中國彌漫大B細胞淋巴瘤診療指南

彌漫大B細胞淋巴診治指南

臨沂市沂水中心醫(yī)院血液科

陳坤紅

2021/4/261簡介

近年來，彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）的基礎(chǔ)研究、診斷標準及治療等方面取得了巨大進展。為提高我國臨床醫(yī)生對DLBCL診斷、鑒別診斷及規(guī)范化治療水平，中華醫(yī)學會血液學分會和中國抗癌學會淋巴瘤專業(yè)委員會參考ESMODLBCL指南，結(jié)合我國實際情況制定了此指南。2021/4/262DLBCL的統(tǒng)計學DLBCL是成人淋巴瘤中最常見的一種類型，并且是一組在臨床表現(xiàn)和預后等方面具有很大異質(zhì)性的惡性腫瘤。其發(fā)病率約占NHL的31%——34%，在亞洲國家一般大于40%。我國2011年一項由24個中心聯(lián)合進行、共收集10002例病例樣本的分析報告指出，在中國DLBCL占所有NHL的45.8%，占所有淋巴瘤的40.1%。2021/4/263

目錄1、DLBCL的定義2、DLBCL的診斷、分期及預后判斷3、DLBCL的治療推薦2021/4/264DLBCL的定義彌漫大B細胞淋巴瘤(DLBCL)為侵襲性大B淋巴細胞腫瘤，呈彌漫性生長。腫瘤細胞核與正常組織細胞核相近或大于組織細胞核，細胞體積不小于正常淋巴細胞的兩倍。2021/4/265DLBCL的臨床特征可發(fā)生于任何年齡，高峰年齡為50-70歲，男性稍多見于女性淋巴結(jié)腫大40%的患者病變位于結(jié)外，包括胃腸道、皮膚、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、軟組織和各種臟器多為臨床III-IV期2021/4/266

DLBCLWHO的2008年分類中，根據(jù)組織形態(tài)學改變將DLBCL分為：

中心母細胞型

免疫母細胞型

間變型

特殊的少見亞型如縱膈大B細胞淋巴瘤、血管內(nèi)大B細胞淋巴瘤和富于T細胞/組織細胞型等。2021/4/2672008

WHO將DLBCL分為三大類型DLBCL亞型富于T細胞/組織細胞DLBCL原發(fā)性CNSDLBCL原發(fā)性皮膚DLBCL，腿型EBV陽性老年DLBCL其他DLBCL原發(fā)性縱隔(胸腺)DLBCL伴慢性炎癥的DLBCL淋巴瘤樣肉芽腫病ALK陽性DLBCL漿母細胞性淋巴瘤起自HHV-8相關(guān)多中型Castleman病的DLBCL原發(fā)性滲出性淋巴瘤DLBCL，NOS常見形態(tài)學變型免疫母細胞性中心母細胞性變異性罕見形態(tài)變異型分子學亞群生發(fā)中心B細胞樣(GCB)活化B細胞樣(ABC)免疫組化亞群CD5+DLBCL生發(fā)中心B細胞樣(GCB)非生發(fā)中心B細胞樣(Non-GCB)兩種交界性(灰區(qū))淋巴瘤：有DLBCL和伯基特淋巴瘤中間特點的B細胞淋巴瘤有DLBCL和經(jīng)典霍奇金淋巴瘤中間特點的B細胞淋巴瘤2021/4/2682008

WHO分類凸顯四大特點不同類型的DLBCL在細胞起源、遺傳學及臨床上均有顯著差異，這些差異不僅能被病理醫(yī)生識別，而且與臨床預后相關(guān)。分子學或免疫組化亞型與預后相關(guān)：GCB亞型的預后好于非GCB。表明病毒、慢性炎癥及免疫功能異常參與了DLBCL的發(fā)生。列出兩種交界性淋巴瘤，有助于病理和臨床醫(yī)生進一步研究。2021/4/269

