原料藥研發(fā)流程

原料藥研發(fā)流程原料藥制備研發(fā)過程一般包括以下六個階段1、確定目標化合物

通過文獻調(diào)研、藥效學篩選實驗或其它有關基礎研究工作，確定擬研發(fā)的目標化合物。2、設計合成路線

根據(jù)目標化合物的結(jié)構(gòu)特性，參考國內(nèi)外相關文獻，綜合分析，確定工藝可行、成本合理、收率相對較高的合成路線。2021/3/102原料藥制備研發(fā)過程一般包括以下六個階段3、制備目標化合物

通過化學反應、生物發(fā)酵或其他方法制備出質(zhì)量符合要求的目標化合物，為產(chǎn)品進行結(jié)構(gòu)確證、質(zhì)量控制等藥學方面的研究以及藥理毒理和臨床研究提供合格的樣品。2021/3/103原料藥制備研發(fā)過程一般包括以下六個階段4、結(jié)構(gòu)確證使用物理和化學方法，確證目標化合物的結(jié)構(gòu)（參見《原料藥結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導原則》）。5、工藝優(yōu)化

綜合考慮原材料獲得的難易程度、工藝路線的反應條件、環(huán)保和安全、產(chǎn)品的純化等對生產(chǎn)工藝進行優(yōu)化。

2021/3/104原料藥制備研發(fā)過程一般包括以下六個階段6、中試研究和工業(yè)化生產(chǎn)

通過對中試和工業(yè)化生產(chǎn)工藝的研究，確定穩(wěn)定、可行的工藝，為藥物進一步研發(fā)提供符合要求的原料藥。2021/3/105原料藥制備研究的基本內(nèi)容1、工藝的選擇

藥物制備工藝選擇的目的是通過對擬研發(fā)的目標化合物進行文獻調(diào)研，了解和認識該化合物的國內(nèi)外研究情況和知識產(chǎn)權(quán)狀況，設計或選擇合理的制備路線。對所采用的工藝進行初步的評估，也為藥物的技術(shù)評價提供依據(jù)。對于新的合成化學實體，根據(jù)其結(jié)構(gòu)特征，綜合考慮起始原料獲得的難易程度、合成步驟的長短、收率的高低以及反應條件、反應的后處理、環(huán)保要求等因素，確定合理的合成路線；或者根據(jù)國內(nèi)外對類似結(jié)構(gòu)化合物的文獻報道進行綜合分析，確定適宜的合成方法。對于通過微生物發(fā)酵或從動、植物中提取獲得的原料藥，經(jīng)對原材料和工藝過程的可控性分析，綜合考慮成本、環(huán)保要求等，確定一條產(chǎn)品質(zhì)量可控、收率較高的工藝路線。2021/3/106原料藥制備研究的基本內(nèi)容2、起始原料和試劑的要求2.1起始原料的選擇原則

起始原料應質(zhì)量穩(wěn)定、可控，應有來源、標準和供貨商的檢驗報告，必要時應根據(jù)制備工藝的要求建立內(nèi)控標準。對由起始原料引入的雜質(zhì)、異構(gòu)體，必要時應進行相關的研究并提供質(zhì)量控制方法；對具有手性的起始原料，應制訂作為雜質(zhì)的對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的限度，同時應對該起始原料在制備過程中可能引入的雜質(zhì)有一定的了解。2021/3/107原料藥制備研究的基本內(nèi)容2、起始原料和試劑的要求2.2試劑和溶劑的選擇

一般應選擇毒性較低的試劑，避免使用一類溶劑，控制使用二類溶劑，同時應對所用試劑、溶劑的毒性進行說明，以利于在生產(chǎn)過程中對其進行控制，有利于勞動保護。有機溶劑選擇的詳細內(nèi)容參見《化學藥物有機溶劑殘留量研究的技術(shù)指導原則》。2021/3/108原料藥制備研究的基本內(nèi)容2、起始原料和試劑的要求2.3內(nèi)控標準

由于制備原料藥所用的起始原料、試劑可能存在著某些雜質(zhì)，若在反應過程中無法將其去除或者參與了反應，對終產(chǎn)品的質(zhì)量有一定的影響，因此需要對其進行控制，制定相應的內(nèi)控標準。一般要求對產(chǎn)品質(zhì)量有一定影響的起始原料、試劑應制訂內(nèi)控標準，同時還應注意在工藝優(yōu)化和中試過程中起始原料和重要試劑規(guī)格的改變對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。2021/3/109原料藥制備研究的基本內(nèi)容2、起始原料和試劑的要求2.3內(nèi)控標準一般內(nèi)控標準應重點考慮以下幾個方面：（1）對名稱、化學結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)要有清楚的描述；（2）要有具體的來源，包括生產(chǎn)廠家和簡單的制備工藝；（3）提供證明其含量的數(shù)據(jù)，對所含雜質(zhì)情況（包含有毒溶劑）進行定量或定性的描述；（4）如果需要采用起始原料或試劑進行特殊反應，對其質(zhì)量應有特別的要求，如對于必須在干燥條件下進行的反應，需要對起始原料或試劑中的水分含量進行嚴格的要求和控制；若起始原料為手性化合物，需要對對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的限度有一定的要求；（5）對于不符合內(nèi)控標準的起始原料或試劑，應對其精制方法進行研究，以利于對工藝和終產(chǎn)品的質(zhì)量進行控制。通常，在工藝穩(wěn)定的條件下，所采用的起始原料、試劑的質(zhì)量也應相對穩(wěn)定。2021/3/1010原料藥制備研究的基本內(nèi)容3、工藝數(shù)據(jù)的積累

