藥品注冊法規(guī)及程序

藥品注冊相關法規(guī)與程序-03-14第一頁，共70頁。我國注冊相關主要法規(guī)及技術指導原那么?藥品注冊管理方法?〔局令第28號〕

施行?藥品注冊現場核查管理規(guī)定?

發(fā)布執(zhí)行?已上市化學藥品變更研究的技術指導原那么?

發(fā)布?已上市中藥變更研究技術指導原那么?

發(fā)布第二頁，共70頁。藥品注冊的定義藥品注冊

是指CFDA根據藥品注冊申請人的申請，按照法定程序，對擬上市銷售藥品的平安性、有效性、質量可控性等進展審查，并決定是否同意其申請的審批過程?！?〕研究申請審查審評審批批件現場檢查現場檢查批準文號……第三頁，共70頁。新藥申請仿制藥申請新產品進口藥品申請補充申請再注冊〔文號有效期為5年〕藥品注冊申請分類〔11、12、45〕第四頁，共70頁。新產品注冊第五頁，共70頁。新藥：

未曾在中國境內上市銷售的藥品仿制藥

SFDA已批準上市的已有國家標準的藥品國內上市No新藥Yes仿制藥藥品注冊申請分類〔11、12、45〕第六頁，共70頁。新藥程序未在國內外上市銷售的藥品

1.6已在國內上市銷售的制劑增加國內外均未批準的新適應癥改變給藥途徑且尚未在國內外上市銷售的制劑已在國外上市銷售但尚未在國內上市銷售的藥品

3.3改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑

國內上市銷售的制劑增加已在國外批準的新適應癥改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基〔或者金屬元素〕，但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑改變國內已上市銷售藥品的劑型，

但不改變給藥途徑的制劑

〔緩、控釋制劑，靶向制劑〕仿制藥藥品注冊分類—化學藥品新藥證書第七頁，共70頁。新藥程序未在國內上市銷售的從植物、動物、礦物等物質中提取的有效成份及其制劑。新發(fā)現的藥材及其制劑。新的中藥材代用品。藥材新的藥用部位及其制劑。未在國內上市銷售的從植物、動物、礦物等物質中提取的有效部位及其制劑。未在國內上市銷售的中藥、天然藥物復方制劑。改變國內已上市銷售中藥、天然藥物給藥途徑的制劑。改變國內已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑。仿制藥。藥品注冊分類—中藥第八頁，共70頁。五年藥品注冊階段動態(tài)消費現場檢查新藥動態(tài)消費現場檢查仿制藥省/市局國家局動態(tài)消費現場檢查省/市局申請臨床補充申請臨床批件注冊批件補充申請批件再注冊批件申請上市/生產再注冊申請第九頁，共70頁。藥品注冊各階段應研究的內容申請臨床階段應研究的內容〔臨床前研究〕：〔21〕藥物的合成工藝、提取方法、理化性質及純度、劑型選擇、處方挑選、制備工藝、檢驗方法、質量指標、穩(wěn)定性、藥理、毒理、動物藥代動力學研究等。中藥制劑還包括原藥材的來源、加工及炮制等的研究?！に嚒①|量、穩(wěn)定性、動物藥理、毒理申請上市〔消費〕階段應研究的內容：臨床研究：包括Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期臨床試驗和生物等效性試驗〔BE〕；〔30〕補充的藥學、藥理、毒理研究。臨床批件中要求完成的研究工作第十頁，共70頁。藥品注冊程序對藥物進行系統(tǒng)的研究向省局提出注冊申請研制現場核查生產現場檢查藥審中心進行技術審評生產現場檢查新藥生產批件補充申請批件臨床批件仿制藥生產批件補充申請批件申請審查技術審評行政審批第十一頁，共70頁。新藥注冊程序申請臨床

資料申報省局受理省局靜態(tài)現場核查CFDA藥審中心技術審評CFDA發(fā)臨床批件申請消費/上市

完成臨床試驗后申報省局受理省局靜態(tài)現場核查，抽樣三批省檢CFDA藥審中心技術審評CFDA認證中心動態(tài)現場檢查一批，抽樣省檢CFDA核發(fā)注冊批件第十二頁，共70頁。仿制藥注冊程序申請臨床

