第十四章實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

第十四章實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)概述實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本要素實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則常用的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方案樣本含量的估計(jì)臨床實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)一、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)概述專業(yè)設(shè)計(jì)選題、查閱文獻(xiàn)、假說、預(yù)試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)：對(duì)象、分組、數(shù)量、指標(biāo)、分析方法設(shè)計(jì)好：(1)既省又可靠 (2)可估計(jì)誤差 (3)獲取多方面知識(shí)設(shè)計(jì)不好：(1)雜亂無章、雖多猶無 (2)只能羅列現(xiàn)象、無規(guī)律可言根據(jù)是否主動(dòng)施加干預(yù)分為:實(shí)驗(yàn)性研究(人為給予干預(yù)措施)在人工控制的條件下考慮客觀事物優(yōu)點(diǎn):較好的排除外界因素的干擾,避免偏倚,組間均衡性較好多見藥物、手術(shù)、物理療法，健康教育等觀察性研究(不施加干預(yù))以客觀、真實(shí)的觀察為依據(jù)特點(diǎn)：被動(dòng)的觀察、如實(shí)的記錄二、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本要素受試對(duì)象處理因素實(shí)驗(yàn)效應(yīng)其他因素處理因素受試對(duì)象實(shí)驗(yàn)效應(yīng)其他效應(yīng)降壓藥高血壓病人血壓值（一）受試對(duì)象處理因素作用的客體選擇：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)——?jiǎng)游锱R床實(shí)驗(yàn)——患者社區(qū)干預(yù)實(shí)驗(yàn)——正常人群

要求：對(duì)處理因素敏感反映必須穩(wěn)定同質(zhì)性：動(dòng)物—種類、品系、窩別、體重等患者—診斷明確、性別、年齡、病情、病程、依從性等正常人—民族、職業(yè)、文化程度、經(jīng)濟(jì)狀況一般臨床上對(duì)受試對(duì)象要明確其納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)。（二）處理因素根據(jù)研究目的確定的欲施加或欲觀察的，并能引起受試對(duì)象直接或間接效應(yīng)的因素?？梢允巧锏?、化學(xué)的或是物理的可以是主動(dòng)施加的或是客觀存在的各因素在數(shù)量和強(qiáng)度上可有不同，分單（多）因素、單（多）水平非處理因素：對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果有影響的干擾因素也稱混雜因素。（控制、平衡）確定處理因素時(shí)應(yīng)注意的事項(xiàng)：1、抓住主要因素2、明確處理因素和非處理因素3、處理因素在整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程中要標(biāo)準(zhǔn)化，即保持不變。藥品：成分、用法、用法、廠家、批號(hào)等監(jiān)測方法：具體方法、原理，操作常規(guī)儀器：名稱、產(chǎn)地、型號(hào)、精密度等實(shí)驗(yàn)條件：明確規(guī)定要控制的條件觀察時(shí)間：統(tǒng)計(jì)具體的觀察時(shí)間（三）實(shí)驗(yàn)效應(yīng)處理因素作用于受試對(duì)象的反應(yīng)，通過各項(xiàng)指標(biāo)反映。計(jì)數(shù)指標(biāo)：如有效、無效，陰性、陽性計(jì)量指標(biāo)：可測量的，如檢驗(yàn)指標(biāo)指標(biāo)的選擇要求1、關(guān)聯(lián)性，指標(biāo)是否有針對(duì)性2、客觀性①通過測量和檢驗(yàn)得到的指標(biāo)是客觀指標(biāo)②受試者回答或醫(yī)生自己判斷的是主觀指標(biāo)③一些表明看來是客觀的，卻帶有主觀性。如x光片、心電圖

