喹諾酮-呋喃類-硝基咪唑-磺胺-抗菌藥物課件

喹諾酮--呋喃類-硝基咪唑-磺胺-抗菌藥物課件母核：1,4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸喹諾酮的化學(xué)結(jié)構(gòu)和構(gòu)效關(guān)系FOOOHN123456783-羧基，4-羰基抗菌活性必須基團(tuán)6-氟高活性所必需，抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶能力增強10倍2021/4/272作用機制抑制細(xì)菌DNA回旋酶（gyrase)和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV,從而影響DNA的正常形態(tài)與功能，達(dá)到抗菌的目的。拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ：負(fù)責(zé)將子代的DNA解環(huán)連，喹諾酮類抑制此酶，影響子代DNA解環(huán)連而干擾DNA復(fù)制。在G+菌中喹諾酮類主要影響拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ。DNA回旋酶：主要影響DNA合成過程中切口封閉功能，而阻礙細(xì)菌DNA合成。在G-菌中喹諾酮主要抑制DNA回旋酶。一般治療濃度的喹諾酮對人體細(xì)胞此酶影響小，不影響人體細(xì)胞生長代謝2021/4/273作用機制2021/4/274目錄臨床應(yīng)用藥代動力學(xué)概述臨床監(jiān)護(hù)2021/4/275各代喹諾酮類藥物的主要發(fā)展趨勢分代抗菌譜抗菌活性應(yīng)用第一代窄(G-,除銅綠)中等泌尿系感染第二代擴(kuò)大(G-,銅綠,部分G+)中等泌尿系、腸道感染第三代廣譜(G-,G+,支,衣,軍,分枝,部分厭氧菌)較強敏感菌所致各種感染第四代廣譜(G-,G+,支,衣,軍,分枝,厭氧菌)強敏感菌所致各種感染2021/4/276主要用于泌尿生殖系感染，肺炎，腹腔感染，腸道感染，皮膚軟組織，骨及關(guān)節(jié)感染等腸道感染和傷寒志賀菌引起的菌疾，鼠傷寒、豬霍亂腸炎沙門菌引起的胃腸炎沙門菌引起的傷寒和副傷寒臨床適應(yīng)癥成人患者首選喹諾酮2021/4/277泌尿生殖系統(tǒng)感染單純性淋病奈瑟菌性尿道炎或?qū)m頸炎銅綠假單胞菌性尿道炎前列腺炎呼吸系統(tǒng)感染青霉素耐藥的肺炎鏈球菌感染支原體、衣原體肺炎，嗜肺軍團(tuán)菌由于對結(jié)核桿菌有較好的抗菌活性，亦可用于耐鏈霉素、異煙肼的結(jié)核桿菌,用作第二線藥物治療結(jié)核病。臨床適應(yīng)癥首選環(huán)丙沙星，加替沙星和左氧氟沙星，及β-內(nèi)酰胺類首選環(huán)丙沙星首選左氧氟沙星，莫西沙星和加替沙星替代大環(huán)內(nèi)酯類2021/4/278禁忌癥及慎用對氟喹諾酮類藥物過敏者孕婦及哺乳婦女18歲以下患者有癲癇史者避免用于QT間期延長的病人、患有低鉀血癥病人及接受Ia類(如奎尼丁、普魯卡因胺)或Ⅲ類(如胺碘酮、索托洛爾)抗心律失常藥物治療的病人患中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病者(如腦動脈硬化)肝、腎功能不全，老齡患者葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥患者2021/4/279目錄臨床應(yīng)用概述臨床監(jiān)護(hù)2021/4/2710不良反應(yīng)藥物上市時間及國家撤市時間撤市原因替馬沙星1992，美國1992溶血性貧血，低血糖，腎衰司帕沙星1993，日本1995嚴(yán)重的光毒性格帕沙星1997，德國1999Q-T間期延長曲伐沙星1997，美國1999肝臟毒性加替沙星1999，美國2006血糖紊亂、心臟全球近20年撤出市場的喹諾酮類藥物在無害的陽光照射劑量下產(chǎn)生的異常皮膚損害反應(yīng)（皮膚潮紅和腫痛）通常發(fā)生在裸露皮膚，但有時覆蓋部位也可發(fā)生類似反應(yīng)2021/4/2711不良反應(yīng)胃腸道不良反應(yīng)：司帕沙星，氟羅沙星，格帕沙星（＞10%），其他（2%~8%）

