國(guó)外指南的共識(shí)與爭(zhēng)議解讀-早期及局晚

國(guó)外指南的共識(shí)與爭(zhēng)議解讀——早期及局晚NSCLC治療NSCLC國(guó)外臨床實(shí)踐指南ASCO、ESMO和NCCN的不同ESMOASCONCCN2013常規(guī)更新20072003/20092015/V4每年更新數(shù)版以證據(jù)為基礎(chǔ)

專家顧問團(tuán)專家團(tuán)以證據(jù)為基礎(chǔ)專家團(tuán)以證據(jù)為基礎(chǔ)專家團(tuán)對(duì)于所有推薦給予參考文獻(xiàn)給予證據(jù)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于所有推薦給予參考文獻(xiàn)無(wú)證據(jù)標(biāo)準(zhǔn)不是所有的推薦都提供參考文獻(xiàn)，非常廣泛的證據(jù)標(biāo)準(zhǔn)VansteenkisteJ,etal.AnnOncol.2013;24Suppl6:vi89-98.PistersKM,etal.JClinOncol2007;25(34):5506-18.NCCNGuideline2015V4ESMO指南：方法學(xué)ESMO：“臨床實(shí)踐指南”3-5位作者(多學(xué)科)書寫該指南版本由≥5ESMO全體教職員進(jìn)行審核每2年更新ESMO：“共識(shí)研討會(huì)”35-40專家(多學(xué)科)分為4-5個(gè)小組研討會(huì)之前，每個(gè)小組選擇臨床重要議題，提供文獻(xiàn)舉行2天面對(duì)面會(huì)議，每個(gè)小組向全組人員匯報(bào)推薦，并達(dá)成共識(shí)所有參會(huì)者同意發(fā)表最終版本每2-3年審核無(wú)系統(tǒng)性文獻(xiàn)搜索包括證據(jù)水平和推薦級(jí)別(改編自美國(guó)傳染病學(xué)會(huì)美國(guó)公共衛(wèi)生服務(wù)分級(jí)系統(tǒng))ASCO指南：方法學(xué)肺癌診療專業(yè)人員組成專家小組系統(tǒng)性回顧醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)無(wú)證據(jù)水平，無(wú)推薦級(jí)別無(wú)特定審核周期；原專家組組成更新委員會(huì)更新指南NCCN指南：方法學(xué)NCCN專家組：主席，副主席，多學(xué)科專家組成員包括惡性腫瘤的預(yù)防、診斷與處理流程基于關(guān)鍵的證據(jù)回顧和專家組推薦推薦：4個(gè)級(jí)別(1，2A，2B，3)；一般為2A除非另有規(guī)定實(shí)時(shí)更新(至少每年一次，甚至一年多次)；優(yōu)點(diǎn)是更新速度快，缺點(diǎn)是相關(guān)推薦經(jīng)常改變甚至刪除NCCN2015年第4版NSCLC早期I期與II期I.早期I期與II期疾病的手術(shù)共識(shí)：目標(biāo)是R0切除標(biāo)準(zhǔn)治療是肺葉切除；可行電視輔助胸腔鏡(VATS)肺葉切除術(shù)行縱隔淋巴結(jié)清掃爭(zhēng)議：ASCO：對(duì)手術(shù)和淋巴結(jié)清掃未涉及NCCN：除行縱隔淋巴結(jié)清掃外，可進(jìn)行系統(tǒng)淋巴結(jié)采樣VansteenkisteJ,etal.AnnOncol.2013;24Suppl6:vi89-98.PistersKM,etal.JClinOncol2007;25(34):5506-18.NCCNGuideline2015V4.肺葉切除是標(biāo)準(zhǔn)治療前瞻性、多中心、隨機(jī)研究，分析247例早期(T1-2N0)患者與肺葉切除相比，肺段切除和楔形切除顯著增加局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)GinsbergRJ,etal.AnnThoracSurg.1995;60(3):615-22.亞肺葉切除的相關(guān)研究對(duì)SEER系統(tǒng)2090例I期腫瘤≤1cm患者進(jìn)行分析，其中668例行亞肺葉切除術(shù)，1402例行肺葉切除術(shù)兩組在總體生存和肺癌特異性生存方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異KatesM,etal;.Chest2011;139(3):491–6.亞肺葉切除的相關(guān)研究I期患者亞肺葉切除vs.肺葉切除的薈萃分析：14項(xiàng)研究(12項(xiàng)回顧性研究；1項(xiàng)配對(duì)研究；1項(xiàng)隨機(jī)研究)；903例亞肺葉切除患者；1887例肺葉切除患者1年、3年和5年生存率差別分別為0.7%、1.9%和3.6%，雖然這些差異顯示亞肺葉切除更優(yōu)，但均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義NakamuraH,etal.BrJCancer2005;92(6):1033–7.嚴(yán)格篩選的患者可選擇亞肺葉切除術(shù)僅為IA期直徑不超過2-3cm的小腫瘤周圍肺腫瘤(可以擴(kuò)大切除邊緣)CT圖像表現(xiàn)為以GGO為主SihoeAD,etal.LungCancer.2014;86(2):115-20.VATS可作為選擇對(duì)2項(xiàng)隨機(jī)和19項(xiàng)非隨機(jī)研究的系統(tǒng)回顧和薈萃分析顯示，VATS與開胸手術(shù)相比：肺炎及死亡等發(fā)生率、局部區(qū)域復(fù)發(fā)率無(wú)差別VATS的全身復(fù)發(fā)率(P=0.03)