資料申報省局受理省局靜態(tài)研制現場核查，同時動態(tài)消費現場檢查三批，抽樣省檢藥審中心技術審評CFDA發(fā)臨床批件申請消費/上市

完成臨床試驗后申報省局臨床試驗現場核查藥審中心技術審評CFDA核發(fā)注冊批件第十三頁，共70頁?，F場檢查研制現場核查〔靜態(tài)〕藥學研究藥理毒理研究臨床研究消費現場檢查〔動態(tài)〕消費工藝GMP第十四頁，共70頁。研制現場核查〔靜態(tài)〕研制現場實地確證，審查原始記錄，確認申報資料真實性、準確性和完好性硬件：儀器、設備、廠房、設施、人員軟件：〔文件、記錄與資料的一致性，邏輯性〕原輔料、包材來源發(fā)票〔時間、數量〕、臺帳、供給商資質、廠家出廠檢驗報告、入廠檢驗報告工藝規(guī)程、批消費記錄、樣品臺帳試驗原始記錄、抽查圖譜在儀器上溯源對照品、對照藥：記錄、臺帳、發(fā)票、實樣研制的樣品、穩(wěn)定性留樣第十五頁，共70頁。消費現場檢查〔動態(tài)〕實地檢查批量消費過程，確認實際消費工藝與申報的消費工藝相符，同時檢查GMP符合性。

=GMP檢驗，國家局認證中心選派檢查員3～5人首次會文件檢查動態(tài)消費現場檢查〔現場封樣送檢〕末次會第十六頁，共70頁。消費現場檢查〔動態(tài)〕研發(fā)、注冊及消費現場檢查準備情況匯報品種的研發(fā)歷程與注冊申報過程承受注冊消費現場檢查準備工作情況 人員培訓情況原輔料、包材檢驗及供給商情況消費線的設備、設施與該產品消費需求情況

批量確定以及消費規(guī)模情況消費工藝驗證，包括設備才能、批量、清潔驗證中間體、成品質控及檢驗情況，是否有委托檢查產品穩(wěn)定性考察情況檢查品種現場消費安排情況質量體系運行及GMP執(zhí)行情況，上次GMP認證缺陷整改情況第十七頁，共70頁。消費現場檢查〔動態(tài)〕機構與人員：組織機構、培訓記錄廠房與設備、設施：批量與設備匹配設備型號、編號設備驗證設備使用記錄新增品種變更評估與批準第十八頁，共70頁。消費現場檢查〔動態(tài)〕原輔料與包材來源與資料一致；供給商審計購入、儲存、發(fā)放、使用制度；記錄；入廠檢驗報告樣品批量消費過程：從稱量投料到成品每個關鍵工序、關鍵工藝參數：一致工藝規(guī)程、批消費記錄、工藝驗證是否支持批量消費的關鍵工藝參數清洗方法是否經過驗證中間控制第十九頁，共70頁。消費現場檢查〔動態(tài)〕質量控制檢驗SOP與質量標準一致、檢驗記錄對照品、標準物質、儀器設備〔校驗、使用記錄〕取樣規(guī)程與記錄是否有委托檢驗，如有，是否符合相關規(guī)定其他GMP符合性穩(wěn)定性留樣實樣、記錄已消費樣品，物料量、庫存量與總量是否吻合。第二十頁，共70頁。藥品注冊時限藥品注冊時限

藥品注冊的受理、審查、審批等工作的最長時間根據法律法規(guī)的規(guī)定中止審批或者申請人補充資料等所用時間不計算在內?！?46〕以工作日計第二十一頁，共70頁。省局時限項目時限備注受理5日一周形式審查，決定是否受理。逾期未告知視為受理。審查30日1.5月現場核查、資料審查、抽取樣品、通知藥檢所檢驗、上報資料（審查意見、核查報告、申請人的申報資料）。

審查意見通知申請人。第二十二頁，共70頁。省藥檢所時限項目時限備注樣品檢驗30日1.5月特殊藥品/生物制品60日(3個月)樣品檢驗+標準復核60日3個月特殊藥品/生物制品90日(4.5個月)第二十三頁，共70頁。技術審評時限項目時限備注新藥臨床90日/4.5個月特殊審批80日(4個月)新藥生產150日/7.5個月特殊審批120日(6個月)仿制/改劑型160日/8個月補充申請40日/2個月補充資料后原時間的1/3特殊審批：原時間的1/4

第二十四頁，共70頁。SDA審批時限項目時限備注審批20+10一般情況20日(4周)經局領導批準可延長10日批件送達10兩周第二十五頁，共70頁。注冊審評審批時限項目總時限備注新藥臨床155日約8個月新藥生產215日+6個月約17個月仿制/改劑型臨床225日約12個月改劑型生產225日+6個月約18個月仿制生產225日約12個月補充申請CFDA技術審評:135日+6個月PDA，檢樣:65日PDA，不檢樣:35日約7個月+6個月約3個月約2個月第二十六頁，共70頁。認識藥品批準文號批準文號的格式：

