常見影響凝血機制的抗菌藥物及其處理措施

常見影響凝血機制的抗菌藥物及其處理措施第一頁，共二十七頁，2022年，8月28日五、對策四、抗感染藥引起血小板減少癥的影響因素三、致凝血功能障礙的抗菌藥物二、抗菌藥物致凝血功能障礙機制一、概述第二頁，共二十七頁，2022年，8月28日

患者，女，86歲，因肺部感染合并慢性腎功能不全（尿毒癥期）入院。入院實驗室檢查:血漿凝血酶原時間（PT）15.4s，凝血酶原活動度（PTA）82%，國際標準化比值（INR）1.23，活化部分凝血活酶時間（APTT）36.4s，血小板123×109·L-1。給予頭孢哌酮/舒巴坦鈉1.5givgtttid。用藥至第7天，實驗室檢查：PT105.8s，PTA13%，INR3.82，APTT49.7s，血小板123×109·L-1?；颊吣δ艹霈F(xiàn)嚴重異常，患者出現(xiàn)全程肉眼血尿，面頰部可見大小約2cm×3cm瘀斑1處。立即停用頭孢哌酮/舒巴坦鈉，輸注新鮮冰凍血漿400mL，之后每日輸注200mL，并同時給予維生素K110mgimbid；卡絡(luò)磺鈉60mgivgttqd。至第15天，患者血尿消失，皮膚未見有新出血點。復(fù)查凝血功能恢復(fù)正常。舉例第三頁，共二十七頁，2022年，8月28日

患兒，男，56d，患兒母親口服阿莫西林0.5g，tid，用藥期間未停止哺乳，患兒母親服藥4次后，患兒全身皮膚出現(xiàn)散在針尖大小出血點，以雙下肢為主，左下肢可見瘀斑。實驗室檢查，PLT4×109·L-1，診斷為血小板減少性紫癜，入住兒科重癥監(jiān)護室。急輸入血小板支持治療，給予人免疫球蛋白和甲潑尼龍對抗免疫反應(yīng)。治療過程中未見新出血點，血小板指標逐漸改善，治療至第12天PLT上升至469×109·L-1，患兒瘀斑完全消退，痊愈出院。舉例第四頁，共二十七頁，2022年，8月28日

患者，男性，74歲，因胸腔積液和慢性阻塞性肺疾病給予左氧氟沙星0.3g，靜脈滴注，qd。用藥前查PLT108×109·L-1，用藥至13d時PLT降至10×109·L-1，立即停用左氧氟沙星，連續(xù)3d輸注血小板，同時給予其他支持治療，治療12d后患者血小板恢復(fù)至105×109·L-1。

目前有報道致血小板減少或血小板減少性紫癜的喹諾酮類包括：培氟沙星、加替沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、依諾沙星、莫西沙星、環(huán)丙沙星。舉例第五頁，共二十七頁，2022年，8月28日患者，男性，74歲，因外傷致右眼結(jié)膜下出血、視網(wǎng)膜震蕩傷，予慶大霉素、眼寧肌注，每日2次；50%葡萄糖注射液40ml加維生素Clg、地塞米松5mg靜脈推注，每日1次；0.25%氯霉素滴眼液點眼，4小時1次。治療第5天患者出現(xiàn)氯霉素點眼后刺痛感加重，雙上肢出現(xiàn)多處紅紫色片狀的引致血小板減少癥的抗菌藥物斑塊，并有疼痛。查血小板90×109·L-1，出凝血時間正常。停用氯霉素滴眼液，其他治療不變，皮膚疲斑逐漸變小，色澤變淺，10天后疲斑消失，血小板計數(shù)200×109·L-1。舉例第六頁，共二十七頁，2022年，8月28日患者，女性，38歲，行全子宮及左側(cè)卵巢切除，術(shù)后予青霉素800萬U及0.2%甲硝唑注射液靜脈滴注，術(shù)后3天患者乏力、頭暈，查血小板100×109·L-1，第4天查血小板106×109·L-1，即停用甲硝唑，改用卡那霉素，2天后患者頭暈癥狀減輕，血小板升至218×109·L-1。舉例第七頁，共二十七頁，2022年，8月28日

29例因應(yīng)用萬古霉素致血小板減少的患者中，10例有嚴重出血，面頰黏膜有鮮紅的點狀出血和滲出。10例患者中還有胃腸道出血2例，肺內(nèi)出血2例，肉眼血尿1例。在萬古霉素治療開始后8d，血小板計數(shù)平均下降93%。平均最低值計數(shù)為13.6×109·L-1。停用萬古霉素1周后血小板恢復(fù)至正常值。舉例第八頁，共二十七頁，2022年，8月28日