3、精確性①準(zhǔn)確度：觀察值與真值的接近程度，越接近則會(huì)越準(zhǔn)確。（）②精密度：重復(fù)觀察時(shí)，觀察值與其平均值的接近程度（S越小精密度越高）4、指標(biāo)的觀察避免偏性：研究者、醫(yī)護(hù)人員、受試者因此采用盲法：單盲－受試者雙盲－受試者、醫(yī)護(hù)人員三盲－受試者、醫(yī)護(hù)、統(tǒng)計(jì)人員對(duì)于危急和重癥病人不能采用盲法。實(shí)驗(yàn)誤差及其控制實(shí)驗(yàn)研究的每個(gè)環(huán)節(jié)都存在誤差，會(huì)影響結(jié)果的真實(shí)性和科學(xué)性。按誤差的性質(zhì)將其分為：1、系統(tǒng)誤差：由未發(fā)現(xiàn)未確定的因素引起觀測值具有方向性和系統(tǒng)性的誤差，又稱偏倚。2、偶然（隨機(jī)）誤差：無法控制的微小因素引起3、抽樣誤差：個(gè)體差異引起系統(tǒng)誤差類型及其控制

類型發(fā)生階段控制

選擇偏倚設(shè)計(jì)隨機(jī)化測量偏倚實(shí)施盲法混雜偏倚分析配對(duì)、分層

誤差的控制隨機(jī)化：在隨機(jī)抽樣和隨機(jī)分組的前提下增大觀察例數(shù)，提高樣本中個(gè)體的同質(zhì)性，組間均衡。重復(fù)實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)因素標(biāo)準(zhǔn)化實(shí)驗(yàn)人員技術(shù)水平，素質(zhì)的提高三、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的原則對(duì)照原則隨機(jī)化原則重復(fù)原則（一）對(duì)照原則對(duì)照的意義1、排除和控制自然變化和非處理因素對(duì)觀察結(jié)果的影響。

2、消除或減少實(shí)驗(yàn)誤差處理因素非處理因素+處理效應(yīng)+非處理效應(yīng)非處理因素非處理效應(yīng)處理因素處理效應(yīng)實(shí)驗(yàn)組：對(duì)照組：比較結(jié)果：藥物治療例:老年性慢性支氣管炎氣候轉(zhuǎn)暖,自然緩解設(shè)立對(duì)照應(yīng)注意的事項(xiàng)1、均衡可比對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組除了處理因素不同外，其他一切因素都應(yīng)盡量保持一致。2、同步對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組應(yīng)處于同一空間和同一時(shí)間對(duì)照的形式包括：安慰劑對(duì)照、空白對(duì)照、實(shí)驗(yàn)對(duì)照、自身對(duì)照、標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照安慰劑對(duì)照對(duì)照組使用沒有藥理作用的“假藥”，起安慰作用?？朔睦硪蛩卦斐傻钠??？瞻讓?duì)照對(duì)照組不接受任何處理因素。例如：試驗(yàn)組接種疫苗，對(duì)照組不接種疫苗特點(diǎn)：簡單易行，但因非盲造成心理差異影響結(jié)果的可靠性。

實(shí)驗(yàn)對(duì)照（施加基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)條件）在某種有關(guān)的實(shí)驗(yàn)條件下進(jìn)行觀察的對(duì)照。對(duì)照組不施加處理因素但施加某種實(shí)驗(yàn)因素。含賴氨酸面包+非處理因素→賴氨酸效應(yīng)+面包效應(yīng)+非處理因素效應(yīng)