國藥準字H〔Z、S、J〕+4位年號+4位順序號

如：國藥準字H0083新藥證書的格式：

國藥證字H〔Z、S〕+4位年號+4位順序號?進口藥品注冊證?證號格式：

H〔Z、S〕+4位年號+4位順序號，如H0001?醫(yī)藥產品注冊證?證號格式：

H〔Z、S〕C+4位年號+4位順序號，如ZC0001對于境內分包裝用的進口大包裝規(guī)格的注冊證號為

原注冊證號前加B，如BH20070028H：化學藥品Z：代表中藥S：生物制品J：進口藥品分包裝第二十七頁，共70頁?，F批準文號 原批準文號 批準部門國藥準字H20043088 SFDA國藥準字H19990110 國藥準字X19990358 SDA國藥準字H19999549 國藥準字XF19990434 SDA國藥準字H19983154 國藥準字(1998)XF-1435號SDA國藥準字H10980218 (98)衛(wèi)藥準字X-48號 衛(wèi)生部國藥準字H10963006 (96)衛(wèi)藥準字XF-1(3)號 衛(wèi)生部國藥準字H13022807 冀衛(wèi)藥準字(1995)第010355號 省認識藥品批準文號第二十八頁，共70頁。省級代碼代碼省代碼省代碼省代碼省11北京31上海41河南50重慶12天津32江蘇41湖北51四川13河北33浙江43湖南52貴州14山西34安徽44廣東53云南15內蒙古35福建45廣西54西藏36江西46海南61陜西21遼寧37山東62甘肅22吉林63青海23黑龍江81解放軍64寧夏65新疆第二十九頁，共70頁。?藥品注冊管理方法?----歷史沿革?新藥 1985.7.1～1999.5.1,衛(wèi)生部〔衛(wèi)生廳/藥政處〕---西藥 1999.5.1～2002.12.1，國家藥品監(jiān)視管理局----化學藥品?藥品注冊管理方法?共三版1998年4月國家藥品監(jiān)視管理局〔SDA〕成立2003年4月SDA更名為國家食品藥品監(jiān)視管理局〔SFDA〕第三十頁，共70頁。補充申請第三十一頁，共70頁。按變更工程申報補充申請，分為三類：國家局審批18項〔國內注冊14項〕省局審批〔同時國家局備案〕11項〔國內注冊5項〕省局備案7項〔均為國內注冊事項〕我國變更管理形式補充申請批件補充申請批件國家局網站公示第三十二頁，共70頁。國家局審批：補充申請事項1～1810.國產的無菌制劑變更內包材；使用新型內包材13.修訂或增加中藥說明書中藥理毒理、臨床試驗等工程14～17進口藥品(略)第三十三頁，共70頁。省局審批：補充申請事項19～2921.非無菌制劑變更內包材〔事項10除外〕23～28進口藥品(略)29.其他

〔如：虛擬消費場地變更、再注冊恢復消費〕第三十四頁，共70頁。省局備案：補充申請事項30～3630.根據國家藥品標準或者國家局的要求修改國內

消費藥品說明書平安性內容32.按規(guī)定變更國內消費藥品包裝標簽包裝規(guī)格35.變更國內消費藥品外觀，但不改變藥品標準的第三十五頁，共70頁。申報補充申請應完成的主要工作增加規(guī)格、變更處方工藝處方挑選、工藝驗證原輔料、包材來源資質、發(fā)票大消費設備、批量三批樣品，擬上市包裝、檢驗報告質量標準進步及方法學驗證〔所有圖譜〕穩(wěn)定性研究〔加速6個月、長期至少6個月，所有圖譜〕修訂的說明書及標簽樣稿動物藥理實驗〔注射劑〕臨床試驗〔處方工藝變更〕動態(tài)消費現場檢查〔處方工藝變更,批準前,三批〕國家局審批省檢三批第三十六頁，共70頁。申報補充申請應完成的主要工作修改質量標準質量標準進步方法學驗證〔所有圖譜〕修訂后的質量標準質量標準修訂說明〔三批樣品檢測數據〕送樣三批樣品，檢驗報告修改儲存條件：穩(wěn)定性試驗國家局審批省檢三批第三十七頁，共70頁。申報補充申請應完成的主要工作變更有效期穩(wěn)定性試驗：三批樣品長期試驗有效期