及5年死亡率更低(P=0.04)mortalitywithin5yearsYanTD,etal.JClinOncol.2009;27(15):2553-62.II.早期I期與II期疾病的放療共識(shí)：I期NSCLC如不適合手術(shù)則推薦立體定向放療(SBRT)爭(zhēng)議：ESMO：腫瘤直徑>5cm和/或中央型肺癌，推薦進(jìn)行常規(guī)放療或者加速進(jìn)程的放療ASCO：未涉及VansteenkisteJ,etal.AnnOncol.2013;24Suppl6:vi89-98.PistersKM,etal.JClinOncol2007;25(34):5506-18.NCCNGuideline2015V4SBRTSABR局部控制率在90%以上，推薦用于不能耐受手術(shù)的I期NSCLC，腫瘤一般<5cm研究2中，針對(duì)配對(duì)人群不同治療的比較1.TimmermanR,etal.JAMA2010;303(11);1070-1076.2.ShirvaniSM,etal.IntJRadiatOncolBiolPhys2012;84(5):1060-1070.3.BaumannP,etal.JClinOncol2009;27(20):3290-3296.4.FakirisAJ,etal.IntJRadiatOncolBiolPhys2009;75(3):677-682.研究分期N治療預(yù)后RTOG02361T1-2N0M0腫瘤<5cm55SABR15Gy*3次3年DFS：48.3%3年OS：55.8%ShirvaniSM2IA、IB10923中位年齡75歲肺葉切除術(shù)vsSABR亞葉切除術(shù)vsSABR常規(guī)XRTvsSABROS：HR0.71(0.45-1.12)，P=0.14

HR0.82(0.53-1.27)，P=0.38HR1.97(1.31-2.96)，P=0.001BaumannP3T1-2N0M057SABR15Gy*3次3年P(guān)FS：52%3年OS：60%FakirisAJ4T1-2N0M0腫瘤<7cm70SBRT60-66Gy3年OS：42.7%3年局部控制率88.1%III.輔助化療指征共識(shí)：II、III期患者常規(guī)推薦輔助化療IA期患者不推薦輔助化療爭(zhēng)議：ESMO：IB>4cm可考慮性輔助化療ASCO：IB期不推薦輔助化療NCCN：IB期含有以下危險(xiǎn)因素的患者：低分化(肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤)、血管侵犯、腫瘤直徑>4cm、楔形切除等VansteenkisteJ,etal.AnnOncol.2013;24Suppl6:vi89-98.PistersKM,etal.JClinOncol2007;25(34):5506-18.NCCNGuideline2015V4IV.輔助化療的開展共識(shí)：均推薦以順鉑為基礎(chǔ)的方案不應(yīng)以分子分析如ERCC1來(lái)作為選擇輔助化療的依據(jù)爭(zhēng)議：ESMO：順鉑的累積劑量達(dá)300mg/㎡以上，進(jìn)行3-4周期ASCO：不推薦使用烷化劑NCCN：化療方案為：順鉑+X，X為所有可選藥物；X不同，順鉑的劑量不同；不能耐受順鉑者，可選擇紫杉醇/卡鉑薈萃分析證明輔助化療的獲益LACE薈萃分析：共納入5項(xiàng)大型臨床研究，4584例患者；輔助治療組與術(shù)后觀察組相比，死亡風(fēng)險(xiǎn)下降11%(HR=0.89,P=0.005)，5年生存率增加5.4%NSCLCCG-NSCLC輔助化療薈萃分析：共納入34項(xiàng)臨床研究，8447例患者；對(duì)于可手術(shù)的NSCLC患者，術(shù)后輔助化療死亡風(fēng)險(xiǎn)下降14%(HR=0.89,P=0.005)，5年絕對(duì)獲益4%LACE薈萃分析NSCLCCG薈萃分析PignonJP,etal.JClinOncol2008;26:3552-3559.NSCLCMeta-analysesCollaborativeGroup.Lancet2010;375:1267-1277.JBR.10&CALGB9633：IB期腫瘤直徑≥4cm的患者輔助化療有獲益ButtsCA,etal.JClinOncol2010;28(1):29-34.StraussGM,etal.JClinOncol2008;26:5043-5051.腫瘤直徑≥4cmCALGB9633研究

