抗抑郁治療優(yōu)化策略

抗抑郁治療優(yōu)化策略目錄抑郁癥治療現(xiàn)狀及治療目標(biāo)抑郁癥治療原則及STAR*D的啟示抑郁癥治療的優(yōu)化策略我國(guó)精神障礙患者超1億1600萬(wàn)！

我國(guó)精神病患者超1億1600萬(wàn)

重癥患者監(jiān)護(hù)不力

精神疾病已成為我國(guó)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生和社會(huì)問(wèn)題，重性精神疾病患者的救治和監(jiān)管僅靠親屬遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠···---新華網(wǎng)抑郁——生命竟然如此脆弱世界不同國(guó)家和地區(qū)患病率大約5－10％，約13%～20%的人一生中曾有過(guò)一次抑郁體驗(yàn)（WHO）在當(dāng)前世界十大疾病中，抑郁癥名列第5位預(yù)計(jì)到2020年將躍升到第2位；估計(jì)我國(guó)的抑郁癥患者約3000萬(wàn)；抑郁癥最嚴(yán)重的后果是自殺，約15％抑郁癥患者最終死于自殺；自殺行為者中大約70％患有抑郁癥JAMA.2003;289(23):3095-3105;LepineJP,etal.

1997N=9090例年齡≥18歲TheDepressionResearchinEuropeanSociety(DEPRES)，n=78,463人6.9%1.8%8.3%抑郁——生命竟然如此脆弱歐美抑郁癥的流行病學(xué)中國(guó)精神疾病總患病率PhillipsMRetal.Lancet,2009,373(9680):2041-2053心境障礙占首位（2001-2005）中國(guó)抑郁癥的流行病學(xué)P=0.00422.0662.241.5700.511.522.5總體農(nóng)村城市1個(gè)月的患病率（%）抑郁——生命竟然如此脆弱PhillipsMRetal.Lancet,2009,373(9680):2041-2053現(xiàn)狀——抑郁話題如此沉重

就診率低50%~80%的抑郁癥不尋求治療

識(shí)別率低地市級(jí)以上綜合醫(yī)院對(duì)抑郁癥識(shí)別率不到20％抑郁癥的誤診率高達(dá)50%

治療率低50％的病人接受治療，僅不到20％病人得到充分治療疾病特點(diǎn)：高患病率高復(fù)發(fā)率高致殘率疾病負(fù)擔(dān)沉重多數(shù)抑郁癥患者未獲治療GBD對(duì)中國(guó)的精神疾病治療率的估計(jì)精神分裂癥 30%抑郁癥 5%酒依賴 5%癡呆 10%張明園.上海精神醫(yī)學(xué)1999GBD：GlobalBurdenofDisease

抑郁癥治療的目標(biāo)？“有效”“治愈”預(yù)后不良（復(fù)燃率或復(fù)發(fā)率更高、復(fù)燃或復(fù)發(fā)速度更快、抑郁發(fā)作持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)）持續(xù)的社會(huì)功能損害持續(xù)的自殺風(fēng)險(xiǎn)治療的依從性差增加中風(fēng)、糖尿病、冠心病、艾滋病等其它軀體疾病的死亡率醫(yī)療資源占用更多Corey-LislePK,etal.JClinPsychiatry.2002;63:717-726.JuddLL,etal.PsychiatrClinNorthAm.2002;25:685-698.TranterR,etal.JPsychiatryNeurosci.2002;27:241-247.JuddLL,etal.JAffectDisord.1998;50:97-108.JuddLL,etal.ArchGenPsychiatry.1998;55:694-700.MillerIW,etal.JClinPsychiatry.1998;59:608-619.VanLondenL,etal.PsycholMed.1998;28:731-735.PaykelES.ActaPsychiatrScand.2002(Suppl.):12-17.JuddLL,etal.JAffectDisord.1997;45(1-2):5-17.僅僅“有效”是不夠的？“有效”“治愈”應(yīng)以“治愈”為治療目標(biāo)以臨床治愈為治療目標(biāo)，提高顯效率和臨床治愈率，最大限度地減少自殺率和病殘率全面恢復(fù)患者社會(huì)功能，提高生存質(zhì)量，達(dá)到真正意義上的治愈預(yù)防復(fù)發(fā)治療的針對(duì)性自始至終、全面改善抑郁的核心癥狀；去除殘留癥狀《抑郁障礙防治指南》2007年6月第1版“有效”“治愈”痊愈=精神狀態(tài)評(píng)定量表(PSR)1或