面包+非處理因素→面包效應(yīng)+非處理因素效應(yīng)賴氨酸賴氨酸效應(yīng)面包即為施加的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)條件，即非處理因素標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照用現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)值或正常值做對(duì)照。例如患者的生理生化指標(biāo)和正常人的生理生化指標(biāo)做對(duì)照。自身對(duì)照對(duì)照與實(shí)驗(yàn)在同一受試者身上進(jìn)行，如用藥前后作為對(duì)比。一般情況下還要求設(shè)立平行對(duì)照組。相互對(duì)照這種對(duì)照不設(shè)立對(duì)照組，而是兩個(gè)或幾個(gè)試驗(yàn)組相互對(duì)照。例如：幾種藥物治療同一疾病的療效。配對(duì)對(duì)照把研究對(duì)象條件相同的兩個(gè)配成一對(duì)，分別給以不同的處理因素，對(duì)比兩者之間的不同效應(yīng)。配對(duì)對(duì)照常用于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，臨床試驗(yàn)也可采用，但嚴(yán)格地說，很難找到相同或十分相似的對(duì)子。歷史對(duì)照（又稱文獻(xiàn)對(duì)照或回顧對(duì)照）以本人過去的研究或他人研究結(jié)果與本次研究結(jié)果做對(duì)照。要求研究因素表現(xiàn)性非常強(qiáng)，而干擾因素非常弱時(shí)使用（二）隨機(jī)化原則指每個(gè)受試對(duì)象有同等的機(jī)會(huì)被抽取或分到不同的試驗(yàn)組和對(duì)照組。它使不可控制的混雜因素在試驗(yàn)組和對(duì)照組的影響相當(dāng)。隨機(jī)與隨意隨機(jī)—機(jī)會(huì)均等，有客觀性隨意—隨主管的意愿，有主觀性隨機(jī)的三個(gè)含義：抽樣的隨機(jī)—代表性每個(gè)符合條件的受試對(duì)象被抽取的機(jī)會(huì)相等。分組的隨機(jī)—均衡性每個(gè)受試對(duì)象被分到各組的機(jī)會(huì)相等。實(shí)驗(yàn)順序的隨機(jī)—平衡順序的影響每個(gè)受試對(duì)象先后接受處理的機(jī)會(huì)相等。隨機(jī)化的實(shí)施（如何進(jìn)行隨機(jī)分配）抽簽擲硬幣

隨機(jī)數(shù)字表計(jì)算機(jī)產(chǎn)生偽隨機(jī)數(shù)

完全隨機(jī)方法隨機(jī)數(shù)字表內(nèi)數(shù)字相互獨(dú)立，全部數(shù)字無論從橫行、縱行或斜向等各種順序均呈隨機(jī)狀態(tài)。因此，使用時(shí)可從任何一個(gè)數(shù)字開始，按任意一個(gè)順序錄用。方法：1、編號(hào)2、產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字3、歸組例如，擬將12只大鼠隨機(jī)分入甲、乙兩組，每組6名。應(yīng)先把受試者按體重由小到大編號(hào)，然后從隨機(jī)數(shù)字表任意一處查出12個(gè)隨機(jī)數(shù)，遇到相同的隨機(jī)數(shù)則去掉（如從“隨機(jī)數(shù)字表“第35行第1列向右查）。并將隨機(jī)數(shù)由小到大編秩（秩次R），令R為1～6者分入甲組，R為7～12者分入乙組。動(dòng)物編號(hào)123456789101112隨機(jī)數(shù)字699206341359717417322755秩次R912162810113547分組結(jié)果乙乙甲甲甲乙乙乙甲甲甲乙分層隨機(jī)化首先對(duì)混雜因素進(jìn)行分層，然后在每層進(jìn)行完全隨機(jī)化。例如，擬對(duì)比A，B，C三種方法治療乙型腦炎的療效，將受試者入院時(shí)間（季節(jié)）作為配比因素，將入院時(shí)間相鄰的三位患者作為一個(gè)區(qū)組，試分配處理。每個(gè)受試者取一個(gè)2位隨機(jī)數(shù)，且按區(qū)組分別排列，序號(hào)1，2，3分別對(duì)應(yīng)處理A，B，C。各區(qū)組的隨機(jī)排列結(jié)果如下。隨機(jī)數(shù)隨機(jī)數(shù)序號(hào)隨機(jī)排列結(jié)果區(qū)組（入院時(shí)間）患者1患者2患者3患者1患者2患者3患者1患者2患者31690175213BAC2186581123ABC3852250312CAB4885076312CAB5058724132ACB..........…....……6906416321CBA隨機(jī)排列表：用于兩組例數(shù)相等時(shí)隨機(jī)數(shù)字表：兩組數(shù)字可能不相等，但可以用R值調(diào)節(jié)。例：按完全隨機(jī)設(shè)計(jì)方法將15名患者隨機(jī)分為甲、乙、丙三組。先按患者的就診順序編號(hào)；再從隨機(jī)排列表中任意指定一行，如第21行，依次將0～14之間的隨機(jī)數(shù)字錄于各患者編號(hào)下（遇14以上的數(shù)字應(yīng)舍去）；按預(yù)先規(guī)定，將隨機(jī)數(shù)字為0～4的患者分入甲組，5～9的患者分入乙組，10～14的患者分入丙組。結(jié)果如下：患者編號(hào)123456789101112131415隨機(jī)數(shù)字12138470111514361092處理組別丙丙乙甲乙甲丙甲乙丙甲乙丙乙甲（三）重復(fù)原則通過隨機(jī)抽樣與分組，已經(jīng)很大程度上抵消了非處理因素造成的偏差。但由于存在個(gè)體變異，因此需要通過增加樣本含量來見效樣本均數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)誤從而降低抽樣誤差。

