臨床試驗(yàn)過程的分類與分期知識

臨床試驗(yàn)過程的分類與分期知識試驗(yàn)方案(Protocol)是整個(gè)試驗(yàn)的藍(lán)圖，它敘述試驗(yàn)的背景、理論基礎(chǔ)和目的，試驗(yàn)設(shè)計(jì)、方法和組織，包括統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮、以及試驗(yàn)執(zhí)行和完成的條件和要求。試驗(yàn)方案的制定依據(jù)"重復(fù)、對照、隨機(jī)、均衡"的原則制定。臨床試驗(yàn)必須依據(jù)方案進(jìn)行。新藥研發(fā)中臨床試驗(yàn)的種類可以依照不同的特性、參加試驗(yàn)的中心的數(shù)量、對照組、是否隨機(jī)、是否盲法或形式對臨床試驗(yàn)進(jìn)行分類。如果試驗(yàn)依照參加中心被分類，可以是單中心試驗(yàn)或是多中心試驗(yàn)。還有醫(yī)學(xué)其它的標(biāo)準(zhǔn)。如果依據(jù)臨床試驗(yàn)的目的，則可以分為以下凡類：①以觀察藥物療效為主要目的，主要為II期和III期臨床試驗(yàn);②評估藥物安全性的試驗(yàn)：對于幾乎所有的臨床試驗(yàn)，安全性都是必不可少的觀察項(xiàng)目，但是把安全性作為主要試驗(yàn)?zāi)康牡脑囼?yàn)，藥品獲批上市前僅見于I期臨床試驗(yàn)，I期臨床試驗(yàn)主要在于決定試驗(yàn)藥物對于健康受試者臨床耐受性的劑量范圍，以及觀察不良反應(yīng)、體征或生命指數(shù)的變化;③藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的評估試驗(yàn);④新檢查方法評估的試驗(yàn)：如新型的造影劑需要臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證;⑤新劑型的臨床試驗(yàn);⑥新給藥途徑的臨床試驗(yàn);⑦醫(yī)療器械的臨床試驗(yàn)：如血糖儀、測氧儀。藥物臨床試驗(yàn)分期I期臨床試驗(yàn)：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價(jià)試驗(yàn)。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥物代謝動(dòng)力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。II期臨床試驗(yàn)：治療作用摸索階段。其目的是摸索藥物對目標(biāo)適應(yīng)證患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床適應(yīng)試驗(yàn)設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的試驗(yàn)設(shè)計(jì)可以根據(jù)具體的試驗(yàn)?zāi)康?，采用多種形式，包括隨機(jī)臨床對照試驗(yàn)。III期臨床試驗(yàn)：治療作用確證階段。其目的是進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對預(yù)期適應(yīng)證患者的治療作用和安全性，并為利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的評估提供依據(jù)，最終為藥物注冊申請獲得標(biāo)準(zhǔn)提供充分的依據(jù)。試驗(yàn)一般是有足夠樣本量的隨機(jī)盲法對照試驗(yàn)。IV期臨床試驗(yàn)：新藥上市后由申請人自主進(jìn)行的應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物治療和不良反應(yīng);評價(jià)在普通或特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系。從I期逐漸進(jìn)入到III期的過程中，受試人群變化的特點(diǎn)主要有：①在I期試驗(yàn)中受試者主要為健康受試者，而II期為病人;②I期單一劑量，II～I(xiàn)II期多次劑量;③由于I期未進(jìn)行生殖毒性試驗(yàn)，I期為男性健康受試者，II期加入婦女；④1期，受試者通常住在病房，接受密切的觀察，而II～I(xiàn)II期受試者(病人)住在家里，定期復(fù)診；⑤I期由研究者/研究護(hù)士給受試者服藥，II～I(xiàn)II期受試者自己帶藥回家自己服用;⑥用藥人數(shù)(樣本量)，隨著從I期到III期的發(fā)展，也相應(yīng)增加，因此，風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加，但是也正因?yàn)槿绱?，人?shù)的增加其安全性的資料也同樣增多了。