2分.*用舍曲林或米帕明治療后的心理社會(huì)功能.?P<0.05與痊愈組患者比較.MillerIW,etal.JClinPsychiatry.1998;59:608-619.臨床治愈改善工作能力和人際關(guān)系社會(huì)適應(yīng)量表—

SelfReport(meanSD)

無(wú)效者 有效者

痊愈者 健康對(duì)照

(n=299) (n=122) (n=202) (n=482)??*Remission=HAM-D17

7.?Basedonoddsratio(OR)forDSM-IV?majordepressionat6-,9-,12-,18-,and/or24-monthassessmentsforremittersat3months(OR=0.32;95%confidenceinterval[CI],0.18-0.54).SimonGE,etal.BullWorldHealthOrgan.2000;78:439-445.3monthstreatmentRelapse/recurrencerateover24months(%)治療3個(gè)月患者未達(dá)臨床治愈者，長(zhǎng)期隨訪復(fù)燃/復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是達(dá)臨床治愈者的

3倍?不能獲得臨床治愈預(yù)示結(jié)局較差抑郁治療療效不佳的預(yù)測(cè)因素AxisⅡ

人格障礙共患焦慮、精神病性障礙等初始治療延遲物質(zhì)濫用家族史發(fā)病時(shí)間抑郁類型AnitaS.Kablinger,TreatmentResistentDepression抑郁治療療效不佳的其他因素？醫(yī)生漏診抑郁癥狀和抑郁癥醫(yī)生在信念與自己的處方實(shí)踐之間存在一定距離醫(yī)生傾向于選擇軀體治療，忽視心理社會(huì)治療不同治療中心采用自身“獨(dú)特”的治療方式患者拒絕治療，或治療的依從性低擔(dān)心不良反應(yīng)、其他禁忌證及藥物過(guò)量中毒患者的自卑心理（源自病理、社會(huì)）對(duì)患者的社會(huì)歧視無(wú)法享受衛(wèi)生保健系統(tǒng)目錄抑郁癥治療現(xiàn)狀及治療目標(biāo)抑郁癥治療原則及STAR*D的啟示抑郁癥治療的優(yōu)化策略抑郁癥的處理原則明確診斷，辨明癥狀特征（單相？雙相？）了解既往用藥的療效，不良反應(yīng)以及過(guò)敏史對(duì)屢次治療的病人，應(yīng)多注意最近一次的系統(tǒng)治療情況。同時(shí)也需考慮家族類似病史者用藥史全面查體并注意性別、年齡、個(gè)體差異，及并存的軀體疾病，完成實(shí)驗(yàn)室檢查等注意合并治療時(shí)的藥物相互作用和合理配伍醫(yī)生掌握具體藥物的知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)《抑郁障礙防治指南》2007年6月第1版抑郁癥藥物治療原則全面考慮病人癥狀特點(diǎn)，個(gè)體化合理用藥盡可能單一用藥：足量、足療程；采用最小有效劑量增量策略：小劑量療效不佳時(shí)——根據(jù)不良反應(yīng)和耐受情況增至足量（有效劑量上限）和足療程（＞6～12周？）換藥策略：換用同類另一種或另一類作用機(jī)制的藥物使用增效劑策略：抗抑郁藥物的基礎(chǔ)上+其他藥物聯(lián)合用藥策略：聯(lián)用二種作用機(jī)制不同的抗抑郁藥物《抑郁障礙防治指南》2007年6月第1版抑郁癥的治療原則長(zhǎng)程治療：急性/鞏固/維持對(duì)治療藥物的要求高效（highefficacy）起效迅速（fastonsetofaction）良好耐受性（well-toleratedmedication）不良反應(yīng)輕微（lessadverseeffect）依從性高（highcompliance）無(wú)過(guò)度鎮(zhèn)靜（nosedation）不成癮或依賴（nohabituationordependence）如何選擇理想的治療方案理想的治療方案？抑郁癥臨床研究循證證據(jù)目前臨床研究的局限性,主要體現(xiàn)在以下三方面:第一、樣本的選擇：通常這些研究都會(huì)選擇沒(méi)有軀體合并癥的或者是首次發(fā)作的病人，而那些慢性病人以及目前具有自殺觀念的病人都被排除在外第二、治療的選擇：研究實(shí)施者及被實(shí)施者對(duì)于治療的選擇被嚴(yán)格的控制，模式單一或狹窄。如入組患者的治療的雙盲、固定的藥物劑量、對(duì)患者過(guò)度頻繁的隨訪和評(píng)估第三、不夠理想的預(yù)后：即使是經(jīng)過(guò)嚴(yán)格控制和篩選的抑郁癥患者，也只有大約一半的人癥狀會(huì)得到緩解，大約20～35%的人達(dá)到臨床治愈，而這個(gè)比例在出現(xiàn)治療抵抗的人群中又會(huì)大大下降當(dāng)患者經(jīng)歷了抗抑郁藥物足量、足程治療，仍然無(wú)法緩解病情時(shí),下一步該怎么辦?面對(duì)以上現(xiàn)狀,STAR*D以期能夠?qū)ΜF(xiàn)實(shí)世界中對(duì)治療有抵抗(treatment-resistant)抑郁癥患者進(jìn)行下一步治療措施可行性評(píng)估,以改善其臨床轉(zhuǎn)歸盡管沒(méi)有最終發(fā)現(xiàn)哪種藥物或方法可以一標(biāo)中的/一勞永逸,但是當(dāng)臨床醫(yī)生在開(kāi)始抑郁癥患者治療時(shí)或者最初的治療失敗后,這項(xiàng)研究的結(jié)果可以為醫(yī)生們提供指導(dǎo)迄今，抑郁癥的序貫治療研究(STAR*D)是關(guān)于重癥抑郁最大型的前瞻性臨床研究研究對(duì)象

