中藥新藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的特點(diǎn)

目錄“證”的問題對(duì)照藥物選擇的問題探索性試驗(yàn)設(shè)計(jì)的問題2021/4/261“證”的問題廣義“證”指不同疾病有基本相同臨床表現(xiàn)的“證”，即異病同證的“證”疾病的中醫(yī)證候《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》病證的“證”。指某一疾病的證候分類及其辨證，用于臨床診斷。該證候分類反應(yīng)了所屬疾病特異的臨床表現(xiàn)、病理機(jī)制和病程演變。證候辨證指標(biāo)由疾病特異性臨床表現(xiàn)指標(biāo)和證候?qū)傩灾笜?biāo)組成干預(yù)目標(biāo)病證的證候指干預(yù)措施的適應(yīng)證，用于指導(dǎo)臨床選擇治療干預(yù)措施。適應(yīng)證主要反應(yīng)了干預(yù)措施的效應(yīng)，包括針對(duì)目標(biāo)疾病的效應(yīng)指標(biāo)和效應(yīng)強(qiáng)度。適應(yīng)證指標(biāo)由干預(yù)措施的效應(yīng)指標(biāo)和證候?qū)傩灾笜?biāo)組成2021/4/262中醫(yī)藥干預(yù)目標(biāo)病證的證候診斷設(shè)計(jì)1適應(yīng)癥設(shè)計(jì)的依據(jù)中藥與合成或高度純化的藥物臨床使用的主要差別是需考慮中藥適應(yīng)證候的屬性（表里、寒熱、虛實(shí)、陰陽）因此，中藥干預(yù)的臨床研究設(shè)計(jì)通常采用病證雙重診斷的對(duì)策。在明確疾病診斷的前提下，針對(duì)干預(yù)措施（如研究藥物）的效應(yīng)設(shè)計(jì)其適應(yīng)證候作為診斷納入標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)設(shè)計(jì)其不適應(yīng)證候作為排除標(biāo)準(zhǔn)研究進(jìn)展不能照搬疾病證侯診斷標(biāo)準(zhǔn)，引入“中藥適應(yīng)證侯”概念證候：如陰虛證可選六味地黃丸，二至丸，左歸丸等方證：六味地黃丸的適應(yīng)證，二至丸適應(yīng)證，等疾病證侯診斷標(biāo)準(zhǔn)：共性的，是疾病證侯分類診斷的標(biāo)準(zhǔn)中藥適應(yīng)證侯：針對(duì)具體藥物，是“方證”對(duì)應(yīng)2021/4/263中醫(yī)藥干預(yù)目標(biāo)病證的證候診斷設(shè)計(jì)2適應(yīng)癥的證候指標(biāo)設(shè)計(jì)技術(shù)中藥適應(yīng)證候由試驗(yàn)藥物對(duì)目標(biāo)疾病癥狀的效應(yīng)指標(biāo)和證候?qū)傩灾笜?biāo)組成一般不選擇試驗(yàn)藥物的非效應(yīng)指標(biāo)、疾病非特異性表現(xiàn)作為適應(yīng)證候的指標(biāo)，除非該指標(biāo)是證候?qū)傩员孀C所必須的應(yīng)避免選擇與疾病診斷不一致的指標(biāo)，以免混淆疾病診斷提取有效部位或單體的中藥制劑，往往缺乏適應(yīng)證候指標(biāo)設(shè)計(jì)依據(jù)，應(yīng)采用探索性臨床試驗(yàn)，對(duì)干預(yù)的效應(yīng)指標(biāo)與適應(yīng)證候的屬性進(jìn)行研究主癥（主要效應(yīng)指標(biāo)）與次癥（次要效應(yīng)指標(biāo)和證候?qū)傩灾笜?biāo)）如果試驗(yàn)藥物主要效應(yīng)指標(biāo)為理化檢查等客觀指標(biāo)，可不必區(qū)別適應(yīng)證侯的主癥與次癥癥狀量化測(cè)量問題2021/4/264癥狀的量化測(cè)量1指標(biāo)選擇的問題中藥新藥臨床試驗(yàn)往往對(duì)證侯指標(biāo)進(jìn)行量化分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化診斷與測(cè)量的指標(biāo)選擇：應(yīng)選擇是對(duì)疾病診斷或療效評(píng)價(jià)有意義的指標(biāo)，不宜選擇證候的屬性指標(biāo)（如舌苔、脈象）對(duì)中藥適應(yīng)證侯的效應(yīng)指標(biāo)進(jìn)行量化分級(jí)，有助于對(duì)病情輕重的判斷和療效評(píng)價(jià)→××（中藥）適應(yīng)證侯辨證標(biāo)準(zhǔn)→××（中藥）效應(yīng)指標(biāo)量化分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)2021/4/265癥狀的量化測(cè)量2數(shù)據(jù)采集規(guī)范化的問題疑似癥的辨識(shí)：如小兒肺炎的惡風(fēng)惡寒的判斷。癥狀屬性的辨證規(guī)范：如寒痰熱痰2021/4/266癥狀的量化測(cè)量3主觀指標(biāo)量化記分