在藥物研發(fā)過程中，原料藥的制備工藝研究是一個不斷探索和完善的動態(tài)過程，藥物研發(fā)者需要對制備工藝反復進行試驗和優(yōu)化，以獲得可行、穩(wěn)定、收率較高、成本合理并適合工業(yè)化生產(chǎn)的工藝。在這個重復完善的過程中，積累充足的實驗數(shù)據(jù)對判斷工藝的可行性具有重要意義，同時也為質(zhì)量研究提供有關信息。因此，在藥物研發(fā)過程中，研發(fā)者應積極主動收集有關的工藝研究數(shù)據(jù)，盡可能提供充分的原料藥制備數(shù)據(jù)的報告，并對此進行科學的分析，作出合理的結(jié)論。充分的數(shù)據(jù)報告也將有利于藥品評價者對原料藥制備工藝的評價。需要說明的是，數(shù)據(jù)的積累貫穿于藥物研發(fā)的整個過程。2021/3/1011原料藥制備研究的基本內(nèi)容3、工藝數(shù)據(jù)的積累

工藝數(shù)據(jù)報告應包括對工藝有重要影響的參數(shù)、投料量、產(chǎn)品收率及質(zhì)量檢驗結(jié)果（包括外觀、熔點、沸點、比旋度、晶型、結(jié)晶水、有關物質(zhì)、異構(gòu)體、含量等），并說明樣品的批號、生產(chǎn)日期、制備地點。工藝數(shù)據(jù)報告一般分為臨床研究和生產(chǎn)兩個階段，可采用表格的形式進行匯總。2021/3/1012原料藥制備研究的基本內(nèi)容4、中間體的研究及質(zhì)量控制

在原料藥制備研究的過程中，中間體的研究和質(zhì)量控制是不可缺少的部分，對穩(wěn)定原料藥制備工藝具有重要意義，為原料藥的質(zhì)量研究提供重要信息，也可以為結(jié)構(gòu)確證研究提供重要依據(jù)（參見《原料藥結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導原則》）。一般來說，由于關鍵中間體對終產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性有一定的影響，因此對其質(zhì)量進行控制十分重要。對于新結(jié)構(gòu)中間體，由于沒有文獻報道，其結(jié)構(gòu)研究對于認知該化合物的特性、判斷工藝的可行性和對終產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)確證具有重要作用。對于一般中間體的要求可相對簡單，對其質(zhì)量可以進行定量控制。有時，因終產(chǎn)品結(jié)構(gòu)確證研究的需要，有必要對已知結(jié)構(gòu)中間體的結(jié)構(gòu)進行研究。需要說明的是，中間體的質(zhì)量控制應按照產(chǎn)品工藝路線的特點和終產(chǎn)品質(zhì)控的需要合理選取質(zhì)控項目。2021/3/1013原料藥制備研究的基本內(nèi)容4、中間體的研究及質(zhì)量控制4.1新結(jié)構(gòu)的中間體一般情況下應對其結(jié)構(gòu)進行確證，并對理化常數(shù)、質(zhì)量控制（定性、定量）進行研究。結(jié)構(gòu)研究：一般應進行紅外、紫外、核磁共振（碳譜、氫譜，必要時進行二維相關譜）和質(zhì)譜等研究，以確證該中間體的結(jié)構(gòu)。理化常數(shù)研究一般包括：熔點、沸點、比旋度、溶解度等。質(zhì)量研究一般包括：性狀、異構(gòu)體、有關物質(zhì)、含量等。2021/3/1014原料藥制備研究的基本內(nèi)容4、中間體的研究及質(zhì)量控制4.2已知結(jié)構(gòu)的關鍵中間體

一般情況下應對其理化常數(shù)、質(zhì)量（定性、定量）進行研究，根據(jù)結(jié)構(gòu)確證研究的需要，提供相應的結(jié)構(gòu)研究資料。理化常數(shù)測定一般應包括：熔點、沸點、比旋度、溶解度等，并與文獻報道的有關數(shù)據(jù)比較。質(zhì)量控制一般包括：性狀、異構(gòu)體、有關物質(zhì)、含量等。

結(jié)構(gòu)研究：如果因終產(chǎn)品結(jié)構(gòu)確證的需要，應對其結(jié)構(gòu)進行確證，并應與有關的文獻資料進行比較。2021/3/1015原料藥制備研究的基本內(nèi)容4、中間體的研究及質(zhì)量控制4.3已知結(jié)構(gòu)的一般中間體