利奈唑胺用于治療50例革蘭陽性菌感染的老年患者中，24例出現(xiàn)血小板減少癥，血小板計數(shù)顯著下降，平均出現(xiàn)在治療的第7天，最低值出現(xiàn)在停藥后1~2d。3例男性患者，年齡46~91歲，給予利奈唑胺600mg，靜脈滴注，bid。給藥前PLT正常，治療3~17d后均出現(xiàn)血小板減少。PLT分別為95×109·L-1、74×109·L-1、86×109·L-1。停用利奈唑胺，改用亞胺培南/西司他丁鈉、萬古霉素、美羅培南等藥物，其他治療不變，2~9d后PLT恢復(fù)正常。舉例第九頁，共二十七頁，2022年，8月28日致凝血功能障礙的藥物涉及各大類：β-內(nèi)酰胺類氟喹酮類糖肽類唑烷酮類氯霉素磺胺類利福霉素類……

概述第十頁，共二十七頁，2022年，8月28日抗菌藥物引起凝血障礙抗菌藥物是臨床常用藥物，相關(guān)報道表明,在藥物引起血小板減少的患者中，抗感染藥在其中所占的品種和幾率都很大。其所引起血小板減少、凝血因子生成障礙、甚至嚴重的出血性疾病越來越被臨床關(guān)注。當人體內(nèi)血小板計數(shù)（PLT）<100×109·L-1時，可確診為血小板減少癥。出血性不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)皮膚黏膜出血（皮下瘀斑、紫癜），胃腸道和泌尿道出血，甚至腦出血導(dǎo)致死亡。概述第十一頁，共二十七頁，2022年，8月28日抗菌藥物致凝血功能障礙機制第十二頁，共二十七頁，2022年，8月28日骨髓抑制作用A免疫性PLT減少B影響VitK合成C影響谷氨酸γ-羧基化反應(yīng)