1等級(jí)劃分有些指標(biāo)只能記“有”與“無”、“陽性”與“陰性”，此時(shí)可分別記1與0分，如味苦一般只記有或無若能將主觀癥狀分級(jí)則盡量分級(jí)，一般可分為0、1、2、3級(jí)，0表示“無”，1表示偶爾有，2表示經(jīng)常有，3表示一直有在可能的情況下盡量拉大記分距離，這樣做可以提高統(tǒng)計(jì)分析時(shí)的靈敏性，如疼痛可以10制記分，也可按無、輕、中、重四級(jí)記分，此時(shí)應(yīng)盡量以10分制記分2021/4/267癥狀的量化測(cè)量3主觀指標(biāo)量化記分

2記分標(biāo)準(zhǔn)要制定記分標(biāo)準(zhǔn)，且不同記分間的界限要明確，不能含糊。如將0分定為“無”，1分定為“輕”，2分定為“中”，3分定為“重”，這種標(biāo)準(zhǔn)是非常含糊的，因?yàn)椴煌藢?duì)“輕”、“中”、“重”有不同理解，即使同一個(gè)病人的某一個(gè)主觀癥狀，不同研究者去打分也常會(huì)有不同。有些主觀指標(biāo)已有公認(rèn)的記分標(biāo)準(zhǔn)，如神經(jīng)和精神藥物試驗(yàn)中的一些現(xiàn)成的量表，應(yīng)按公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行記分。必要時(shí)自定記分標(biāo)準(zhǔn)，最好請(qǐng)幾名醫(yī)師對(duì)同一批病人進(jìn)行預(yù)試驗(yàn)記分，再進(jìn)行一致性分析，一致性高者，表示標(biāo)準(zhǔn)切實(shí)可行，否則要重新制定記分標(biāo)準(zhǔn)。一般記分標(biāo)準(zhǔn)是癥狀越重記分越高，無則記“0”分2021/4/268癥狀的量化測(cè)量3主觀指標(biāo)量化記分3加權(quán)記分注意加權(quán)記分，在眾多的主觀指標(biāo)中，有的起重要作用，有的起次要作用，故在記分時(shí)應(yīng)根據(jù)起作用的程度，給以加權(quán)記分，即越重要者記分越高，如評(píng)價(jià)止癢藥物的效果，則對(duì)癢的程度一項(xiàng)應(yīng)加重記分問題主觀癥狀量化記分的最大問題是研究者的依從性與評(píng)價(jià)的一致性用于療效評(píng)價(jià)存在信度問題，較可靠的指標(biāo)是陽性癥狀的消失率2021/4/269舉例：疼痛主體評(píng)價(jià)（患者對(duì)疼痛的主觀感覺）

012345678910

0級(jí)：表示無疼痛

1～3級(jí)：表示輕度疼痛，但仍可從事正?；顒?dòng)

4～6級(jí)：表示中度疼痛，影響工作，但能生活自理

7～9級(jí)：表示比較嚴(yán)重的疼痛，生活不能自理

10級(jí)：表示劇烈疼痛，無法忍受

2021/4/26109、人的價(jià)值，在招收誘惑的一瞬間被決定。2023/2/32023/2/3Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。2023/2/32023/2/32023/2/32/3/20235:07:45PM11、人總是珍惜為得到。2023/2/32023/2/32023/2/3Feb-2303-Feb-2312、人亂于心，不寬余請(qǐng)。2023/2/32023/2/32023/2/3Friday,February3,202313、生氣是拿別人做錯(cuò)的事來懲罰自己。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32/3/202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月20232023/2/32023/2/32023/2/315、一個(gè)人炫耀什么，說明他內(nèi)心缺少什么。。二月232023/2/32023/2/32023/2/32/3/202316、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。2023/2/32023/2/303February202317、一個(gè)人即使已登上頂峰，也仍要自強(qiáng)不息。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/3舉例：疼痛客體評(píng)價(jià)（醫(yī)生對(duì)關(guān)節(jié)壓痛的客觀評(píng)價(jià)）正常0分：關(guān)節(jié)無壓痛輕度3分：關(guān)節(jié)壓之訴痛中度6分：關(guān)節(jié)壓之訴痛伴皺眉重度9分：關(guān)節(jié)壓痛伴關(guān)節(jié)退縮2021/4/2612干預(yù)效應(yīng)的評(píng)價(jià)1《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》提出證侯診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)對(duì)證侯診斷標(biāo)準(zhǔn)的指標(biāo)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)“證候療效標(biāo)準(zhǔn)”的評(píng)價(jià)指標(biāo)包括了證候辯證的屬性指標(biāo)，存在與與目標(biāo)疾病療效評(píng)價(jià)不一致的問題，往往導(dǎo)致中藥臨床療效虛高。