所謂重復(fù)時(shí)在相同的實(shí)驗(yàn)條件下進(jìn)行多次研究或觀察，提高實(shí)驗(yàn)的可靠性和科學(xué)性。重復(fù)包括三種形式：（1）整個(gè)實(shí)驗(yàn)的重復(fù)（實(shí)驗(yàn)的重現(xiàn)性）（2）用多個(gè)受試對(duì)象進(jìn)行重復(fù)（樣本含量）（3）同一受試對(duì)象的重復(fù)觀察（觀測結(jié)果的精度）

實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組的例數(shù)相等時(shí)，實(shí)驗(yàn)效率高；計(jì)量資料的實(shí)驗(yàn)效率高于計(jì)數(shù)資料；配對(duì)設(shè)計(jì)的實(shí)驗(yàn)效率高于分組設(shè)計(jì)。四、常用的試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案完全隨機(jī)設(shè)計(jì)將受試對(duì)象隨機(jī)的分配到試驗(yàn)組與對(duì)照組或幾個(gè)對(duì)比組中。每組例數(shù)可以相等（稱平衡設(shè)計(jì)）也可以不等（稱非平衡設(shè)計(jì)）。平衡設(shè)計(jì)的檢驗(yàn)效率較高，推薦使用。優(yōu)點(diǎn)：設(shè)計(jì)簡單，易于實(shí)施缺點(diǎn)：沒有考慮個(gè)體差異，組間均衡性較差要求樣本含量較大，一次實(shí)驗(yàn)只能分析一個(gè)因素例：設(shè)有同性別的動(dòng)物12頭，要求用隨機(jī)方法將其分為甲、乙兩組。（1）編號(hào)：按動(dòng)物體重依次編號(hào)為1,2,3,…,12號(hào)。（2）產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字：對(duì)于每一個(gè)編號(hào)，依次由計(jì)算器（計(jì)算機(jī)）產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)（共12次）。（3）歸組：事先規(guī)定將較小隨機(jī)數(shù)的6只動(dòng)物分入甲組，其他6只動(dòng)物分入乙組。配對(duì)設(shè)計(jì)將受試對(duì)象按配對(duì)條件配成對(duì)子，每對(duì)中的個(gè)體接受不同的處理。配對(duì)的因素是非處理因素。