JBR.10研究

預(yù)測(cè)因子不能指導(dǎo)輔助治療方案選擇多個(gè)采用以順鉑為基礎(chǔ)的化療方案的預(yù)測(cè)因子已經(jīng)被研究，如ERCC1的免疫組化ERCC1的結(jié)果在近期的多項(xiàng)研究中沒有被證實(shí)，且這些因子沒有一種經(jīng)過了大型前瞻性研究的驗(yàn)證這些預(yù)測(cè)因子不能作為輔助治療的指征，也不能指導(dǎo)治療方案選擇VansteenkisteJ,etal.AnnOncol.2013;24Suppl6:vi89-98.V.輔助靶向治療ESMO：靶向治療不適宜用于輔助治療方案中ASCO：只有輔助化療的指南，未提及輔助靶向治療NCCN：輔助治療只提及化療，未提及輔助靶向治療VansteenkisteJ,etal.AnnOncol.2013;24Suppl6:vi89-98.PistersKM,etal.JClinOncol2007;25(34):5506-18.NCCNGuideline2015V4VI.新輔助化療ESMO：由于新輔助化療與輔助化療在總生存期上無(wú)顯著差異，目前一致支持選擇輔助化療ASCO：未涉及NCCN：新輔助化療的推薦方案同輔助化療，為順鉑+X，X為所有可選藥物VansteenkisteJ,etal.AnnOncol.2013;24Suppl6:vi89-98.PistersKM,etal.JClinOncol2007;25(34):5506-18.NCCNGuideline2015V4NSCLCCG-新輔助化療薈萃分析共納入15項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，2385例患者；新輔助治療可使患者死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低13%；5年生存率絕對(duì)獲益5%NSCLCMeta-analysisCollaborativeGroup.Lancet2014;383(9928):1561-71.

VII.早期術(shù)后放療指征共識(shí)：常規(guī)使用術(shù)后放療(PORT)未經(jīng)證實(shí)I期和II期不推薦PORTVansteenkisteJ,etal.AnnOncol.2013;24Suppl6:vi89-98.PistersKM,etal.JClinOncol2007;25(34):5506-18.NCCNGuideline2015V4NSCLC可切除的III期I.可切除III(N2)期疾病的手術(shù)共識(shí)當(dāng)肺葉切除術(shù)能完全切除腫瘤時(shí)，推薦進(jìn)行手術(shù)爭(zhēng)議ESMO&NCCN：可考慮化療或放化療作為新輔助治療ASCO：未涉及VansteenkisteJ,etal.AnnOncol.2013;24Suppl6:vi89-98.PistersKM,etal.JClinOncol2007;25(34):5506-18.NCCNGuideline2015V4II.可切除III(N2)期疾病的PORT共識(shí)不推薦常規(guī)使用PORT爭(zhēng)議ESMO&NCCN：IIIA(N2)期可考慮PORTASCO：IIIA期不推薦常規(guī)使用PORTVansteenkisteJ,etal.AnnOncol.2013;24Suppl6:vi89-98.PistersKM,etal.JClinOncol2007;25(34):5506-18.NCCNGuideline2015V4IIIA(N2)NSCLC完全切除術(shù)后輔助放療1998年系統(tǒng)回顧及薈萃未能證明術(shù)后輔助放療的地位；N2患者是否獲益不確定PORTMeta-analysisTrialistsGroup,Lancet.1998;352(9124):257-63.P=0.001IIIA(N2)NSCLC完全切除術(shù)后輔助放療包括7465例患者的SEER觀察性研究：術(shù)后輔助放療可使N2患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低14.5%，P=0.0077LallyBE,etal.JClinOncol.2006;24(19):2998-3006.

PORTNoPORTNSCLC不可切除III期I.不可切除III期疾病的放療ESMO：最佳治療方式為同步放化療；放療劑量不得少于60Gy，每次2.0Gy；不適宜進(jìn)行同步放化療的身體狀態(tài)不佳的患者，可考慮進(jìn)行序貫放化療ASCO：未涉及NCCN：標(biāo)準(zhǔn)治療為同步放化療；放療劑量60-70Gy，每次2.0Gy；序貫放化療適用于身體虛弱，不能耐受同步放化療的患者VansteenkisteJ,etal.AnnOncol.2013;24Suppl6:vi89-98.PistersKM,etal.JClinOncol2007;25(34):5506-18.NCCNGuideline2015V4.

同步放化療療效優(yōu)于序貫放化療，但毒性更大NSCLCCG薈萃分析：共納入6項(xiàng)臨床研究，1205例患者與序貫放化療相比，同步放化療3年絕對(duì)生存獲益5.7%；

5年絕對(duì)生存獲益4.5%與序貫放化療相比，同步放化療顯著增加3/4度急性放射性食管炎發(fā)生率：4%vs.18%(HR4.9,95%CI:3.1-7.8;P<0.001)3/4度急性放射性肺炎兩組無(wú)明顯差異(HR0.69;95%CI:0.42-1.12;P=0.13)Aupe′rinA,etal.JClinOncol2010;28(13):2181-90.II.不可切除的III期疾病的化療-1ESMO：IIIA/IIIB期常規(guī)推薦使用以順鉑為基礎(chǔ)的化療；化療周期為2-4周期，每周期中順鉑的劑量為80mg/m2；以卡鉑為基礎(chǔ)的方案療效較差，但存在伴隨疾病時(shí)考慮此方案ASCO：未涉及NCCN：IIIA/IIIB期常規(guī)推薦使用含順鉑兩藥