這一問題引起國內(nèi)外對(duì)中藥臨床療效產(chǎn)生重大爭議青春期功能性子宮出血脾腎氣虛證：月經(jīng)量多，心煩咽干，耳鳴心悸，失眠，面色白，乏力，氣短懶言，食欲不佳，舌淡，脈細(xì)證侯辨證屬診斷的范疇，目的是選擇受試者；而療效是評(píng)價(jià)試驗(yàn)藥物的效應(yīng)及其作用強(qiáng)度，是對(duì)效應(yīng)指標(biāo)變化的評(píng)價(jià)，因此，證候?qū)傩灾笜?biāo)不應(yīng)參與療效評(píng)價(jià)2021/4/2613干預(yù)效應(yīng)的評(píng)價(jià)2

效應(yīng)指標(biāo)主要效應(yīng)指標(biāo)反應(yīng)了試驗(yàn)藥物的作用靶點(diǎn)和治療特點(diǎn)，療效評(píng)價(jià)應(yīng)著重主要效應(yīng)指標(biāo)的變化問題：中藥具有效應(yīng)點(diǎn)廣泛，作用強(qiáng)度不大的特點(diǎn)，主要效應(yīng)指標(biāo)的確定往往非常困難（藥物特點(diǎn)不明顯）沒有突出的癥狀體征或?qū)嶒?yàn)室指標(biāo)效應(yīng)，只好采用綜合療效評(píng)價(jià)主要效應(yīng)指標(biāo)評(píng)價(jià)優(yōu)于綜合療效評(píng)價(jià)，客觀指標(biāo)優(yōu)于主觀癥狀2021/4/2614干預(yù)效應(yīng)的評(píng)價(jià)3

明確干預(yù)的目標(biāo)靶效應(yīng)針對(duì)目標(biāo)疾病的癥狀體征或同時(shí)針對(duì)非目標(biāo)疾病的病證或針對(duì)目標(biāo)疾病的伴隨病證或針對(duì)目標(biāo)疾病的實(shí)驗(yàn)室診斷指標(biāo)2021/4/2615中藥干預(yù)目標(biāo)靶效應(yīng)的評(píng)價(jià)1研究目的：評(píng)價(jià)試驗(yàn)藥物對(duì)目標(biāo)疾病的癥狀體征的影響效應(yīng)指標(biāo)試驗(yàn)藥物對(duì)目標(biāo)疾病特異性癥狀體征的效應(yīng)指標(biāo)不選擇試驗(yàn)藥物的非效應(yīng)指標(biāo)不選擇疾病非特異性表現(xiàn)的指標(biāo)不選擇有明顯自愈傾向的指標(biāo)，如惡風(fēng)、惡寒不選擇與疾病診斷不一致的指標(biāo)，如不宜選擇尿頻尿急尿痛作為腎小球腎炎濕熱證的指標(biāo)，以免混淆疾病診斷證侯屬性指標(biāo)反應(yīng)證侯表里、寒熱、虛實(shí)、陰陽的屬性指標(biāo)，如舌苔脈象評(píng)價(jià)對(duì)試驗(yàn)藥物的效應(yīng)指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)證侯屬性指標(biāo)僅用作辨證診斷，不參與療效評(píng)價(jià)2021/4/2616中藥干預(yù)目標(biāo)靶效應(yīng)的評(píng)價(jià)2研究目的：同時(shí)評(píng)價(jià)試驗(yàn)藥物對(duì)的非目標(biāo)疾病的病癥的影響說明如降血壓藥同時(shí)降血脂，治療咽痛藥同時(shí)通便，可附帶觀察，作為受益指標(biāo)供選擇藥物參考效應(yīng)指標(biāo)非目標(biāo)疾病的病癥指標(biāo)也可作為藥物效應(yīng)指標(biāo)列入適應(yīng)證侯證侯屬性指標(biāo)同前評(píng)價(jià)目標(biāo)疾病的效應(yīng)指標(biāo)非目標(biāo)疾病的病癥效應(yīng)指標(biāo)：單獨(dú)評(píng)價(jià)，不列入目標(biāo)疾病療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，否則會(huì)干擾對(duì)目標(biāo)疾病的療效評(píng)價(jià)2021/4/2617中藥干預(yù)目標(biāo)靶效應(yīng)的評(píng)價(jià)3研究目的：評(píng)價(jià)試驗(yàn)藥物對(duì)目標(biāo)疾病的伴隨病癥的影響效應(yīng)指標(biāo)伴隨病癥：如腫瘤患者的生活質(zhì)量，選擇其中試驗(yàn)藥物的效應(yīng)指標(biāo)證侯屬性指標(biāo)同前評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)：公認(rèn)的生活質(zhì)量量表。