU)相當(dāng)。

細(xì)菌內(nèi)毒素測定原理

根據(jù)產(chǎn)生凝集反應(yīng)的終點(diǎn)指示方式的不同，又可分為凝膠法（第一法，包括凝膠限度法和凝膠半定量法）、光度測定法（第二法，包括濁度法和顯色基質(zhì)法）?？墒褂闷渲械娜魏我环N方法進(jìn)行試驗(yàn)。

工藝用水（純化水、注射用水）的水質(zhì)檢查第七十九頁，共九十頁，2022年，8月28日酸堿度取本品，依法檢查（附錄XIE），每1ml中含內(nèi)毒素量應(yīng)小于0.25EU。注意事項(xiàng)

工藝用水（純化水、注射用水）的水質(zhì)檢查細(xì)菌內(nèi)毒素(1)試驗(yàn)所用器皿需經(jīng)處理，以去除可能存在的外源性內(nèi)毒素。耐熱器皿常用干熱滅菌法（250℃、30分鐘以上去除），也可其他確證不干擾細(xì)菌內(nèi)毒素檢查的適宜方法。(2)若使用塑料器械，應(yīng)選用表明無內(nèi)毒素并且對試驗(yàn)無干擾的器械。(3)試驗(yàn)所用的水應(yīng)為符合要求的細(xì)菌內(nèi)毒素檢查用水。(4)試驗(yàn)過程中供試品溶液和對照溶液的混合、稀釋、保溫等