目錄DLBCL簡要介紹DLBCL的診斷、分期及預后判斷DLBCL的治療推薦2021/4/26109、人的價值，在招收誘惑的一瞬間被決定。2023/2/32023/2/3Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。2023/2/32023/2/32023/2/32/3/20235:06:08PM11、人總是珍惜為得到。2023/2/32023/2/32023/2/3Feb-2303-Feb-2312、人亂于心，不寬余請。2023/2/32023/2/32023/2/3Friday,February3,202313、生氣是拿別人做錯的事來懲罰自己。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32/3/202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月20232023/2/32023/2/32023/2/315、一個人炫耀什么，說明他內(nèi)心缺少什么。。二月232023/2/32023/2/32023/2/32/3/202316、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。2023/2/32023/2/303February202317、一個人即使已登上頂峰，也仍要自強不息。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/3DLBCL的發(fā)生干細胞前B細胞B1細胞活化的淋巴樣母細胞免疫母細胞漿細胞邊緣帶細胞生發(fā)中心淋巴結(jié)抗原刺激濾泡母細胞中心母細胞中心細胞生發(fā)中心DLBCL非生發(fā)中心DLBCL2021/4/2612生發(fā)中心和非生發(fā)中心DLBCL的基因譜系生發(fā)中心B細胞記憶細胞漿細胞“童貞細胞”2021/4/2613DLBCL的病理診斷典型的免疫表型：泛B細胞表型：CD45+、CD20+、PAX5+、CD3-生發(fā)中心型DLBCL：CD10+或BCL-6+，IRF4/MUM1-非生發(fā)中心型DLBCL：CD10-、IRF4/MUM1+；或BCL-6-、IRF4/MUM1-診斷有賴于病理檢查初次診斷推薦切除或部分切除活檢粗針或細針穿刺活檢僅限于無法進行切除活檢時，且需要聯(lián)合其他輔助技術(shù)，如免疫組化、流式細胞計數(shù)、PCR技術(shù)等應用免疫組化進行病理分型對臨床預后的指導意義逐漸被重視2021/4/2614DLBCL的分期AnnArbor/Cotswords分期系統(tǒng)I期侵犯單個淋巴結(jié)區(qū)域(I)侵犯單個結(jié)外部位(IE)II期侵犯2個或2個以上淋巴結(jié)區(qū)域，但均在膈肌的同側(cè)(II)，可伴有同側(cè)的局限性結(jié)外器官侵犯(IIE)III期膈肌上下淋巴結(jié)區(qū)域均有侵犯(III)，可伴有結(jié)外器官侵犯(IIIE)或脾侵犯(IIIS)或兩者均侵犯(IIIES)IV期在淋巴結(jié)、脾臟和咽淋巴環(huán)之外，一個或多個器官或組織廣受侵犯，伴有或不伴有淋巴結(jié)腫大等ListerTAetal.JofClinOnc1989;7(11):1630-62021/4/2615DLBCL的體能狀態(tài)評分ECOG(美國東部腫瘤協(xié)作組)評分0正常生活1有癥狀，但不需要臥床，生活能自理250%以上時間不需要臥床，偶爾需要照顧350%以上時間需要臥床，需要特殊照顧4臥床不起2021/4/2616DLBCL的預后判斷-臨床IPI國際預后指數(shù)(IPI)風險分組風險數(shù)5年低危0或170%-80%低-中危250%-60%高-中危340%-50%高危4或520%-30%年齡調(diào)整的國際預后指數(shù)(aaIPI)年齡：>60歲體能狀態(tài)評分：>2分LDH：>正常值結(jié)外受累部位：>2個疾病分期：III或IV期