由于適應(yīng)證侯效應(yīng)指標(biāo)與生活質(zhì)量量表的指標(biāo)相同，不必再量化分級(jí)，不再重復(fù)參與療效評(píng)價(jià)→辨證與評(píng)價(jià)分離受試者選擇：腫瘤疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)，生活質(zhì)量程度限定的納入標(biāo)準(zhǔn)，試驗(yàn)藥物適應(yīng)證侯2021/4/2618中藥干預(yù)目標(biāo)靶效應(yīng)的評(píng)價(jià)4研究目的：評(píng)價(jià)試驗(yàn)藥物對(duì)目標(biāo)疾病的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的影響證侯屬性指標(biāo)適應(yīng)證侯設(shè)計(jì)是為確定試驗(yàn)藥物所適應(yīng)的證侯屬性用于病例選擇，即診斷納入受試者→體現(xiàn)了中醫(yī)特色評(píng)價(jià)則針對(duì)試驗(yàn)藥物效應(yīng)指標(biāo)——實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)適應(yīng)證侯指標(biāo)不參與療效評(píng)價(jià)→辨證與評(píng)價(jià)分離中藥臨床試驗(yàn)的適應(yīng)證侯設(shè)計(jì)與療效評(píng)價(jià)，中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)2003Dec;8(6):715–7172021/4/2619中藥干預(yù)目標(biāo)靶效應(yīng)的評(píng)價(jià)5癥狀療效評(píng)價(jià)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》中的“主要癥狀療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)”，用療效等級(jí)對(duì)癥狀變化進(jìn)行評(píng)價(jià)尼莫地平法：按治療前后證侯積分變化＜30%、≥30%、≥70%、≥95%分級(jí)，或＜20%、≥20%、≥50%，100%分級(jí)問題與對(duì)策可以在試驗(yàn)結(jié)束后通過調(diào)整分級(jí)級(jí)差，控制療效將癥狀分級(jí)減少2個(gè)等級(jí)為顯效，減少1個(gè)等級(jí)為有效的評(píng)價(jià)方法是有缺陷的，若治療前癥狀分級(jí)為輕度，減少1個(gè)等級(jí)就是痊愈對(duì)癥狀記分等級(jí)的變化再劃分等級(jí)評(píng)價(jià)，統(tǒng)計(jì)信息失真對(duì)策：對(duì)癥狀等級(jí)例數(shù)、記分值（平均等級(jí)）、消失率變化進(jìn)行全面分析，明確主要效應(yīng)指標(biāo)2021/4/2620面臨的挑戰(zhàn)中藥適應(yīng)證侯設(shè)計(jì)難題之一是證侯的演變轉(zhuǎn)化有些證侯的階段性特點(diǎn)非常明顯，如感冒風(fēng)寒證，數(shù)小時(shí)至1～2天便可化熱轉(zhuǎn)為風(fēng)熱證。如果中藥適應(yīng)證侯在觀察周期內(nèi)發(fā)生變化，存在證侯變化后不符合納入標(biāo)準(zhǔn)、不能繼續(xù)使用試驗(yàn)藥物的問題。并且，證侯屬性演變轉(zhuǎn)化，并不一定提示疾病的好轉(zhuǎn)或痊愈；疾病的好轉(zhuǎn)或痊愈亦不一定伴隨證侯屬性的相應(yīng)變化。中醫(yī)“無證可辨”許多疾病或疾病的某一階段主要依靠實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果診斷，沒有特異性癥狀表現(xiàn)，如何處理中醫(yī)的證侯問題這些問題需要不斷探索、創(chuàng)新2021/4/2621小結(jié)證侯辨證與效應(yīng)評(píng)價(jià)證侯辨證屬診斷范疇，選擇臨床試驗(yàn)的受試者（試驗(yàn)納入標(biāo)準(zhǔn)）療效評(píng)價(jià)是對(duì)藥物效應(yīng)的評(píng)價(jià)，這與西藥臨床療效評(píng)價(jià)是相同的辯證指導(dǎo)下選擇用藥（臨床試驗(yàn)則選擇符合試驗(yàn)藥物適應(yīng)證侯的受試者），這就是中醫(yī)藥的特色；證侯療效評(píng)價(jià)不是中醫(yī)特色疾病證候分類辨證標(biāo)準(zhǔn)與中藥適應(yīng)證候疾病證候分類辨證標(biāo)準(zhǔn)：反映了所屬疾病特異的臨床表現(xiàn)、病理機(jī)制和病程演變。屬臨床診斷中藥適應(yīng)證候：具體藥物的臨床應(yīng)用指征→選擇適用人群適應(yīng)證候設(shè)計(jì)試驗(yàn)藥物適應(yīng)證侯由效應(yīng)指標(biāo)與證候?qū)傩灾笜?biāo)組成療效評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)試驗(yàn)藥物的效應(yīng)指標(biāo)，不對(duì)證候?qū)傩灾笜?biāo)評(píng)價(jià)2021/4/2622目錄“證”的問題對(duì)照藥物選擇的問題探索性試驗(yàn)設(shè)計(jì)的問題2021/4/2623WHO對(duì)中藥臨床試驗(yàn)考察意見PromisingnewTCMtreatmentisunlikelytogainworldwideacceptanceifonlycomparedtoalternativeTCMtherapythathasneverundergonecomparisonwithplaceboitself.Thelatterapproachwasprobablyreinforcedbythehighlycontroversiallatest（6th）revisionoftheHelsinkiDeclaration,whichcommendsthatnewtreatmentsmustonlybecomparedtothebestcurrentalternativetherapy2021/4/2624中藥臨床試驗(yàn)對(duì)照藥物的選擇陽性藥物對(duì)照的原則國內(nèi)：上市中成藥，國藥準(zhǔn)字國際：經(jīng)過隨機(jī)、盲法的臨床試驗(yàn)證明其療效顯著優(yōu)于安慰劑按國際上選擇陽性藥物對(duì)照的標(biāo)準(zhǔn)，哪些上市的中成藥可選作對(duì)照？中藥制劑通常用于治療輕癥或功能性疾病，適宜采用安慰劑對(duì)照2021/4/2625安慰劑對(duì)照安慰劑對(duì)照的意義臨床試驗(yàn)只有產(chǎn)生科學(xué)可靠的結(jié)果，才具有倫理合理性當(dāng)研究目標(biāo)是評(píng)價(jià)研究性干預(yù)措施的有效性和安全性時(shí)，使用安慰劑對(duì)照通常比陽性對(duì)照更能產(chǎn)生科學(xué)可靠的結(jié)果。在很多情況下，除非是安慰劑對(duì)照，否則試驗(yàn)難以區(qū)分是有效干預(yù)、還是無效干預(yù)（它的分析靈敏度）倫理不可接受的情況如果使用安慰劑剝奪了對(duì)照組的受試者接受公認(rèn)有效干預(yù)的權(quán)利，因而使他們暴露于嚴(yán)重的損害，特別是如果損害是不可逆的，使用安慰劑顯然是不道德的倫理可接受的情況當(dāng)沒有公認(rèn)的有效的干預(yù)時(shí)赫爾辛基宣言的補(bǔ)充說明2021/4/2626安慰劑對(duì)照赫爾辛基宣言2000（第29節(jié)）：“缺乏己被證明的預(yù)防、診斷或治療方法”的情況下，臨床試驗(yàn)的對(duì)照組使用安慰劑在倫理上是可接受的。通常在這種情況下，安慰劑比不干預(yù)更科學(xué)赫爾辛基宣言2001對(duì)第29節(jié)的補(bǔ)充說當(dāng)不采用公認(rèn)有效的干預(yù)，至多使受試者感到暫時(shí)的不適、或延遲癥狀的緩解時(shí)當(dāng)采用一個(gè)公認(rèn)有效的干預(yù)作為對(duì)照將會(huì)產(chǎn)生科學(xué)上不可靠的結(jié)果，而使用安慰劑不會(huì)增加受試者任何嚴(yán)重的、或不可逆損害的風(fēng)險(xiǎn)2021/4/262729oftheWMADECLARATIONOFHELSINKIThebenefits,risks,burdensandeffectivenessofanewmethodshouldbetestedagainstthoseofthebestcurrentprophylactic,diagnostic,andtherapeuticmethods.Thisdoesnotexcludetheuseofplacebo,ornotreatment,instudieswherenoprovenprophylactic,diagnosticortherapeuticmethodexists對(duì)一種新的方法可能帶來的好處、風(fēng)險(xiǎn)、負(fù)擔(dān)和有效性的檢驗(yàn)，應(yīng)與當(dāng)前最佳預(yù)防、診斷或治療方法相對(duì)照來進(jìn)行。在沒有已證實(shí)的預(yù)防、診斷或治療方法的一些研究中，也不排除使用安慰劑或不予治療。2021/4/2628NOTEOFCLARIFICATIONONPARAGRAPH29oftheWMADECLARATIONOFHELSINKI

關(guān)于世界醫(yī)學(xué)會(huì)赫爾辛基宣言第29節(jié)的說明（2001.10）TheWMAisconcernedthatparagraph29oftherevisedDeclarationofHelsinki(October2000)hasledtodiverseinterpretationsandpossibleconfusion.Itherebyreaffirmsitspositionthatextremecaremustbetakeninmakinguseofaplacebo-controlledtrialandthatingeneralthismethodologyshouldonlybeusedintheabsenceofexistingproventherapy.However,aplacebo-controlledtrialmaybeethicallyacceptable,evenifproventherapyisavailable,underthefollowingcircumstances:世界醫(yī)學(xué)會(huì)關(guān)注到修正版的赫爾辛基宣言的第29節(jié)(2000年10月)引起了各樣的解釋和可能的誤解。因此要在此重申其立場(chǎng)，在使用安慰劑對(duì)照試驗(yàn)時(shí)必須非常謹(jǐn)慎，通常這一方法僅當(dāng)不存在已證實(shí)的治療方法時(shí)方可使用。然而，即使有已證實(shí)的治療方法，處于以下情況時(shí)，安慰劑對(duì)照試驗(yàn)在倫理上也是可接受的

