第十一章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論

第十一章

藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論第一節(jié)概述分散體系(dispersesystem)是一種或幾種物質(zhì)高度分散在某種介質(zhì)中所形成的體系。被分散的物質(zhì)稱為分散相(dispersephase)，而連續(xù)的介質(zhì)稱為分散介質(zhì)(dispersemedium)。分散體系按分散相粒子的直徑大小可分為小分子真溶液(直徑<10-9m)、膠體分散體系(直徑在10-7～10-9m范圍)和粗分散體系(直徑>10-7m)。將微粒直徑在10-9～10-4m范圍的分散相統(tǒng)稱為微粒，由微粒構(gòu)成的分散體系則統(tǒng)稱為微粒分散體系。粗分散體系的微粒給藥系統(tǒng)包括混懸劑、乳劑、微囊、微球等。它們的粒徑在500nm～100m范圍內(nèi)。膠體分散體系的微粒給藥系統(tǒng)包括納米微乳、脂質(zhì)體、納米粒、納米囊、納米膠束等。它們的粒徑全都小于1000nm。微粒分散體系的特殊性能：①微粒分散體系首先是多相體系，分散相與分散介質(zhì)之間存在著相界面，因而會(huì)出現(xiàn)大量的表面現(xiàn)象；②隨分散相微粒直徑的減少，微粒比表面積顯著增大，使微粒具有相對(duì)較高的表面自由能，所以它是熱力學(xué)不穩(wěn)定體系，因此，微粒分散體系具有容易絮凝、聚結(jié)、沉降的趨勢(shì)，③粒徑更小的分散體系（膠體分散體系）還具有明顯的布朗運(yùn)動(dòng)、丁鐸爾現(xiàn)象、電泳等性質(zhì)。微粒分散體系在藥劑學(xué)的重要意義：①由于粒徑小，有助于提高藥物的溶解速度及溶解度，有利于提高難溶性藥物的生物利用度；②有利于提高藥物微粒在分散介質(zhì)中的分散性與穩(wěn)定性；③具有不同大小的微粒分散體系在體內(nèi)分布上具有一定的選擇性，如一定大小的微粒給藥后容易被單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)吞噬；④微囊、微球等微粒分散體系一般具有明顯的緩釋作用，可以延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的作用時(shí)間，減少劑量，降低毒副作用；⑤還可以改善藥物在體內(nèi)外的穩(wěn)定性。第二節(jié)微粒分散系的主要性質(zhì)和特點(diǎn)微粒大小是微粒分散體系的重要參數(shù)，對(duì)其體內(nèi)外的性能有重要的影響。微粒大小完全均一的體系稱為單分散體系；微粒大小不均一的體系稱為多分散體系。絕大多數(shù)微粒分散體系為多分散體系。常用平均粒徑來(lái)描述粒子大小。常用的粒徑表示方法：幾何學(xué)粒徑、比表面粒徑、有效粒徑等。微粒大小的測(cè)定方法有光學(xué)顯微鏡法、電子顯微鏡法、激光散射法、庫(kù)爾特計(jì)數(shù)法、Stokes沉降法、吸附法等。一、微粒大小與測(cè)定方法小于50nm的微粒能夠穿透肝臟內(nèi)皮，通過(guò)毛細(xì)血管末梢或通過(guò)淋巴傳遞進(jìn)入骨髓組織。靜脈注射、腹腔注射0.1～3.0m的微粒分散體系能很快被單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)的巨噬細(xì)胞所吞噬，最終多數(shù)藥物微粒濃集于巨噬細(xì)胞豐富的肝臟和脾臟等部位，血液中的微粒逐漸被清除。人肺毛細(xì)血管直徑為2m，大于肺毛細(xì)血管直徑的粒子被滯留下來(lái)，小于該直徑的微粒則通過(guò)肺而到達(dá)肝、脾，被巨噬細(xì)胞清除。注射大于50m的微粒，可使微粒分別被截留在腸、肝、腎等相應(yīng)部位。二、微粒大小與體內(nèi)分布布朗運(yùn)動(dòng)是微粒擴(kuò)散的微觀基礎(chǔ)，而擴(kuò)散現(xiàn)象又是布朗運(yùn)動(dòng)的宏觀表現(xiàn)。布朗運(yùn)動(dòng)使很小的微粒具有了動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性。三、微粒的動(dòng)力學(xué)性質(zhì)如果有一束光線在暗室內(nèi)通過(guò)微粒分散體系，當(dāng)微粒大小適當(dāng)時(shí)，光的散射現(xiàn)象十分明顯，在其側(cè)面可以觀察到明顯的乳光，這就是Tyndall現(xiàn)象。丁鐸爾現(xiàn)象(Tyndallphenomenon)是微粒散射光的宏觀表現(xiàn)。同樣條件下，粗分散體系由于反射光為主，不能觀察到丁鐸爾現(xiàn)象；而低分子的真溶液則是透射光為主，同樣也觀察不到乳光?？梢?jiàn)，微粒大小不同，光學(xué)性質(zhì)相差很大。四、微粒的光學(xué)性質(zhì)（一）電泳在電場(chǎng)的作用下微粒發(fā)生定向移動(dòng)——電泳（electronphoresis).微粒在電場(chǎng)作用下移動(dòng)的速度與其粒徑大小成反比，其他條件相同時(shí)，微粒越小，移動(dòng)越快。（二）微粒的雙電層結(jié)構(gòu)在微粒分散體系的溶液中，微粒表面的離子與靠近表面的反離子構(gòu)成了微粒的吸附層；同時(shí)由于擴(kuò)散作用，反離子在微粒周圍呈現(xiàn)距微粒表面越遠(yuǎn)則濃度越稀的梯度分布形成微粒的擴(kuò)散層，吸附層與擴(kuò)散層所帶電荷相反。微粒的吸附層與相鄰的擴(kuò)散層共同構(gòu)成微粒的雙電層結(jié)構(gòu)。五、微粒的電學(xué)性質(zhì)從吸附層表面至反離子電荷為零處的電位差叫動(dòng)電位，即ζ電位。ζ電位與微粒的物理穩(wěn)定性關(guān)系密切。ζ=σε/r在相同的條件下，微粒越小，ζ電位越高。第三節(jié)微粒分散體系的物理穩(wěn)定性微粒分散體系的物理穩(wěn)定性直接關(guān)系到微粒給藥系統(tǒng)的應(yīng)用。在宏觀上，微粒分散體系的物理穩(wěn)定性可表現(xiàn)為微粒粒徑的變化，微粒的絮凝、聚結(jié)、沉降、乳析和分層等等。一、熱力學(xué)穩(wěn)定性二、動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性三、絮凝與反絮凝一、熱力學(xué)穩(wěn)定性微粒分散體系是多相分散體系，存在大量界面，當(dāng)微粒變小時(shí)，其表面積A增加，表面自由能的增加△G：