非精神病性重性抑郁障礙患者4041名入選一級(jí)治療方案，其中931例未達(dá)到中度抑郁標(biāo)準(zhǔn)2876名患者可評(píng)價(jià)年齡18-75歲，平均41歲男性36

%，女性占64

%，234例失訪，HAMD評(píng)分≥14分AmJPsychiatry2006;163:28–40RushJetal,ControlClinTrials,2004舍曲林N=238安非他酮

n=239文拉法辛n=250安非他酮

n=565丁螺環(huán)酮N=286轉(zhuǎn)換為以下的單獨(dú)藥物治療：n=727與下述藥物合并治療：n=851病人未獲緩解西酞普蘭開(kāi)放治療20-60mg/dx12周，n=2876心理治療心理治療LevelI：STAR*D第一/二階段LevelII：平均劑量：41.8mg/d第1階段治療方案的療效西酞普蘭平均劑量41.8mg/d臨床治愈率為33%(943/2876)有效率為47%(1343/2876)平均6周治療有效，7周可達(dá)到完全緩解9%的患者由于副作用停藥AmJPsychiatry2006;163:28–40參研機(jī)構(gòu)（23?？?18個(gè)社保）第2階段轉(zhuǎn)換治療3組臨床治愈率相似HAM-D17臨床治愈率（%）QIDS-SR16臨床治愈率（%）NEngJMed354;12Mar.23,2006727例患者改用舍曲林、緩釋文拉法新、緩釋安非他酮最大劑量：舍曲林200mg；緩釋文拉法辛375mg；緩釋安非他酮400mg達(dá)到臨床治愈的時(shí)間3組相似NEngJMed354;12Mar.23,2006第2階段增效治療2組的臨床治愈率相似HAM-D17臨床治愈率（%）QIDS-SR16臨床治愈率（%）NEngJMed354;12Mar.23,2006851例在西酞普蘭+丁螺環(huán)酮/安非他酮丁螺環(huán)酮：60mg/天；緩釋安非他酮400mg/天2組達(dá)完全緩解的時(shí)間相似NEngJMed354;12Mar.23,2006第2階段方案的結(jié)果第一階段單藥治療治愈率第二階段換藥治療治愈率第一階段單藥治療治愈率第二階段增效治療治愈率第一階段方案治療無(wú)效的情況下，換用另一種抗抑郁藥物是可行的3種換藥治療方案——舍曲林、緩釋文拉法辛、緩釋安非他酮的療效相似未能證明多通道藥物優(yōu)于單通道藥物這一假設(shè)在同一類別藥物之間進(jìn)行轉(zhuǎn)換是可行的第一階段方案治療無(wú)效的情況下，合用增效劑或另一種抗抑郁藥，均可增加抗抑郁療效抗抑郁劑與緩釋安非他酮、丁螺環(huán)酮的聯(lián)合應(yīng)用療效相似增效治療獲得的治愈率，優(yōu)于換藥治療組第2階段方案的臨床意義“臨床治愈”為治療目標(biāo)，較“好轉(zhuǎn)”有更好的預(yù)后盡管患者對(duì)于不同作用機(jī)理的藥物的耐受性不同,但是其臨床癥狀改善方面并沒(méi)有明顯的差別如果第一階段治療未收到良好效果,換藥或者增效治療都是可行的。