2021/4/2629Whereforcompellingandscientificallysoundmethodologicalreasonsitsuseisnecessarytodeterminetheefficacyorsafetyofaprophylactic,diagnosticortherapeuticmethod;or出于令人信服的、科學(xué)合理的方法學(xué)上的理由，為判定一個(gè)預(yù)防、診斷或治療方法的有效性或安全性時(shí)必需使用安慰劑對(duì)照。或者Whereaprophylactic,diagnosticortherapeuticmethodisbeinginvestigatedforaminorconditionandthepatientswhoreceiveplacebowillnotbesubjecttoanyadditionalriskofseriousorirreversibleharm.當(dāng)研究的預(yù)防、診斷、或治療方法用于一個(gè)較輕的病情，并且病人接受安慰劑不會(huì)有任何增加的嚴(yán)重或不可逆?zhèn)Φ娘L(fēng)險(xiǎn)時(shí)2021/4/2630風(fēng)險(xiǎn)的分析區(qū)別試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)與治療風(fēng)險(xiǎn)分析試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)易感人群分析常規(guī)治療與安慰劑治療結(jié)果的差別評(píng)估基礎(chǔ)疾病可能造成的風(fēng)險(xiǎn)和并發(fā)癥考慮潛在的不利結(jié)果能否被充分發(fā)現(xiàn)、預(yù)防和治療2021/4/2631風(fēng)險(xiǎn)最小化設(shè)計(jì)：充分的研究安全措施1病例選擇：排除對(duì)試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)更敏感或更易受傷害的個(gè)體或群體合并用藥：安慰劑對(duì)照允許在無法忍受的癥狀發(fā)生時(shí)改用陽性治療；根據(jù)已知的毒理試驗(yàn)結(jié)果或不良反應(yīng)，制定合并用藥的規(guī)定不平衡的隨機(jī)：（如受試藥與安慰劑的比例為2:1）能夠降低風(fēng)險(xiǎn)加強(qiáng)安全性，并能使試驗(yàn)對(duì)受試者和/或研究者更具吸引力盲法：在試驗(yàn)過程中，受試者的病癥可能會(huì)惡化，試驗(yàn)治療可能產(chǎn)生不良反應(yīng)，也可能罹患新的、與試驗(yàn)無關(guān)的疾病。建立緊急破盲機(jī)制，以便向經(jīng)歷這種困境的受試者提供適當(dāng)?shù)闹委熖崆敖K止試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)：在試驗(yàn)開始時(shí)，建立提前終止試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)疊加設(shè)計(jì)（add-ondesign）：當(dāng)研究性治療的作用機(jī)理與標(biāo)準(zhǔn)治療不同時(shí)，可采用疊加設(shè)計(jì)，在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上，加上試驗(yàn)治療和安慰劑。問題是可能降低試驗(yàn)的敏感性。2021/4/2632風(fēng)險(xiǎn)最小化設(shè)計(jì)：充分的研究安全措施2監(jiān)查：全過程監(jiān)查，100%數(shù)據(jù)監(jiān)查，人數(shù)與訪視次數(shù)能滿足試驗(yàn)質(zhì)量要求臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察：建立獨(dú)立的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察委員會(huì)，或指定一個(gè)人負(fù)責(zé)安全性監(jiān)察，其職責(zé)保護(hù)受試者避免以往未知的不良反應(yīng)避免不必要地長時(shí)間接受療效較差的治療（通過對(duì)有關(guān)效應(yīng)的數(shù)據(jù)進(jìn)行中期分析，以保證研究性治療一旦被證明有效，試驗(yàn)就不再繼續(xù)進(jìn)行）應(yīng)急能力：培訓(xùn)研究者應(yīng)對(duì)緊急事件的能力2021/4/2633目錄“證”的問題對(duì)照藥物選擇的問題探索性試驗(yàn)設(shè)計(jì)的問題2021/4/2634探索性臨床試驗(yàn)?zāi)康奶剿髟囼?yàn)藥物目標(biāo)適應(yīng)病證主要效應(yīng)指標(biāo)及其作用