臨床試驗(yàn)的四個(gè)階段在臨床試驗(yàn)中，通常包含四個(gè)階段：①篩選期;②基線值的測定;③治療期;④隨訪期。有時(shí)篩選期和基線值的測定通稱為臨床治療前期。篩選期：是指在試驗(yàn)開始前篩選受試者的一段時(shí)間，這里篩選是指按照試驗(yàn)方案的要求在受試者簽署知情同意書后給患者做的檢查，包括體檢及方案所要求的病史、心電圖、CT或其它的實(shí)驗(yàn)室檢查。以確定該受試者是否符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)研究者確認(rèn)受試者符合納入條件，該受試者即可進(jìn)入基線值的測定，有時(shí)試驗(yàn)報(bào)告出來比較晚，會(huì)給研究者的判定帶來困難，因此，在撰寫方案時(shí)應(yīng)把這一因素考慮進(jìn)去。在制定篩選期時(shí)，有時(shí)出于試驗(yàn)的需要會(huì)制定兩個(gè)篩選期。如在抗失眠的藥物中，第一個(gè)篩選期的目的是為了確定該受試者是否符合入選標(biāo)準(zhǔn)，但是為了排除安慰劑效應(yīng)，在經(jīng)過一個(gè)安慰劑的治療期后對病人再進(jìn)行一次篩選，以排除安慰劑的效應(yīng)。基線值的測定：基線值作為臨床評價(jià)的起點(diǎn)，通過一系列的體檢或?qū)嶒?yàn)室的檢測，確認(rèn)受試者用藥前的狀態(tài)，以利于治療后與治療前的對比。所有的受試者都要進(jìn)行基線值的測定，基線值的測定應(yīng)在隨機(jī)化之前進(jìn)行，但是如果檢查為有創(chuàng)性(如活檢等)，應(yīng)盡量將其放在化學(xué)檢查后，以減少對受試者的傷害。此外，基線值應(yīng)盡量接近治療期。清洗期：因?yàn)榻^大多數(shù)試驗(yàn)是在己進(jìn)行過治療的患者中進(jìn)行，他們在進(jìn)入試驗(yàn)前大多都曾使用過其它治療藥物。為了使原來治療藥物不影響本次試驗(yàn)藥物的作用，通常會(huì)制定二個(gè)清洗期，讓受試者停用原先治療的藥物，清洗期必須至少在5個(gè)半衰期以上，排除藥物的影響。而在肝病和腎病的受試者中，藥物的半衰期會(huì)比較長，因此清洗期應(yīng)相應(yīng)延長。在抗高血壓藥物臨床試驗(yàn)治療方案中，必須包括一定時(shí)間的清洗期，以盡量減少受試者入選時(shí)的血壓波動(dòng)，排除先前服用的藥物對試驗(yàn)藥物的影響。以基線值為評價(jià)起點(diǎn)。在對照性的試驗(yàn)中，也可以觀察治療組與對照組用藥前兩組之間是否具有可比性，有時(shí)在篩選期所作的檢測，也可以作為基線值。對于這一點(diǎn)，在方案設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)定義清楚，基線值的檢測有時(shí)會(huì)在治療期當(dāng)中。比如，在同一組受試者中，同一試驗(yàn)藥物有兩個(gè)不同劑量，此兩種劑量間可再有一個(gè)基線值的檢測，或者在交叉性試驗(yàn)中，前后兩個(gè)不同治療期期間，必須有一個(gè)基線值的檢測。此外，基線值的檢測或復(fù)查，可檢測殘留效應(yīng)是否還存在，但是基線值與治療期不應(yīng)有時(shí)間上的空擋，因?yàn)樵诳論跗?，受試者的病情?huì)有變化，這樣也就失去了基線值的意義。有時(shí)，根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康男枰瑫?huì)做兩次基線值的檢測。那么是以最近一次檢測值作為比較點(diǎn)，還是以兩次檢測的平均值作為比較點(diǎn)，取決于試驗(yàn)?zāi)康?。治療期：治療期的制定，根?jù)試驗(yàn)?zāi)康牟煌?，適應(yīng)證的不同，藥物開發(fā)所處時(shí)期不同(如II期，III期臨床試驗(yàn))，治療期的長短也會(huì)不同。對于治療期中所要做的體格檢查，生命體征測評，療效及安全指標(biāo)的評估，以及一些特殊的檢查項(xiàng)目如采血等，如何檢測(檢測工具及方法)，何時(shí)檢測，應(yīng)有詳盡的描述。在治療期中，受試者回訪原則是：先密集后寬松。比如，在一個(gè)治療乙型肝炎的臨床試驗(yàn)中，治療期為1年，在治療期的第一個(gè)月內(nèi)，可以每2周回訪1次，第三個(gè)月到半年可以每月回訪1次，以后可以定為每2個(gè)月回訪1次。在治療期的制定中，還應(yīng)考慮病人的依從性，一般而言，治療期太長，受試者的依從性會(huì)變得較差，但是治療期如定得太短，藥效還沒有顯示出來，治療期己經(jīng)結(jié)束，這種設(shè)計(jì)其科學(xué)性就較差。因此，國外藥審法規(guī)單位，如FDA，對臨床試驗(yàn)方案會(huì)發(fā)布一些指南，在這些指南中，有時(shí)會(huì)對治療期的長短有一明確的規(guī)定可以參考，因此，科學(xué)地制定治療期是十分重要的。隨訪期：有的方