適用于年齡≤60歲的患者體能狀態(tài)評分：2-4LDH：>正常值疾病分期：III或IV期

TheInternationalNon-Hodgkin'sLymphomaPrognosticFactorsProject.NEnglJMed.1993;29:987–942021/4/2617目錄DLBCL簡要介紹DLBCL的診斷、分期及預后判斷DLBCL的治療推薦2021/4/2618DLBCL的治療前評估病史體格檢查：一般狀況、行為狀態(tài)評分、全身淺表淋巴結(jié)、韋氏環(huán)、心肺、肝脾、腹部腫塊、全身皮膚體能狀態(tài)實驗室檢查：三大常規(guī)、肝腎功能、ECG、LDH、β2-微球蛋白骨髓活檢或穿刺，以明確是否存在骨髓受侵乙肝相關(guān)檢查，丙肝檢查只需在高危患者中檢測影像學檢查胸部正側(cè)位，縱隔肺門受侵時查胸部CT肝、脾、腹膜后、盆腔B超或CT原發(fā)于鼻腔和韋氏環(huán)時做頭頸部CT胃腸道受侵時做胃腸鏡中樞神經(jīng)受侵時做腰穿以及顱腦MRI有條件者可以PET-CT替代CT2021/4/2619療效標準(非PET-CT)治療反應體查淋巴結(jié)淋巴結(jié)腫塊骨髓*完全緩解正常正常正常正常不確定的完全緩解正常正常正常不確定正常正常縮小75%以上正?；虿淮_定部分緩解正常正常正常陽性正?？s小50%以上縮小50%以上無關(guān)肝脾縮小縮小50%以上縮小50%以上無關(guān)復發(fā)或進展肝/脾增大，新病灶新發(fā)或增大新發(fā)或增大復發(fā)*骨髓穿刺及活檢僅在治療前陽性患者需要確定CR療效或治療隨訪中有異常血象等臨床指征時才需要進行。ChesonBDetal.JClinOncol1999;17:12442021/4/2620修正療效標準(含PET-CT)療效定義結(jié)內(nèi)腫塊肝、脾骨髓完全緩解所有病灶的證據(jù)均消失1.治療前FDG高親和性或PET陽性；PET轉(zhuǎn)為陰性的任何大小淋巴結(jié)；2.FDG親和性不定或PET陰性，CT顯示病灶縮小至正常大小不能觸及，結(jié)節(jié)消失重復活檢結(jié)果陰性；如果形態(tài)學不能確診，需要免疫組化結(jié)果陰性部分緩解可測量病灶縮小，沒有新病灶6個最大病灶SPD縮小≥50%；其他結(jié)節(jié)大小未增加1.治療前FDG高親和性或PET陽性；原受累部位有1或多個PET陽性病灶2.FDG親和性不定或PET陰性；CT顯示病灶縮小結(jié)節(jié)SPD（或單個結(jié)節(jié)最大橫徑）縮小≥50%；肝脾沒有增大如果治療前陽性，則不作為療效判斷標準；細胞類型應該明確SPD，最大垂直徑乘積之和ChesonBDetal.JClinOncol2007;25(5):579-862021/4/2621修正療效標準(含PET-CT)療效定義結(jié)內(nèi)腫塊肝、脾骨髓疾病穩(wěn)定未達完全緩解、部分緩解或進展1.治療前FDG高親和性或PET陽性；治療后原病灶仍為PET陽性；CT或PET顯示沒有新病灶；2.FDG親和性不定或PET陰性；CT顯示原病灶大小沒有改變--復發(fā)或進展任何新增加的病灶或原病灶，直徑增大≥50%出現(xiàn)任何徑線>1.5cm的新病灶；多個病灶SPD增大≥50%或治療前短徑>1cm的單病灶的最大徑增大≥50%；治療前FDG高親和性或PET陽性病灶在治療后PET陽性任何病灶SPD增大>50%新發(fā)或復發(fā)SPD，最大垂直徑乘積之和ChesonBDetal.JClinOncol2007;25(5):579-862021/4/2622DLBCL的治療歷程

FisherRI,etal.NEnglJMed1993;328:1002–6美羅華問世前，DLBCL的標準方案為6-8周期CHOP，約1/3的患者可獲得5年生存。隨后出現(xiàn)的更強烈的化療方案卻未能進一步提高患者的生存率，而毒性顯著增加。

2000年以后，隨著美羅華的引入，R-CHOP極大提高了DLBCL的生存率，成為了DLBCL的治療金標準。2021/4/2623DLBCL的分層標準預后較差

aaIPI=1和/或伴大包塊13%預后良好

aaIPI=0且無大包塊9%年輕(<60歲)老年(≥60歲)2021/4/2624DLBCL患者的一線治療推薦

老年DLBCL患者的一線治療推薦：8R+6CHOP14/CHOP21年輕（<60歲）DLBCL患者的一線治療推薦：預后良好的年輕患者6R-CHOP21(aaIPI=0,無大包塊)預后欠佳的年輕患者8R-CHOP21;同時伴有大包塊在(aaIPI=1和/或有大包塊)此基礎(chǔ)上加受累野放療；或R-

ACVBP方案，年輕高危患者目前尚無標準方案，推薦R-

(aaIPI≥2)CHOP的基礎(chǔ)上增加藥物或給

藥密度以提高療效，完全緩解后型自體造血干細胞移植2021/4/2625對于老年患者（年齡>60歲）

考慮6-8R-CHOP治療。

對于其中超高齡（>80歲）

若無心功能不全，則推薦6R-miniCHOP21

若存在心功能不全，則慎用阿霉素。。如為睪丸彌漫大B細胞淋巴瘤，在接受化療后建議行對側(cè)睪丸放療2021/4/2626CNS預防治療高中危患者，特別是對于一個以上部位結(jié)外累及或LDH升高的患者，有CNS復發(fā)的危險。