〔附所有圖譜〕三批樣品檢驗報告：0月、效期到期月修訂的說明書及標簽樣稿省局審批第三十八頁，共70頁。申報補充申請應完成的主要工作變更內包材包材選擇根據〔相容性等支持性研究〕包裝規(guī)格確定穩(wěn)定性試驗：三批樣品長期試驗有效期與原包材穩(wěn)定性比照0月、效期到期月三批樣品檢驗報告包材供給商資質、發(fā)票、包材注冊證、質量標準送檢三批樣品(新包材)：檢驗報告修訂的說明書及標簽樣稿省檢三批無菌制劑(如注射劑)國家局審批非無菌制劑省局審批第三十九頁，共70頁。申報補充申請應完成的主要工作變更消費場地新場地?消費答應證?新場地GMP證書新場地消費的三批樣品及檢驗驗報告

多規(guī)格、多包材的分別提供各三批修訂的說明書及標簽樣稿虛擬消費場地變更新場地?消費答應證?省局下發(fā)的?行政答應決定書?省局審批省檢三批第四十頁，共70頁。申報補充申請應完成的主要工作變更制劑的原料藥產地新原料藥的批件及合法來源證明一證、一照、GMP證書注冊批件、再注冊批件質量標準、檢驗報告〔出廠、入廠〕購貨合同、發(fā)票一批樣品及檢驗報告省局備案省檢一批第四十一頁，共70頁。申報補充申請應完成的主要工作變更產品外觀，但不改變藥品標準藥學研究資料處方工藝、質量標準、內包材均不變變更的理由變更后一批與變更前三批全檢數據比照，

說明本變更對產品質量不產生影響。變更后一批全檢報告玄寧片由三角形變更為帶易折線的棒狀異形片省局備案第四十二頁，共70頁。省藥檢院送檢須提供以下資料和物品樣品：3倍全檢量／批對照品自檢報告質量標準/申報資料合格樣品提供單送檢批次增加制劑原料藥供給商：一批其他補充申請：三批第四十三頁，共70頁。申報補充申請需提供的主要資料變更企業(yè)名稱變更前后的?法人營業(yè)執(zhí)照?變更前后的?消費答應證?省局下發(fā)的?行政答應決定書?變更前后的GMP證書說明書及標簽修訂說明涉及所有品種的所有批件省局審批第四十四頁，共70頁。申報補充申請需提供的主要資料增加包裝規(guī)格三甲以上醫(yī)院合理用藥證明,一式兩份新增包裝規(guī)格的包裝標簽樣稿(符合24號令)修訂后的說明書及修訂說明鋁塑包裝應明確每板?片,每盒?板:

標準寫法:2×12片/板/盒省局備案第四十五頁，共70頁。申報補充申請需提供的主要資料根據國家藥品標準或者國家局的要求

修改藥品說明書國家藥品標準國家局要求修改藥品說明書的通知修改后的說明書及修訂說明修改后的包裝標簽樣稿?關于修訂阿奇霉素說明書的通知??關于修訂他汀類藥品說明書的通知?省局備案第四十六頁，共70頁。申報補充申請需提供的主要資料補充完善國內消費藥品說明書平安性內容僅可增加不良反響、禁忌、注事事項的范圍不包括對適應癥/功能主治、用法用量等修改后的說明書及修訂說明書修改后的包裝標簽樣稿藥理毒理資料：試驗資料或文獻資料臨床試驗資料：試驗資料或文獻資料省局備案第四十七頁，共70頁。國際通行的變更管理形式按程度分類對藥品品質無影響的微小變更采用備案方式，對顯著或重大變更，采取批準方式對相對放寬設定條件的變更，需提供相應的研究資料并進展技術評價，以證明變更對產品品質沒有產生影響第四十八頁，共70頁。變更的分類---按變更程度分Ⅰ類變更：微小變更，對產品根本不產生影響Ⅱ類變更：中度變更，需要通過相應的研究證明變更對產品三性不產生影響Ⅲ類變更：較大變更，需要通過系列研究證明變更對產品三性沒有產生負面影響※關聯變更：一項變更伴隨或引發(fā)的其他變更按技術要求較高的類別進展研究?已上市化學藥品變更研究的技術指導原那么?第四十九頁，共70頁。省局備案注射劑：國家局批準口服制劑：省局批準省局批準國家局批準原料藥消費工藝變更制劑處方中已有藥用要求輔料的變更制劑消費工藝變更注冊標準變更/貯藏條件變更包裝材料和容器的變更有效期變更制劑的原料藥產地變更變更的分類---按變更工程及審批程序分?已上市化學藥品變更研究的技術指導原那么?第五十頁，共70頁。變更應進展的工作分析與評估研究與驗證申報與審批：