一般情況下應對其理化常數(shù)進行研究，并與文獻資料進行比較，同時還應對其質(zhì)量進行研究，并根據(jù)結(jié)構(gòu)確證研究的需要，提供相應的結(jié)構(gòu)研究資料。理化常數(shù)測定一般包括：熔點、沸點、比旋度、溶解度等。質(zhì)量研究一般包括：采用TLC、HPLC、GC等方法，對其在反應過程中進行定量或定性控制。結(jié)構(gòu)研究：如果由于終產(chǎn)品結(jié)構(gòu)確證研究的需要，應對其結(jié)構(gòu)進行確證，并應與有關的文獻資料進行比較。4.4中間體的再精制

對于不符合標準的中間體，應對其再精制的方法進行研究。2021/3/1016原料藥制備研究的基本內(nèi)容5、工藝的優(yōu)化與中試

在原料藥的工藝研究中，工藝的優(yōu)化與中試是原料藥制備從實驗室階段過渡到工業(yè)化階段不可缺少的環(huán)節(jié)，是考察該工藝能否工業(yè)化的關鍵。2021/3/1017原料藥制備研究的基本內(nèi)容5、工藝的優(yōu)化與中試原料藥制備工藝優(yōu)化與中試的主要任務是：（1）考核實驗室提供的工藝在工藝條件、設備、原材料等方面是否有特殊的要求，是否適合工業(yè)化生產(chǎn)；（2）確定所用起始原料、試劑及有機溶劑的規(guī)格或標準；（3）驗證實驗室工藝是否成熟合理，主要經(jīng)濟指標是否接近生產(chǎn)要求；（4）進一步考核和完善工藝條件，對每一步反應和單元操作均應取得基本穩(wěn)定的數(shù)據(jù)；（5）根據(jù)中試研究資料制訂或修訂中間體和成品的分析方法、質(zhì)量標準；（6）根據(jù)原材料、動力消耗和工時等進行初步的技術(shù)經(jīng)濟指標核算；（7）提出“三廢”的處理方案；（8）提出整個合成路線的工藝流程，各個單元操作的工藝規(guī)程。2021/3/1018原料藥制備研究的基本內(nèi)容5、工藝的優(yōu)化與中試

一般來說，中試所采用的原料、試劑的規(guī)格應與工業(yè)化生產(chǎn)時一致。從動、植物中提取的有效單體和通過微生物發(fā)酵獲得原料藥的實驗室研究和中試與合成藥物相關單元操作要求基本相似。在工藝優(yōu)化和放大過程中，中試規(guī)模的工藝在藥物技術(shù)評價中具有非常重要的意義，是評價原料藥制備工藝可行性、真實性的關鍵，是質(zhì)量研究的基礎。藥物研發(fā)者應特別重視原料藥的中試研究，中試規(guī)模工藝的設備、流程應與工業(yè)化生產(chǎn)一致。原料藥的工藝優(yōu)化是一個動態(tài)過程，隨著工藝的不斷優(yōu)化，起始原料、試劑或溶劑的規(guī)格、反應條件等會發(fā)生改變，研發(fā)者應注意這些改變對產(chǎn)品質(zhì)量（如晶型、雜質(zhì)等）的影響。因此，應對重要的變化，如起始原料、試劑的種類或規(guī)格、重要的反應條件、產(chǎn)品的精制方法等發(fā)生改變前后對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，以及可能引入新的雜質(zhì)情況進行說明，并對變化前后產(chǎn)品的質(zhì)量進行比較。2021/3/1019原料藥制備研究的基本內(nèi)容6、雜質(zhì)的分析

原料藥制備過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)是原料藥雜質(zhì)的主要來源，通過對工藝過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)進行詳細的研究，藥物研發(fā)者可以對工藝過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)有全面的認識，為終產(chǎn)品的質(zhì)量研究提供信息。這里所述的雜質(zhì)不包括終產(chǎn)品的降解物。2021/3/1020原料藥制備研究的基本內(nèi)容6、雜質(zhì)的分析制備過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)主要有：（1）起始原料引入的雜質(zhì)（2）副產(chǎn)物，如異構(gòu)體（3）副反應產(chǎn)生的雜質(zhì)（4）殘留溶劑、試劑和中間體（5）痕跡量的催化劑（6）無機雜質(zhì)雜質(zhì)的研究參見《化學藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導原則》。2021/3/1021原料藥制備研究的基本內(nèi)容7、“三廢”的處理

在原料藥制備研究的過程中，“三廢”的處理應符合國家對環(huán)境保護的要求。在工藝研究中需對可能產(chǎn)生的“三廢”進行考慮，盡可能避免使用有毒、嚴重污染環(huán)境的溶劑或試劑，應結(jié)合生產(chǎn)工藝制訂合理的“三廢”處理