優(yōu)點(diǎn)：受試對(duì)象間的個(gè)體差異小改善處理組間的均衡性，提高試驗(yàn)效率。缺點(diǎn)：配對(duì)欠佳時(shí)，反而會(huì)降低效率。1.同源配對(duì)（自身配對(duì)）：同一受試對(duì)象用兩種不同的實(shí)驗(yàn)方法；受試對(duì)象自身左右或者實(shí)驗(yàn)前后的對(duì)比。2.非同源配對(duì)（異體配對(duì)）：將具有相同條件的實(shí)驗(yàn)對(duì)象配成對(duì)子。例：將已按近似條件配好的10對(duì)小白鼠，用隨機(jī)方法分配到實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組。（1）編號(hào)：對(duì)小白鼠進(jìn)行對(duì)子編號(hào)，同時(shí)每個(gè)對(duì)子內(nèi)的二只小白鼠也分別編號(hào)。（2）產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字：對(duì)于每一組合編號(hào)，依次由計(jì)算器（計(jì)算機(jī)）產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)（共20個(gè)）。（3）歸組（對(duì)子內(nèi)兩只小白鼠的隨機(jī)）：事先規(guī)定每個(gè)對(duì)子內(nèi)隨機(jī)數(shù)字較小者分配到對(duì)照組；隨機(jī)數(shù)字較大者分配到實(shí)驗(yàn)組。

隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)（配伍組設(shè)計(jì)）實(shí)際上是配對(duì)設(shè)計(jì)的擴(kuò)展。（1）將多方面條件相近的受試對(duì)象配成一組，稱作一個(gè)區(qū)組（block）。（2）每個(gè)區(qū)組的受試對(duì)象個(gè)數(shù)取決于對(duì)比組組數(shù)。

(3)每個(gè)區(qū)組的受試對(duì)象被隨機(jī)地分配到各對(duì)比組中。 A接受甲處理實(shí)驗(yàn)對(duì)象→配成區(qū)組→隨機(jī)分配區(qū)組中B接受乙處理 C接受丙處理 D接受丁處理隨機(jī)分組

隨機(jī)分組

隨機(jī)分組

隨機(jī)分組

預(yù)

選

對(duì)

象

研

究

對(duì)

象

納入

標(biāo)準(zhǔn)

區(qū)組1

區(qū)組2

區(qū)組3

區(qū)組n

?

?

?

按配伍

條件

4個(gè)水平

4個(gè)水平

4個(gè)水平

4個(gè)水平

優(yōu)點(diǎn)：每個(gè)配伍組的受試對(duì)象有較好的同質(zhì)性，縮小了受試對(duì)象間的個(gè)體差異，能提高實(shí)驗(yàn)效率，最大限度地滿足了個(gè)處理組間的均衡缺點(diǎn)：要求配伍組內(nèi)受試對(duì)象數(shù)與處理組數(shù)相同，實(shí)驗(yàn)結(jié)果若有缺失值，將降低統(tǒng)計(jì)效能交叉設(shè)計(jì)它是在自身前后配對(duì)設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的它可在同一病人身上觀察兩種或多種處理因素的效應(yīng)。設(shè)計(jì)：配對(duì)分組:1組先A后B2組先B后A（階段Ⅰ）（階段Ⅱ）確定病人A處理(測量)B處理(測量)間歇期B處理(測量)A處理(測量)納入標(biāo)準(zhǔn)階段Ⅰ階段Ⅱ成組交叉設(shè)計(jì)配對(duì)交叉設(shè)計(jì)后者較好，但實(shí)施配對(duì)并不容易交叉設(shè)計(jì)應(yīng)該注意的主要問題：1、基本前提各處理方式不能相互影響，處理之間應(yīng)有適當(dāng)?shù)拈g隔-清除階段。兩次觀察的時(shí)間不能過長，處理效應(yīng)不能持續(xù)過久。2、不適宜于具有自愈傾向或病程較短的疾病研究。優(yōu)點(diǎn)：節(jié)約樣本含量；能夠控制個(gè)體差異，減少誤差缺點(diǎn)：處理時(shí)間不能太長；受試對(duì)象中途退出或狀態(tài)發(fā)生變化造成數(shù)據(jù)缺失。例：某研究者擬采用交叉設(shè)計(jì)觀察A、B兩種藥物治療18例高血壓病患者的療效。（1）編號(hào)：將受試者分別編號(hào)為1、2、3、4、…、17、18號(hào)。（2）產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字：由計(jì)算器（計(jì)算機(jī)）產(chǎn)生18個(gè)隨機(jī)數(shù)。（3）歸組：隨機(jī)數(shù)字較小的一半患者先用A藥后用B藥；較大的一半患者先用B藥后用A藥。