睪丸和乳腺淋巴瘤患者應接受CNS預防治療。2021/4/2627復發(fā)/難治性DLBCL30%的DBLCL患者最終復發(fā)大部分在治療后早期復發(fā)一部分患者在治療后5年甚至更長時間復發(fā)晚期復發(fā)患者即使初治時臨床特征較好，復發(fā)后仍然預后較差2021/4/2628復發(fā)/難治性DLBCL的治療推薦擬行干細胞移植的患者2021/4/2629一線治療方案R-CHOP:利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+阿霉素+長春新堿+潑尼松R-劑量調(diào)整EPOCH:利妥昔單抗+依托泊苷+潑尼松+長春新堿+環(huán)磷酰胺+阿霉素miniCHOP:利妥昔單抗+減劑量的CHOP(1/2_1/3)左心功能不全的患者一線方案R-CEOP(利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+依托泊苷+長春新堿+潑尼松)R-CDOP(利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+脂質(zhì)體阿霉素+長春新堿+潑尼松)一線鞏固治療：治療后達CR的高危患者可以考慮進行大劑量化療+自體造血干細胞移植。2021/4/2630二線化療方案眾多，但仍然缺乏標準方案擬行干細胞移植的患者DHAP±美羅華ESHAP±美羅華GDP±美羅華ORR53%;CR22%GemOX±美羅華ORR78%;CR50%ICE±美羅華MINE±美羅華不計劃干細胞移植的患者臨床試驗來那度胺美羅華+苯達莫司汀CEPP+美羅華EPOCH+美羅華2021/4/2631并發(fā)癥的治療1、中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯的防治：

存在鼻旁竇、睪丸和骨髓受累、或是LDH升高且由2個或以上結(jié)外位點受累的患者可能存在較高的淋巴瘤中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯風險，可考慮4-8次鞘內(nèi)注射MTX+_Ara-C或3——3.5g/m全身性MTX作為預防；若患者同時存在CNS實質(zhì)受累則考慮行全身MTX加入治療方案；若患者同時存在軟腦膜受累則考慮4-8次鞘內(nèi)注射MTX+_Ara-C+—3—3.5g/m全身性MTX.2、心臟毒性的防治主要是控制蒽環(huán)類藥物累積總量，對于老年的患者尤為重要。ADM在450-550mg/㎡，EPI低于900mg/㎡,THP低于900mg/㎡，米托蒽醌小于140mg/㎡2021/4/26323、乙肝病毒再激活

使用化療藥物或利妥昔單抗均可能引起HBV的再激活，導致爆發(fā)性肝炎等嚴重后果。

在治療前應監(jiān)測HBSAg,若陽性應啟動抗病毒治療，并密切檢測HBV各指標的變化，在完成腫瘤治療后至少半年內(nèi)扔保持抗病毒治療，有條件達成肝病治療終點。2021/4/2633DLBCL的隨訪血常規(guī)、肝腎功能、LDH、β2-微球蛋白、ECG、肝臟、胰臟、腹膜后B超、胸片或CT及其他必要檢查2021/4/2634總結(jié)CD20單克隆抗體的出現(xiàn)使DLBCL的治療有了突破性進展。初診時正確對患者進行危險度分層至關(guān)重要（IPI,B細胞來源，doublehit)分層后依據(jù)危險度給予足量足療程治療部分高?；颊呖尚幸痪€自體干細胞移植PET用于DLBCL的療效評價陽性預測值低我們中國醫(yī)生應當切實遵循指南，為癌癥患者做出更合適的選擇，共同提高疾病的治愈率和患者的生活質(zhì)量。2021/4/2635謝謝2021/4/26369、人的價值，在招收誘惑的一瞬間被決定。03-2月-2303-2月-23Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。***2/3/20235:06:08PM11、人總是珍惜為得到。03-2月-23**Feb-2303-Feb-2312、人亂于心，不寬余請。***Friday,February3,202313、生氣是拿別人做錯的事來懲罰自己。03-2月-2303-2月-23**03February202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月2023**03-2月-2315、一個人炫耀什么，說明他內(nèi)心缺少什么。。二月23*03-2月-23*03February202316、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。**2/3/202317、一個人即使已登上頂峰，也仍要自強不息。***03-2月-23謝謝大家2021/4/26379、人的價值，在招收誘惑的一瞬間被決定。03-2月-2303-2月-23Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要