△G=σ△A當(dāng)△A時(shí)△G體系穩(wěn)定性為了降低△G微粒聚結(jié)σ△G體系穩(wěn)定性選擇適當(dāng)?shù)谋砻婊钚詣?、穩(wěn)定劑、增加介質(zhì)粘度等二、動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性主要表現(xiàn)在兩個(gè)方面：1.布朗運(yùn)動(dòng)提高微粒分散體系的物理穩(wěn)定性2.重力產(chǎn)生的沉降使微粒分散體系的物理穩(wěn)定性下降微粒表面的電學(xué)特性也會(huì)影響微粒分散體系的物理穩(wěn)定性。擴(kuò)散雙電層的存在，使微粒表面帶有同種電荷，在一定條件下因互相排斥而穩(wěn)定。雙電層厚度越大，微粒越穩(wěn)定。體系中加入一定量的某種電解質(zhì)，使微粒的物理穩(wěn)定性下降，出現(xiàn)絮凝狀態(tài)。反絮凝過(guò)程可使微粒表面的ζ電位升高。三、絮凝與反絮凝四、DLVO理論DLVO理論是關(guān)于微粒穩(wěn)定性的理論。（一）微粒間的VanderWaals吸引能（ΦA(chǔ)）（二）雙電層的排斥作用能（ΦR）（三）微粒間總相互作用能（ΦT）（四）臨界聚沉濃度（一）微粒間的VanderWaals吸引能分子之間的VanderWaals作用，涉及偶極子的長(zhǎng)程相互作用：①兩個(gè)永久偶極之間的相互作用；②永久偶極與誘導(dǎo)偶極間的相互作用；③誘導(dǎo)偶極之間的色散相互作用。除了少數(shù)的極性分子，色散相互作用在三類作用中占支配地位。此三種相互作用全系負(fù)值，即表現(xiàn)為吸引，其大小與分子間距離的六次方成反比。Hamaker假設(shè)：微粒間的相互作用等于組成它們的各分子之間的相互作用的加和。對(duì)于兩個(gè)彼此平行的平板微粒，得出單位面積上相互作用能ΦA(chǔ)：ΦA(chǔ)=-A/12πD2對(duì)于同一物質(zhì)，半徑為a的兩個(gè)球形微粒之間的相互作用能為：