例：某麻醉醫(yī)生研究催醒寧對(duì)氟呱啶的作用。擬用6只大鼠作此實(shí)驗(yàn)，均于腹腔注射氟呱啶40ml/kg和硫酸阿托品0.05ml/kg，在大鼠入睡后15分鐘，腹腔注射催醒寧0.5mg/kg和等量生理鹽水為對(duì)照藥物，考察催醒寧對(duì)氟呱啶的作用。以用藥后動(dòng)物出現(xiàn)蹲和走動(dòng)的時(shí)間為觀測指標(biāo)。析因設(shè)計(jì)將兩個(gè)或多個(gè)試驗(yàn)因素的各個(gè)水平進(jìn)行組合，對(duì)各種可能的組合都進(jìn)行試驗(yàn)。用于分析各因素間的交互作用。尋找最佳組合?？偟膶?shí)驗(yàn)組數(shù)等于各因素水平數(shù)的乘積。例如，兩個(gè)因素各有3個(gè)水平時(shí)，實(shí)驗(yàn)組數(shù)為3×3=9；四個(gè)因素各有2個(gè)水平時(shí)，實(shí)驗(yàn)組數(shù)為24=16。所以，因素?cái)?shù)和各因素的水平數(shù)不宜過多。一般因素?cái)?shù)不超過4，水平數(shù)不超過3。

優(yōu)點(diǎn)：效率較高，不僅能夠分析各因素內(nèi)部不同水平間有無差別，還具有分析各種組合的交互作用的功能。

缺點(diǎn)：工作量較大，因此研究的因素和水平不宜過多。例某醫(yī)師欲研究A、B兩藥是否有治療缺鐵性貧血的作用，以及兩藥間是否存在交互作用。用何試驗(yàn)設(shè)計(jì)可達(dá)到研究者的研究目的，并做出設(shè)計(jì)分組。

用A1、A2和B1、B2分別表示“用”與“不用”A藥和B藥；按2×2析因設(shè)計(jì)有4個(gè)實(shí)驗(yàn)組，分別為A1B1、A1B2、A2B1和A2B2。設(shè)計(jì)分組如下：第一組（A1B1）：A藥+B藥+一般療法第二組（A1B2）：A藥+一般療法第三組（A2B1）：B藥+一般療法第四組（A2B2）：一般療法五、樣本含量的估計(jì)樣本含量估計(jì)的意義樣本含量過小，導(dǎo)致指標(biāo)的不穩(wěn)定樣本含量過大，會(huì)增加實(shí)際工作的困難，浪費(fèi)人力、物力等，還會(huì)引入更多的混雜因素。影響樣本含量估計(jì)的因素四個(gè)主要因素：、1－、、

第一類錯(cuò)誤的概率，即檢驗(yàn)水準(zhǔn)。，則n，一般取=0.05，還應(yīng)明確單雙側(cè)。檢驗(yàn)效能1?。

為第二類錯(cuò)誤的概率，1?表示在特定的水準(zhǔn)下，H1為真時(shí)檢驗(yàn)?zāi)苷_發(fā)現(xiàn)的能力。

（1-），則n

。（1-）>0.75，通常取0.8或0.9。允許誤差

希望發(fā)現(xiàn)或需控制的樣本和總體間或兩個(gè)樣本間某統(tǒng)計(jì)量的差別大小。如=μ1?μ2，或=π1?π2。δ

，則n

?？傮w變異度s

，則n

，通常根據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)、查閱文獻(xiàn)和專業(yè)知識(shí)判斷值。樣本含量估計(jì)的方法1、樣本均數(shù)與總體均數(shù)的比較（或配對(duì)比較）

確定和后，令