中樞神經(jīng)毒性:按發(fā)生風(fēng)險大小排序依次為:莫西沙星(5.4%)>曲伐沙星(4.4%)>諾氟沙星>司帕沙星（4.2%）>環(huán)丙沙星(1.6%)>依諾沙星(1.2%)>培氟沙星(0.8%)>氧氟沙星(0.6%)>左氧氟沙星(0.2%～1.1%)

2021/4/2712不良反應(yīng)—中樞神經(jīng)毒性機制：氟喹諾酮藥物可抑制γ氨基丁酸GABA與受體結(jié)合，使神經(jīng)興奮閾值降低，產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮表現(xiàn)：頭痛、失眠，重者精神異常、抽搐、驚厥等。高危：老年人，同時使用非甾體類抗炎藥或茶堿的人群，癲癇病史，腦外傷，低氧血癥患者。

2021/4/2713不良反應(yīng)肝毒性一過性肝酶升高：格帕沙星（12%~16%）其他（＜3%）嚴(yán)重肝毒性：曲伐沙星（0.006%，140例/18個月），莫西沙星（8例/10年）血糖紊亂低血糖：加替沙星（1.7%），克林沙星（4%），左氧氟沙星（1.9%），莫西沙星（0.65%）高血糖：加替沙星（0.1%~0.6%，1%~3.3%），吉米沙星（1.4%）2021/4/2714不良反應(yīng)過敏反應(yīng)

血管性水腫(包括咽、喉或臉部水腫)、氣道阻塞、呼吸困難、蕁麻疹、瘙癢等2021/4/2715不良反應(yīng)皮膚反應(yīng)光毒性：司帕沙星、氟羅沙星、洛美沙星（＞10%），除此之外的品種（＜2.5%）皮疹：克林沙星（4%），吉米沙星（2.8%）軟骨毒性：培氟沙星（14%），除此之外的品種（1.5%）