D抗菌藥物致凝血功能障礙機制代表藥物：氯霉素、兩性霉素B藥物自身免疫性藥物的半抗原性VitK1-來源于食物（40%~50%）VitK2-腸道合成（50%~60%）分子結(jié)構(gòu)：N-甲基硫四氮唑側(cè)鏈基團可能機制第十三頁，共二十七頁，2022年，8月28日免疫性PLT減少影響谷氨酸γ-羧基化反應(yīng)骨髓抑制作用影響VitK合成抗菌藥物致凝血功能障礙可能機制第十四頁，共二十七頁，2022年，8月28日骨髓抑制作用（骨髓巨核細胞數(shù)減少，血小板數(shù)量減少。代表：氯霉素、兩性霉素B。嚴重程度多與用藥劑量相關(guān)，在血小板減少的同時常伴有其他血細胞減少。應(yīng)常規(guī)監(jiān)測PLT。及時停藥多可恢復(fù)）免疫性PLT減少（①藥物自身免疫性（磺胺類，與血漿蛋白載體結(jié)合形成抗原，激發(fā)機體產(chǎn)生抗體，抗原與抗體結(jié)合形成免疫復(fù)合物并特異性地吸附在血小板上，以藥物-血小板-抗藥物抗體三重復(fù)合物激活補體，導(dǎo)致血小板破壞。②藥物的半抗原性（β-內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類，作為半抗原首先與血小板表面的蛋白牢固結(jié)合使之具有免疫原性，刺激機體產(chǎn)生抗體，抗體與抗原結(jié)合后被單核巨噬細胞系統(tǒng)吞噬破壞。）影響VitK合成廣譜抗菌藥物可抑制腸道內(nèi)產(chǎn)生維生素K2的菌群，而致維生素K缺乏，由此致維生素K依賴性凝血過程阻斷而出血。影響谷氨酸γ-羧基化反應(yīng)（拉氧頭孢、頭孢哌酮、頭孢米諾、氟氧頭孢、頭孢孟多、頭孢美唑、頭孢甲肟、頭孢尼西等，主要的原因可能是其分子結(jié)構(gòu)中帶有N-甲基硫四氮唑側(cè)鏈基團，這種結(jié)構(gòu)與谷氨酸相似，可直接干擾維生素K參與谷氨酸γ-羧化反應(yīng)，導(dǎo)致依賴維生素K的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ等的水平降低，從而導(dǎo)致出血?？咕幬镏履δ苷系K機制第十五頁，共二十七頁，2022年，8月28日致凝血功能障礙的抗菌藥物第十六頁，共二十七頁，2022年，8月28日根據(jù)抗凝血機制可以將抗菌藥物分為以下幾類：一、減少血小板二、抗血小板聚集三、抑制腸道菌群，減少維生素K吸收四、干擾維生素K循環(huán)、阻抑凝血因子生成五、凝血酶原時間延長等其他機制致凝血功能障礙的抗菌藥物第十七頁，共二十七頁，2022年，8月28日一、減少血小板大部分抗菌藥物可減少血小板致凝血功能障礙。以下為無血小板減少不良反應(yīng)報道的藥物：頭孢拉定、頭孢羥氨芐、頭孢丙烯（國外報道凝血酶時間延長）、頭孢他美酯（血小板增多）、鏈霉素、卡那霉素、阿米卡星、慶大霉素、妥布霉素、大觀霉素、依替米星、紅霉素、乙酰螺旋霉素、羅紅霉素、磷霉素、多粘菌素、去甲萬古霉素、諾氟沙星、左氧氟沙星、羅氟沙星、依諾沙星、替硝唑、奧硝唑、呋喃妥因、克霉唑、益康唑、伊曲康唑、伏立康唑、制霉菌素、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、帕尼培南-倍他米隆等。致凝血功能障礙的抗菌藥物第十八頁，共二十七頁，2022年，8月28日利巴韋林無血小板減少不良反應(yīng)報道。影響血小板的抗病毒藥物中，阿昔洛韋（血小板減少性紫癜、彌散性血管內(nèi)凝血、血小板減少）、更昔洛韋和伐昔洛韋（血栓性血小板減少性紫癜）最為嚴重。致凝血功能障礙的抗菌藥物第十九頁，共二十七頁，2022年，8月28日二、抗血小板聚集拉氧頭孢、頭孢米諾鈉、頭孢他啶、頭孢克肟、頭孢布烯。此類藥物7位碳原子的取代基中有-COOH基團，有阻抑血小板凝集功能，但影響較輕。致凝血功能障礙的抗菌藥物第二十頁，共二十七頁，2022年，8月28日三、抑制腸道菌群，減少維生素K吸收所有頭孢菌素類藥物，長期應(yīng)用時，作用尤為明顯。氯霉素及甲砜霉素，長期口服可抑制腸道菌群，使維生素K合成受阻。致凝血功能障礙的抗菌藥物第二十一頁，共二十七頁，2022年，8月28日四、干擾維生素K循環(huán)、阻抑凝血因子生成頭孢哌酮、拉氧頭孢、頭孢孟多、頭孢甲肟、頭孢美唑、頭孢米諾、頭孢替安、頭孢匹胺、頭孢唑啉、頭孢曲松。此類藥物具有N-甲基硫化四氮唑側(cè)鏈，可與維生素K競爭，從而阻礙谷氨酸的羧化，生成不正常的凝血酶而致凝血障礙，引起意外出血。肝腎功能不全、老年病人、營養(yǎng)不良及合并使用其他影響凝血作用的藥物（如華法林）時，影響較為顯著。以上藥物中以頭孢哌酮、拉氧頭孢影響凝血功能較為嚴重。致凝血功能障礙的抗菌藥物第二十二頁，共二十七頁，2022年，8月28日五、凝血酶原時間延長等其他機制青霉素G（大劑量使用時）、哌拉西林、阿莫西林、頭孢噻吩（大劑量一日300mg/kg，減量至200mg/kg時，癥狀消失）、頭孢噻肟、頭孢吡肟、亞胺培南西司他汀、克拉霉素、環(huán)丙沙星、洛美沙星（纖維蛋白溶解增多，引起止血障礙）、莫西沙星（凝血因子Ⅱ減少）。此外，大環(huán)內(nèi)酯類、喹諾酮類、甲硝唑、奧硝唑、替硝唑、硝酸咪康唑、酮康唑、氟康唑、伏立康唑等抗菌藥物可以抑制肝藥酶，增加華法林的血藥濃度，與華法林合用時，增加華法林的抗凝作用。致凝血功能障礙的抗菌藥物第二十三頁，共二十七頁，2022年，8月28日抗感染藥引起血小板減少癥的影響因素第二十四頁，共二十七頁，2022年，8月28日用藥劑量劑量越大血藥濃度越高，發(fā)生概率越高。用藥時間因藥物及其作用機制不同而異。時間短者用藥后數(shù)小時出現(xiàn)血小板減少，一般在用藥后1~2周發(fā)病，時間長者數(shù)周甚至數(shù)月發(fā)病。肝腎功能肝腎功能不全的患者，往往藥物代謝和排泄減慢，血藥濃度增高，發(fā)生血小板減少的概率增加。聯(lián)合用藥聯(lián)合應(yīng)用對血小板有影響的藥物、肝藥酶抑制藥或經(jīng)相同代謝途徑的藥物，凝血功能障礙的發(fā)生率增加?？垢腥舅幰鹧“鍦p少癥的影響因