根據?藥品注冊管理方法?提出補充申請★藥品消費企業(yè)是變更研究和評估的主體★特別強調：對研究結果的自我評估。★關注：平安性、有效性、質量可控性?已上市化學藥品變更研究的技術指導原那么?第五十一頁，共70頁。變更研究的總體思路明確變更目的；評估變更程度；關注關聯變更；驗證變更對藥品平安性、有效性和質量可控性的影響?已上市化學藥品變更研究的技術指導原那么?第五十二頁，共70頁。變更研究樣品的要求樣品消費規(guī)模： 變更前：消費規(guī)模 變更后：中試以上規(guī)模樣品批次： 變更前3批 變更后1～3批?已上市化學藥品變更研究的技術指導原那么?第五十三頁，共70頁。變更研究驗證工作1、說明變更的必要性、合理性和科學性

詳述變更前后情況2、處方研究、工藝研究和工藝驗證3、變更前后質量比照研究/修訂質量標準4、樣品檢驗〔連續(xù)三批、現行標準進展〕5、穩(wěn)定性考察〔與變更前穩(wěn)定性進展比較〕6、藥理毒理研究〔如有必要〕7、人體生物等效性研究和/或臨床試驗產品質量、穩(wěn)定性、生物學全面研究，綜合評估?已上市化學藥品變更研究的技術指導原那么?第五十四頁，共70頁。變更研究評估的關注點質量等同，臨床等效變更前后產品必須保持質量等同，臨床等效研究工作必須圍繞藥品的平安性、有效性和質量可控性，進展相關研究驗證工作，詳細問題詳細分析。某些情況下，產品變更前后并不能保持等同或等效，只要證明這種變更不會對產品產生負面影響，這種變更仍可以施行。?已上市化學藥品變更研究的技術指導原那么?第五十五頁，共70頁。變更制劑的原料藥產地前提條件變更前后原料藥質量一致，特別是關鍵工程〔如晶型〕不應引起制劑質量發(fā)生變化不應出現新的雜質溶出/釋放曲線應與原產地制劑一致不應引起制劑穩(wěn)定性降低 ======?已上市化學藥品變更研究的技術指導原那么?Ⅱ類變更?已上市化學藥品變更研究的技術指導原那么?第五十六頁，共70頁。變更制劑的原料藥產地研究工作提供新舊產地原料藥的質量標準。 新舊產地原料藥質量比照關鍵工程〔如晶型、雜質等〕應保持一致新舊產地制劑質量比照〔未引起制劑質量變化〕據劑型特性/藥物性質，選擇適當的工程比較：

溶出/釋放曲線、有關物質檢測方法適用性驗證：有關物質檢查、含量測定等樣品檢驗：對新產地原料藥消費的制劑進展檢驗穩(wěn)定性考察：3批制劑，3-6個月加速及長期留樣

與原制劑的穩(wěn)定性情況進展比較Ⅱ類變更?已上市化學藥品變更研究的技術指導原那么?第五十七頁，共70頁。變更制劑的原料藥產地前提條件變更前后原料藥關鍵理化性質不同如：晶型變更后制劑質量發(fā)生變化溶出/釋放曲線發(fā)生變化出現新雜質Ⅲ類變更?已上市化學藥品變更研究的技術指導原那么?第五十八頁，共70頁。研究工作提供新舊產地原料藥的質量標準。 新舊產地原料藥全面質量比照采用的方法需經過驗證雜質的變化與制劑體內吸收及療效有關的指標：晶型等新舊產地制劑質量比照

〔證明新產地原料適用性〕溶出/釋放曲線有關物質變更制劑的原料藥產地Ⅲ類變更?已上市化學藥品變更研究的技術指導原那么?第五十九頁，共70頁。變更制劑的原料藥產地研究工作〔續(xù)〕檢測方法適用性：有關物質檢查、含量測定等適用性研究及方法學驗證如需修訂標準，按標準變更進展研究新雜質研究

限度需符合?化學藥物雜質研究技術指導原那么?樣品檢驗穩(wěn)定性考察：3批制劑，3-6個月加速及長期

與原制劑的穩(wěn)定性情況進展比較溶出/釋放行為或體內吸收/療效相關指標發(fā)生顯著變化BE/臨床試驗Ⅲ類變更?已上市化學藥品變更研究的技術指導原那么?第六十頁，共70頁。申報審批程序

----國家局審批研究驗證資料報省局省局受理注冊司審批補充申請批件抽樣3批省所檢驗省局審查意見國家局技術審評向省局提出動態(tài)檢查申請動態(tài)消費現場檢查抽樣3批，省所檢驗修訂標準由藥典會審評其它由藥審中心審評技術審評意見臨床批件(1)(2)審評審批時限： 省局受理：5日省局初審：30日 省所檢驗：