肌腱炎：培氟沙星（2.7%），除此之外的品種（0.4%，左氧氟沙星/氧氟沙星>環(huán)丙沙星>其他）在未成年動物中應(yīng)用可致關(guān)節(jié)軟骨病變發(fā)生，故18歲以下者應(yīng)避免使用。2021/4/2716危險人群：年齡>60歲的老年人，接受糖皮質(zhì)激素治療者，接受腎、心臟或肺移植者，運動員或從事劇烈活動者，既往曾有肌腿問題者(如有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病史)，腎功能不全患者。2008年7月美國FDA要求所有上市的全身應(yīng)用的氟喹諾酮類藥物增加黑框警告，提示肌鍵炎和肌腱斷裂的風(fēng)險，在用藥過程中，一旦發(fā)生肌腱炎或者肌腱斷裂，須立即停藥，嚴(yán)禁運動。不良反應(yīng)—肌腱炎2021/4/2717不良反應(yīng)心血管系統(tǒng)毒性Q-T間期延長：司帕沙星（9~28ms），加替沙星（2.9ms），莫西沙星（6ms），左氧氟沙星（3ms）。尖端扭轉(zhuǎn)：司帕沙星（14.5/100萬），室速—格帕沙星（報告的7例死亡病例中3例出現(xiàn)室速），左氧氟沙星，加替沙星，莫西沙星（美國FDA1997-2003報告了與左氧氟沙星相關(guān)的TdP47例，與莫西沙星相關(guān)的TdP18例，與環(huán)丙沙星相關(guān)的TdP2例，與加替沙星相關(guān)的TdP33例）環(huán)丙沙星被認(rèn)為是目前發(fā)生嚴(yán)重心臟不良事件最少的氟喹諾酮類藥物。血液系統(tǒng)毒性：溶血，血小板減少。替馬沙星（0.02%）。2021/4/2718相互作用抗心律失常藥：可增加Q-T間期延長的風(fēng)險，嚴(yán)重時可發(fā)生致命性心律失常，應(yīng)盡量避免聯(lián)用。西沙比利:喹諾酮類藥物與西沙比利聯(lián)用也可以導(dǎo)致Q-T間期延長，應(yīng)盡量避免聯(lián)用。2021/4/2719氨基糖甙類：這兩類藥物對革蘭陰性菌均有良好的抗菌活性,通過抑制DNA回旋酶并阻礙細(xì)胞蛋白質(zhì)合成的雙重作用方式以發(fā)揮其協(xié)同作用,尤其在用于大腸桿菌引起的感染時藥效增加，同時聯(lián)用還可防止未被殺死的假單胞菌重新生長。β-內(nèi)酰胺類：β-內(nèi)酰胺類可阻礙細(xì)胞壁黏肽的合成,造成細(xì)胞壁缺損,從而使喹諾酮類易于發(fā)揮殺菌作用。相互作用2021/4/2720其他抗菌藥類合用對療效的影響①與磺胺嘧啶合用,由于磺胺嘧啶能改善細(xì)胞膜的通透性，可明顯增加環(huán)丙沙星抗綠膿桿菌和金葡菌的作用。②環(huán)丙沙星與抗結(jié)核藥物聯(lián)用對非典型的分支桿菌具協(xié)同作用,乙胺丁醇聯(lián)用,可使76%的分支桿菌分離株敏感,28%有協(xié)同抑制作用③抗厭氧菌方面，喹諾酮與甲硝唑、氯霉素、利福平、第三代頭孢菌素聯(lián)用呈無關(guān)作用。相互作用2021/4/2721合用使毒副反應(yīng)增加的有:①喹諾酮類藥物與萬古霉素二者合用可能導(dǎo)致毒性增加,出現(xiàn)腎小管上皮損害,蛋白尿等中毒癥狀;②喹諾酮藥物與氯霉素、紅霉素同用可導(dǎo)致效用降低,同時,對肝、腎功能及神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)可能進(jìn)一步加重;③環(huán)丙沙星與阿霉素、呋喃妥因合用,增加其毒性;并且對腎功能不全者損害更大。④與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素聯(lián)用時，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素單藥使用即可導(dǎo)致Q-T間期延長，與喹諾酮類藥物聯(lián)用可增加Q-T間期延長和發(fā)生致命性心律失常的風(fēng)險，不推薦聯(lián)合使用。相互作用2021/4/2722磺胺類抗菌藥物2021/4/2723磺胺藥的基本結(jié)構(gòu)：對氨基苯磺酰胺（簡稱磺胺）的衍生物：2021/4/2724藥物作用機理細(xì)菌不能直接利用其生長環(huán)境中的葉酸，而是利用環(huán)境中的對氨苯甲酸(PABA)和二氫喋啶、谷氨酸在菌體內(nèi)的二氫葉酸合成酶催化下合成二氫葉酸。二氫葉酸在二氫葉酸還原酶的作用下形成四氫葉酸，四氫葉酸作為一碳單位轉(zhuǎn)移酶的輔酶，參與核酸前體物（嘌呤、嘧啶）的合成。而核酸是細(xì)菌生長繁殖所必須的成分?；前匪幍幕瘜W(xué)結(jié)構(gòu)與PABA類似，能與PABA競爭二氫葉酸合成酶，影響了二氫葉酸的合成，因而使細(xì)菌生長和繁殖受到抑制。2021/4/27252021/4/2726分類短效類中效類長效類：磺胺異噁唑(SIZ)、磺胺二甲嘧啶(SM2)：磺胺嘧啶(SD)、磺胺甲噁唑(SMZ)：磺胺多辛用于全身性感染的磺胺藥：柳氮磺吡啶(SASP)用于腸道感染的磺胺藥：磺胺米隆(SML)

磺胺嘧啶銀(SD-Ag)