ΦA(chǔ)=-Aa/12H

同物質(zhì)微粒間的VanderWaals作用永遠(yuǎn)是相互吸引，介質(zhì)的存在能減弱吸引作用，而且介質(zhì)與微粒的性質(zhì)越接近，微粒間的相互吸引就越弱。（一）微粒間的VanderWaals吸引能（二）雙電層的排斥作用能當(dāng)微粒接近到它們的雙電層發(fā)生重疊，并改變了雙電層電勢(shì)與電荷分布時(shí)，才產(chǎn)生排斥作用。微粒的雙電層因重疊而產(chǎn)生排斥作用是DLVO理論的核心。計(jì)算雙電層排斥作用的最簡(jiǎn)便方法是采用Langmuir的方法。ΦR=64πaη0kTxr20e-xH微粒間總相互作用能：ΦT=

ΦA(chǔ)+ΦR以ΦT對(duì)微粒間距離H作圖，即得總勢(shì)能曲線。（三）微粒間總相互作用能ΦT＋－第一級(jí)小第二級(jí)小h微粒的物理穩(wěn)定性取決于總勢(shì)能曲線上勢(shì)壘的大小?？倓?shì)能曲線上的勢(shì)壘的高度隨溶液中電解質(zhì)濃度的加大而降低，當(dāng)電解質(zhì)濃度達(dá)到某一數(shù)值時(shí)，勢(shì)能曲線的最高點(diǎn)恰好為零，勢(shì)壘消失，體系由穩(wěn)定轉(zhuǎn)為聚沉，這就是臨界聚沉狀態(tài)，這時(shí)的電解質(zhì)濃度即為該微粒分散體系的聚沉值。將在第一極小處發(fā)生的聚結(jié)稱為聚沉(coagulation)，將在第二極小處發(fā)生的聚結(jié)叫絮凝(flocculation)。（四）臨界聚沉濃度五、空間穩(wěn)定理論微粒表面上吸附的大分子從空間阻礙了微粒相互接近，進(jìn)而阻礙了它們的聚結(jié)，這類穩(wěn)定作用為空間穩(wěn)定作用。一般用高分子作為穩(wěn)定劑。實(shí)驗(yàn)規(guī)律1.分子穩(wěn)定劑的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：高分子應(yīng)于微粒有很強(qiáng)的親和力，同時(shí)應(yīng)與溶劑具有良好的親和性。2.高分子的濃度與分子量的影響：通常，分子量越大，高分子在微粒表面上形成的吸附層越厚，穩(wěn)定效果越好。高分子低于臨界分子量時(shí)，無(wú)保護(hù)作用（敏化作用）。3.溶劑的影響：高分子在良溶劑中鏈段能伸展，吸附層變厚，穩(wěn)定作用增強(qiáng)。在不良溶劑中，高分子的穩(wěn)定作用變差。溫度的改變可改變?nèi)軇?duì)高分子的性能。1.兩種穩(wěn)定理論五、空間穩(wěn)定理論（二）理論基礎(chǔ)體積限制效應(yīng)理論混合效應(yīng)理論2.微粒穩(wěn)定性的判斷：ΔGR=ΔHR－TΔSR

若使膠粒穩(wěn)定，則ΔGR>0，有如下三種情況：①ΔHR，ΔSR>0，但ΔHR>TΔSR，焓變起穩(wěn)定作用，熵變則反之，加熱會(huì)使體系不穩(wěn)定，容易聚沉：②ΔHR，ΔSR<0，但|ΔHR|<

|TΔSR|，熵起穩(wěn)定作用，加熱時(shí)會(huì)使體系趨于穩(wěn)定；③ΔHR>0，ΔSR<0，無(wú)論是焓變還是熵變均不會(huì)對(duì)體系不穩(wěn)定產(chǎn)生影響，即微粒穩(wěn)定性不受溫度影響。3.空間穩(wěn)定效應(yīng)的特點(diǎn)由于空間穩(wěn)定效應(yīng)的存在，微粒間相互作用能ΦT應(yīng)寫成：