在患者可以耐受副作用的基礎(chǔ)上,傾向于首先選擇增效策略換用新藥有可能使得病人對(duì)原用抗抑郁藥的部分療效也失去對(duì)個(gè)體病人無(wú)法預(yù)估新藥的有效性和副作用部分抗抑郁藥會(huì)因?yàn)橥Ｓ枚霈F(xiàn)停藥不良反應(yīng)要求其放棄某種治療藥物或方法會(huì)使病人感到治療無(wú)希望等抗抑郁藥物與丁螺環(huán)酮聯(lián)合應(yīng)用，可有效提升抑郁癥患者的臨床治愈率目錄抑郁癥治療現(xiàn)狀及治療目標(biāo)抑郁癥治療原則及STAR*D的啟示抑郁癥治療的優(yōu)化策略抗抑郁治療的優(yōu)化策略抗抑郁治療以臨床治愈為治療目標(biāo)，最大限度地減少自殺率和病殘率，全面恢復(fù)患者社會(huì)功能，提高生存質(zhì)量，達(dá)到真正意義上的治愈抑郁癥治療的優(yōu)化策略：提升臨床治愈率、恢復(fù)社會(huì)功能臨床癥狀基本消失HAM-D7MADRS10功能恢復(fù)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降至最低臨床治愈優(yōu)化策略——提升臨床治愈率STAR*D研究結(jié)果顯示，單用一種抗抑郁藥物臨床治愈率較低（僅為33%），并且多通道藥物與單通道藥物臨床治愈率相似聯(lián)合使用丁螺環(huán)酮可獲得更高的臨床治愈率,對(duì)單藥效果不佳/無(wú)效患者，仍可獲得33%的治愈率第一階段單藥治愈率單藥無(wú)效添加丁螺環(huán)酮治愈率

回顧在抗抑郁藥治療中使用5-HT制劑作為增效策略通過(guò)加用非選擇性5-HT1A部分激動(dòng)劑縮短SSRIs起效時(shí)間一項(xiàng)雙盲安慰劑對(duì)照研究（西酞普蘭＋安慰劑，西酞普蘭＋吲哚洛爾；n＝30）顯示，在聯(lián)合治療中吲哚洛爾可以顯著縮短起效時(shí)間近來(lái)已有幾項(xiàng)藥理學(xué)的研究正在沿著這條線索進(jìn)行如SSRIs和選擇性5-HT1A拮抗劑復(fù)合制劑或者能夠同時(shí)抑制5-HT再攝取和部分阻斷5-HT1A受體的單藥（LuAA21004）F.Artigas.Inst.d’Investigativebiomedicine,Dept.ofNeurochemistry,Barcelona,Spain丁螺環(huán)酮是5-HT1A受體部分激動(dòng)劑：有研究（氟西汀+丁螺環(huán)酮,n=33；氟西汀,n=32）表明，丁螺環(huán)酮可顯著縮短抗抑郁藥物起效時(shí)間。JClinPsycholMed2004,14(2)84-85優(yōu)化策略——縮短起效時(shí)間丁螺環(huán)酮治療抑郁障礙迄今，少見(jiàn)單獨(dú)應(yīng)用丁螺環(huán)酮治療抑郁癥，獲得肯定療效的報(bào)道有建議用二倍于抗焦慮的劑量時(shí)，對(duì)抑郁障礙有效丁螺環(huán)酮是一種良好的抗抑郁劑的增效劑。丁螺環(huán)酮對(duì)抗抑郁的增效作用可能與提高了中樞神經(jīng)系統(tǒng)的5-HT功能有關(guān)抗抑郁劑合并丁螺環(huán)酮治療難治性抑郁癥