磺胺醋酰鈉(SA-Na)外用的磺胺藥2021/4/2727中效磺胺

磺胺嘧啶（SD）仍然是國內(nèi)外公認(rèn)的優(yōu)良藥物，其抗菌作用和療效均較好，口服后有較多藥物（40%-80%）進(jìn)入腦脊液中。由于腦膜炎雙球菌菌株對本品耐藥者日益增多，故本品在某些地區(qū)已不是治療流腦的首選藥物。缺點為乙?；瘦^高，應(yīng)用后有出現(xiàn)結(jié)晶尿和血尿的可能。2021/4/2728合理運用應(yīng)用磺胺藥要嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥?；前匪幱糜陬A(yù)防的主要適應(yīng)癥為流腦和風(fēng)濕熱，用于治療的主要適應(yīng)癥為流腦、菌痢、腸炎、鼠疫等及敏感細(xì)菌（如溶血性鏈球菌、肺炎球菌、金葡菌、大腸桿菌、變形桿菌等）所致的各種感染。病毒性疾病或疑為病毒性疾病則不宜用磺胺藥?；前匪帉Ω鞣N病毒性感染并無療效。咽峽炎、咽痛和上呼吸道感染中大部分為病毒所引起，因此很少有采用磺胺藥的指征。發(fā)熱原因不明者不宜用磺胺。因其應(yīng)用后常使正確診斷難以建立而延誤了恰當(dāng)?shù)闹委?。?yīng)盡量避免皮膚、粘膜等局部應(yīng)用磺胺藥。局部應(yīng)用后易發(fā)生過敏反應(yīng)，有礙于日后全身性應(yīng)用，同時也易于導(dǎo)致耐藥菌侏的產(chǎn)生。用量應(yīng)適當(dāng)，療程應(yīng)充足，以免細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性或引起復(fù)發(fā)劑量過大過小均不適宜，過小起不了治療作用，反可促使細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性。2021/4/2729硝基咪唑類抗菌藥物2021/4/2730甲硝唑2021/4/2731抗菌譜對大多數(shù)厭氧菌具有強大抗菌作用。對下列厭氧菌有較好的抗菌作用：①擬桿菌屬，包括脆弱擬桿菌；②梭形桿菌屬；②梭狀芽胞桿菌屬，包括破傷風(fēng)桿菌；④部分真桿菌；⑤消化球菌和消化鏈球菌等?？乖x：阿米巴原蟲、滴蟲、藍(lán)氏賈第鞭毛蟲2021/4/2732臨床應(yīng)用主要用于預(yù)防和治療厭氧菌引起的感染，如呼吸道、消化道、腹腔及盆膿感染，皮膚軟組織、骨和骨關(guān)節(jié)等部位的感染，此外還廣泛應(yīng)用于預(yù)防和治療口腔厭氧菌感染?？乖x：阿米巴病、滴蟲性陰道炎、藍(lán)氏賈第鞭毛蟲病偽膜性腸炎：本病的發(fā)生與長期應(yīng)用抗生素有關(guān)。首選藥物為萬古霉素，該藥停用后易復(fù)發(fā)。文獻(xiàn)報道，用甲硝唑治療偽膜性腸炎同口服萬古霉素同樣有效。2021/4/2733不良反應(yīng)消化道反應(yīng)：最為常見，包括惡心、嘔吐、食欲不振、腹部絞痛，一般不影響治療；神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：有頭痛、眩暈，偶有感覺異常、肢體麻木、共濟(jì)失調(diào)、多發(fā)性神經(jīng)炎等，大劑量可致抽搐。少數(shù)病例發(fā)生蕁麻疹、潮紅、瘙癢、膀胱炎、排尿困難、白細(xì)胞減少等，均屬可逆性，停藥后自行恢復(fù)。2021/4/2734注意事項（1）對診斷的干擾：本品的代謝產(chǎn)物可使尿液呈深紅色。（2）肝功能嚴(yán)重?fù)p害者本品代謝緩慢，藥物及其代謝物易在體內(nèi)積蓄，應(yīng)予減量，且應(yīng)作血藥濃度監(jiān)測。（3）本品可抑制乙醛脫氫酶作用，加強酒精的效應(yīng)，用藥期間應(yīng)戒酒，飲酒后可能出現(xiàn)腹痛、嘔吐、頭痛等癥狀。（4）孕婦及哺乳期婦女慎用2021/4/2735替硝唑2021/4/2736藥理作用對原蟲(溶組織阿米巴、陰道滴蟲等)和厭氧菌有良好活性。對阿米巴和蘭氏賈第蟲的作用優(yōu)于甲硝唑。本品對脆弱類桿菌、梭桿菌屬和費氏球菌屬等革蘭陰性厭氧菌的作用略勝于甲硝唑，2021/4/2737適應(yīng)癥用于各種厭氧菌感染，如敗血癥、骨髓炎、腹腔感染、盆腔感染、肺支氣管感染、肺炎、鼻竇炎、皮膚蜂窩組織炎、牙周感染及術(shù)后傷口感染；用于結(jié)腸直腸手術(shù)、婦產(chǎn)科手術(shù)及口腔手術(shù)等的術(shù)前預(yù)防用藥；用于腸道及腸道外阿米巴病、陰道滴蟲病、賈第蟲