強(qiáng)度有效劑量療程2021/4/2635需要進(jìn)行探索性臨床試驗(yàn)的藥物現(xiàn)代中藥制劑其臨床目標(biāo)適應(yīng)癥，主要效應(yīng)指標(biāo)與作用強(qiáng)度，臨床有效劑量均沒有長期的臨床使用經(jīng)驗(yàn)可供借鑒傳統(tǒng)中藥制劑用于治療現(xiàn)代疾病，缺乏科學(xué)評(píng)價(jià)基礎(chǔ)2021/4/2636目標(biāo)適應(yīng)病癥探索性研究設(shè)計(jì)技術(shù)依據(jù)現(xiàn)代中藥制劑臨床前藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果和文獻(xiàn)資料參考處方組成來源藥物的傳統(tǒng)功用主治以及臨床預(yù)試驗(yàn)資料設(shè)計(jì)試驗(yàn)藥物的臨床適應(yīng)病癥和效應(yīng)指標(biāo)，在Ⅱ期臨床試驗(yàn)進(jìn)行小樣本的探索性研究2021/4/2637劑量-效應(yīng)探索性研究設(shè)計(jì)技術(shù)依據(jù)現(xiàn)代中藥制劑臨床前藥效和毒理實(shí)驗(yàn)結(jié)果Ⅰ期臨床人體耐受性試驗(yàn)結(jié)果臨床預(yù)試驗(yàn)結(jié)果文獻(xiàn)資料并在可能的情況下參照人體血藥濃度測(cè)定的結(jié)果設(shè)計(jì)Ⅱ期臨床試驗(yàn)的不同劑量組2021/4/2638Ⅱa，Ⅱb階段研究設(shè)計(jì)技術(shù)在精選的小范圍人群中進(jìn)行的對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥與效應(yīng)劑量進(jìn)行早期研究根據(jù)Ⅱa階段研究結(jié)果，調(diào)整研究設(shè)計(jì)，繼續(xù)進(jìn)行Ⅱb階段的探索性研究依據(jù)Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，進(jìn)行Ⅲ期驗(yàn)證性試驗(yàn)2021/4/2639先導(dǎo)性臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)技術(shù)1傳統(tǒng)的個(gè)案研究傳統(tǒng)的個(gè)案臨床觀察屬經(jīng)驗(yàn)性描述或評(píng)述，科學(xué)論證強(qiáng)度低治療“成功”的正確性是有待質(zhì)疑的可能會(huì)存在臨床醫(yī)生和病人期望值引起的主觀偏差病人也可能為了取悅醫(yī)生而表明病情有好轉(zhuǎn)有些疾病的病情可能自愈或自然緩解對(duì)疾病的初始評(píng)估可能是在其發(fā)展的極期，病情會(huì)在以后的評(píng)估中減輕，即“向好轉(zhuǎn)回歸”2021/4/2640先導(dǎo)性臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)技術(shù)2WHO個(gè)案研究（先導(dǎo)性臨床研究）技術(shù)WHO“傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)研究和評(píng)價(jià)方法指南”推薦的個(gè)案研究設(shè)計(jì)，將傳統(tǒng)的臨床觀察方法與現(xiàn)代科學(xué)的研究與評(píng)價(jià)方法結(jié)合起來先導(dǎo)性臨床試驗(yàn)（pilotstudy），即在設(shè)計(jì)策劃正式的臨床試驗(yàn)之前，對(duì)要研究的藥物進(jìn)行一個(gè)初步的評(píng)估設(shè)計(jì)類型包括簡單的A-B時(shí)序設(shè)計(jì)，經(jīng)典的A-B-A反轉(zhuǎn)設(shè)計(jì)，替代治療設(shè)計(jì)，多基線設(shè)計(jì)該設(shè)計(jì)應(yīng)用的前提是治療在較短時(shí)間能表現(xiàn)出最大效應(yīng)，并且效應(yīng)是短暫的，一旦治療停止，則病情可逆。如果不是這種情況，則必須考慮成組設(shè)計(jì)個(gè)案研究的方法一般依賴于“A”階段的穩(wěn)定基線期。這意味著該研究方法不適宜對(duì)急性或易變的疾病狀況進(jìn)行研究，而適用于對(duì)具有穩(wěn)定病癥表現(xiàn)的慢性或復(fù)發(fā)性疾病的研究參考文獻(xiàn)：中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)2004年第9期2021/4/2641A-B時(shí)序設(shè)計(jì)AB2021/4/2642A-B-A反轉(zhuǎn)設(shè)計(jì)ABA2021/4/2643實(shí)例1:※總生物堿的探索性臨床試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)疾病急性氣管-支氣管炎，單純型慢性支氣管炎中度、重度咳嗽主要效應(yīng)指標(biāo)止咳設(shè)計(jì)隨機(jī)、盲法、安慰劑對(duì)照，add-ondesign，療程3天結(jié)