Fabre,Rickels.向智國(guó).丁螺環(huán)酮治療抑郁的臨床對(duì)照研究.臨床精神醫(yī)學(xué)雜志,2006;16(2):101丁螺環(huán)酮45mg/d阿米替林75mg/d丁螺環(huán)酮對(duì)焦慮/抑郁效果明顯有效治療劑量為5-60mg/d，平均27±9mg/d陳晉東、李樂(lè)華、趙靖平等.丁螺環(huán)酮治療焦慮伴發(fā)的抑郁癥狀的療效.中國(guó)新藥雜志,2003;12(2):129-131解克平、韓瑩、翟慕遠(yuǎn).文拉法辛丁螺環(huán)酮治療伴有焦慮癥狀的抑郁癥的療效觀察,2002;10(4):252-253焦慮/抑郁狀態(tài)伴焦慮癥狀的抑郁癥優(yōu)化策略——控制焦慮狀態(tài)中國(guó)新藥與臨床雜志2002，8：453約有50%的抑郁癥患者伴發(fā)焦慮障礙，共病患者臨床表現(xiàn)更復(fù)雜，癥狀和功能損害更嚴(yán)重，病程更遷延，自殺率更高。JClinPsychaitry,2008,165(3)342-351

丁螺環(huán)酮對(duì)各種焦慮癥狀療效確切優(yōu)化策略——治療強(qiáng)迫障礙有多項(xiàng)研究表明丁螺環(huán)酮對(duì)強(qiáng)迫癥有效療效與氯米帕明基本相當(dāng)作為聯(lián)合性治療的選擇之一，合并SSRI時(shí)的效果優(yōu)于單用SSRI目前肯定的是，丁螺環(huán)酮作為一種合并治療的手段，對(duì)強(qiáng)迫癥尤其是因反強(qiáng)迫而致焦慮的患者的治療有效PatoMJ.AmJPsychiatry1991;MarkovitzPT.AmJPsychiatry19905-HT1A受體激動(dòng)劑對(duì)SSRI引起的性功能障礙的改善Citalopram40mgParoxetine30mgBuspirone20-60mg（平均48.5mg）或Placebo評(píng)價(jià)對(duì)象：抑郁障礙患者（117名）LandenM,ErikssonE,AgrenH,FahlenT.:Effectofbuspironeonsexualdysfunctionindepressedpatientstreatedwithselectiveserotoninreuptakeinhibitors.,JClinPsychopharmacol.19(3)Jun:268-71.19994W4W

Double-blind,placebo-controlledstudy在117名的抑郁癥患者中給SSRI治療4周，發(fā)現(xiàn)有47例（40％）患者至少有1種性功能障礙（性沖動(dòng)減少、射精障礙、性高潮的延遲或喪失）對(duì)有性功能障礙的47患者、進(jìn)行Buspirone或Placebo隨機(jī)雙盲研究用性功能障礙的評(píng)價(jià)體系來(lái)評(píng)價(jià)40LandenM,ErikssonE,AgrenH,FahlenT.:Effectofbuspironeonsexualdysfunctionindepressedpatientstreatedwithselectiveserotoninreuptakeinhibitors.,JClinPsychopharmacol.19(3)Jun:268-71.1999MenWomenBothSexesBuspironePlacebopBuspironePlacebopBuspironePlacebop1W7/11（64）4/9（44）0.398/16（50）2/11（18）0.04815/27（56）6/20（30）0.0822W8/11（73）4/9（44）0.207/15（47）1/11（9）0.05315/26（58）5/20（25）