ΦT＝ΦR+ΦA(chǔ)+ΦS

式中，ΦR—靜電排斥能；ΦA(chǔ)—吸引能，ΦS—空間穩(wěn)定效應(yīng)產(chǎn)生的排斥能。由于在微粒相距很近時(shí)ΦS趨于無(wú)窮大，故在第一極小處的聚沉不大可能發(fā)生，微粒的聚結(jié)多表現(xiàn)為較遠(yuǎn)距離上的絮凝。空間穩(wěn)定作用受電解質(zhì)濃度的影響很小，它在水體系及非水體系中均可起作用，能夠使很濃的分散體系穩(wěn)定。六、空缺穩(wěn)定理論聚合物沒(méi)有吸附于微粒表面時(shí)，粒子表面上聚合物的濃度低于體相溶液的濃度，形成負(fù)吸附，使粒子表面上形成一種空缺表面層。在這種體系中，自由聚合物的濃度不同，大小不同可能使膠體聚沉，也可能使膠體穩(wěn)定。使膠體分散體系穩(wěn)定的理論稱為空缺穩(wěn)定理論(thetheoryofdepletionstabilization)，亦稱自由聚合物穩(wěn)定理論。影響空缺穩(wěn)定的因素：隨著聚合物溶液濃度降低，自由能曲線下移，當(dāng)勢(shì)壘降低到剛使膠體發(fā)生聚沉?xí)r，相應(yīng)的體積濃度稱為臨界聚沉濃度V2*；增加濃度，自由能曲線上移，當(dāng)勢(shì)壘增加到剛使膠體穩(wěn)定時(shí)相應(yīng)的體積濃度稱為臨界穩(wěn)定濃度V2**。由于穩(wěn)定是在高濃度區(qū)出現(xiàn)，而聚沉則是在低濃度區(qū)發(fā)生，所以V2**總是大于V2*。V2**值小表示該聚合物的穩(wěn)定能力越強(qiáng)，而V2*值小則表示其聚沉能力越強(qiáng)。

1.聚合物分子量的影響以分子量為4000~300000的聚氧乙烯作空缺穩(wěn)定劑，討論其分子量對(duì)聚苯乙烯乳膠穩(wěn)定性的影響：①當(dāng)隨分子量增大時(shí)，V2*和V2**同時(shí)減少。這就是說(shuō)分子量高的聚合物既是良好聚沉劑，又是良好穩(wěn)定劑；②在任一相同分子量的情況下，V2**值總是大于V2*值，這說(shuō)明同一聚合物在高濃度下發(fā)生穩(wěn)定作用，而在低濃度下發(fā)生聚沉作用，③而對(duì)較高分子量的聚合物來(lái)說(shuō)(比如M>10000時(shí))，V2*M1/2和V2**M1/2均接近一常數(shù)。即V2*和V2**值均與M1/2成反比例。影響空缺穩(wěn)定的因素：

2．微粒大小的影響以分子量為10000的聚氧乙烯作自由聚合物時(shí)為例，隨著微粒粒度的增大，V2*和V2**之值同時(shí)減少，即尺寸較大的微粒在高濃度聚合物溶液中呈現(xiàn)較大穩(wěn)定性，而在低濃度的同樣聚合物溶液中卻呈現(xiàn)出較大的聚沉性。3．溶劑的影響溶劑的好壞直接影響到聚合物的溶解及其分子在溶液中的形狀。良好的溶劑與聚合物的相互作用力較大，可以使聚合物分子在溶液中充分伸展開來(lái)，它們的混合使體系的自由能減少更多；相反，它們的分離則使自由能增加更多，因而V2*和V2**值都較小。對(duì)于不良溶劑，聚合物分子在溶液中呈卷曲狀，V2*和V2**值都較大。七、微粒聚結(jié)動(dòng)力學(xué)聚沉速度是微粒穩(wěn)定性的定量反映。微粒穩(wěn)定是由于總勢(shì)能曲線上勢(shì)壘的存在。若勢(shì)壘為零，則微粒相互接近時(shí)必然導(dǎo)致聚結(jié)，稱為快聚結(jié)。若有勢(shì)壘存在，則只有其中的一部分聚結(jié)，稱為慢聚結(jié)。（一）快聚結(jié)當(dāng)微粒間不存在排斥勢(shì)壘(φT=0)時(shí)，微粒一經(jīng)碰撞就會(huì)聚結(jié)，其速度由碰撞速率決定，而碰撞速率又由微粒布朗運(yùn)動(dòng)決定，即由微粒的擴(kuò)散速度決定，研究快速聚結(jié)動(dòng)力學(xué)實(shí)際上是研究微粒向另一微粒的擴(kuò)散。dN/dt=-4πDRN2

表明聚結(jié)作用是雙分子反應(yīng)，其速率與微粒濃度的平方成正比。快速聚結(jié)速度與微粒大小無(wú)關(guān)，若溫度與介質(zhì)粘度固定，聚結(jié)速度與微粒濃度的平方成正比。當(dāng)存在勢(shì)壘時(shí)，聚結(jié)速度比公式所預(yù)測(cè)的要小得多。若忽略介質(zhì)水中的切變影響；當(dāng)勢(shì)壘主要由雙電層斥力和色散力所引起時(shí)，可以得出如下公式：G—兩