果試驗(yàn)組和對(duì)照組服藥后咳嗽明顯者分別占75.56%和77.27%咳嗽明顯減輕者的減輕時(shí)間分別為19.55±18.57h、25.27±19.60h第3天咳嗽消失率分別為33.33%、36.36%咳嗽記分值平均等級(jí)分別下降3.53，4.162021/4/2644結(jié)論本次臨床試驗(yàn)提示急性氣管-支氣管炎、單純型慢性支氣管炎中度及重度咳嗽少痰肺氣上逆證患者，在頭孢克洛緩釋膠囊治療基礎(chǔ)上，※總生物堿制劑沒有顯示明顯的止咳作用2021/4/2645抗生素基礎(chǔ)治療對(duì)止咳效應(yīng)評(píng)價(jià)的影響支氣管炎公認(rèn)有效的治療方法是抗生素消炎，輔以退熱、止咳等對(duì)癥治療※總生物堿沒有消炎作用，僅是止咳作用，屬對(duì)癥治療。如果不采用公認(rèn)有效的消炎治療，僅使用對(duì)癥治療的止咳藥物，不符合倫理道德原則但是，抗生素基礎(chǔ)治療確有可能掩蓋※總生物堿的止咳效應(yīng)。但是，抗生素治療所產(chǎn)生的止咳效應(yīng)是消炎后的間接效果，不是直接治療結(jié)果。因此，抗生素可能對(duì)治療3天后的止咳效應(yīng)評(píng)價(jià)產(chǎn)生影響，對(duì)即刻止咳作用（服藥后咳嗽明顯減輕的時(shí)間）幾乎沒有影響臨床試驗(yàn)結(jié)果提示，咳嗽明顯減輕時(shí)間的中位數(shù)在15小時(shí)以上，試驗(yàn)藥物沒有顯示出明顯的即刻止咳效應(yīng)2021/4/2646現(xiàn)代中藥制劑劑量設(shè)計(jì)的依據(jù)※中提取總生物堿的制劑，屬現(xiàn)代中藥制劑，沒有傳統(tǒng)的臨床經(jīng)驗(yàn)可以借鑒，其劑量的設(shè)計(jì)只能根據(jù)藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果、研制者的臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)和Ⅰ期臨床耐受性試驗(yàn)推薦的安全劑量范圍根據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果，本次臨床試驗(yàn)的※總生物堿劑量低于與可待因相比的等效劑量。正是由于這個(gè)原因，試驗(yàn)方案沒有選擇可待因作為對(duì)照藥物，而是選擇安慰劑對(duì)照，希望能夠在臨床試驗(yàn)中顯示出以往長期臨床應(yīng)用的劑量所產(chǎn)生的止咳效應(yīng)但是，臨床試驗(yàn)結(jié)果不支持預(yù)期的設(shè)想。那么能否加大劑量繼續(xù)臨床試驗(yàn)?zāi)兀繉＜艺J(rèn)為，※與罌粟屬同科植物，加大劑量必須要有充分的科學(xué)依據(jù)2021/4/2647關(guān)于選擇其他適應(yīng)病證的問題臨床經(jīng)驗(yàn)提示，※總生物堿對(duì)“秋燥咳嗽，夜間干咳無痰或少痰”有效，能否對(duì)該適應(yīng)病證進(jìn)行探索性臨床試驗(yàn)？專家討論認(rèn)為：必須明確秋燥咳嗽相對(duì)應(yīng)的疾病診斷。從該證侯推斷，可能屬于上呼吸道感染的咽性咳嗽研究者加大劑量對(duì)該病癥觀察治療1例有效，但伴有明顯的惡心、胃部不適、頭昏等副作用。我們認(rèn)為，如果更改適應(yīng)病證，還應(yīng)有更多資料判斷該藥風(fēng)險(xiǎn)與受益比2021/4/2648實(shí)例2:※總香豆素的探索性臨床試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)疾病原發(fā)性急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎原發(fā)性高尿酸血癥主要效應(yīng)指標(biāo)止痛（患者主觀評(píng)價(jià)：11點(diǎn)疼痛程度數(shù)字等級(jí)量表；醫(yī)生壓痛的客觀評(píng)價(jià)）降低血尿酸設(shè)計(jì)分層隨機(jī)、盲法、劑量-效應(yīng)、安慰劑對(duì)照，add-ondesign2021/4/2649結(jié)果血尿酸治療2周及4周后，低劑量、高劑量治療組血尿酸變化的差值與安慰劑組的差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（以基線、治療后BUN/SCR比值為協(xié)變量血尿酸變化最小二乘估計(jì)均數(shù)的協(xié)方差分析），提示※總香豆素對(duì)原發(fā)性高尿酸血癥無降低血尿酸的效應(yīng)止痛治療第5天后，患者對(duì)關(guān)節(jié)疼痛記分改善程度的評(píng)價(jià)，以及醫(yī)生對(duì)關(guān)節(jié)壓痛程度改善的評(píng)價(jià)均優(yōu)于安慰劑，呈現(xiàn)一定的劑量-效應(yīng)關(guān)系；但關(guān)節(jié)疼痛消失率和關(guān)節(jié)壓痛消失率與安慰劑組的差別沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義※總香豆素對(duì)