樹(shù)突狀細(xì)胞簡(jiǎn)介

樹(shù)突狀細(xì)胞簡(jiǎn)介引言

樹(shù)突狀細(xì)胞(dendriticcell，DC)是由美國(guó)學(xué)者Steinman于1973年發(fā)現(xiàn)的，因其成熟時(shí)伸出許多樹(shù)突樣或偽足樣突起而得名。

DC是目前所知的機(jī)體內(nèi)功能最強(qiáng)的抗原提呈細(xì)胞，最大的特點(diǎn)是能夠刺激初始T細(xì)胞(naiveTcell)進(jìn)行增殖，與此相比，M、B細(xì)胞僅能刺激已活化的或記憶性T細(xì)胞。因此，DC是機(jī)體免疫應(yīng)答的始動(dòng)者，在免疫應(yīng)答的誘導(dǎo)中具有獨(dú)特的地位。2021/3/102

對(duì)DC的研究不僅有助于深刻了解機(jī)體免疫應(yīng)答的調(diào)控機(jī)制，而且可以通過(guò)調(diào)節(jié)DC的功能來(lái)調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫應(yīng)答，對(duì)感染、腫瘤、移植排斥、自身免疫性疾病的發(fā)生機(jī)制的認(rèn)識(shí)和防治措施的制定，具有重要意義。因此，DC在機(jī)體免疫應(yīng)答中的作用及其與某些疾病發(fā)生和防治的關(guān)系，正受到高度關(guān)注。2021/3/103一、樹(shù)突狀細(xì)胞的來(lái)源

樹(shù)突狀細(xì)胞(DC)主要起源于骨髓中CD34+多潛能造血干細(xì)胞(CD34+Hematopoieticprogenitorcell，簡(jiǎn)稱(chēng)CD34+HPC)，它經(jīng)過(guò)4個(gè)階段分化成為成熟的DC：①骨髓和血液中的前體DC；②外周非淋巴組織中的不成熟DC；③流出淋巴液和血液中成熟過(guò)程中的DC；④次級(jí)淋巴組織中的成熟DC。2021/3/104

近年研究發(fā)現(xiàn)，CD34+HPC在GM-CSF和TNF-α作用下沿三條不同的路線向成熟的DC分化。CD34+HPC分化為CD1a+前體DC，分化成含Birbeck顆粒、表達(dá)Lag抗原、E-Cadherin的郎格罕氏細(xì)胞(Langhamscell,LC)和間質(zhì)DC。CD34+HPC分化成的CD14+前體DC，分化成表達(dá)CD1a、CD2、CD9、CD68及因子X(jué)III的DC。另外，CD14+的前體細(xì)胞在M-CSF作用下還能分化生成巨噬細(xì)胞。CD34+HPC分化成外周血液中CD14+單核細(xì)胞，在GM-CSF和IL-4作用下，CD14+單核細(xì)胞首先分化成不成熟DC，然后在TNF-α、IL-1、LPS等炎性介質(zhì)作用下，發(fā)育成成熟DC。2021/3/105值得注意的是：

CD14+單核細(xì)胞分化成的不成熟DC，保留有M-CSF受體。但是，當(dāng)其發(fā)育成熟后，M-CSF受體隨即消失。因此，比較統(tǒng)一的看法是：CD14+單核細(xì)胞在不同環(huán)境下，發(fā)育成不同的細(xì)胞。①在GM-CSF和IL-4作用下，發(fā)育成DC。②在GM-CSF和M-CSF作用下，發(fā)育成巨噬細(xì)胞。

2021/3/1062021/3/107二、DC的共同特征和表面標(biāo)志

成熟的DC來(lái)源和組織分布不同，但具有下列共同特征：1.DC的共同特征形態(tài)上呈樹(shù)突樣；表達(dá)CD1a、高水平MHC-II類(lèi)抗原和多種輔助分子(如CD54、CD58、CD80、CD86等)，但缺乏CD14和非特異性酯酶的表達(dá)；胞漿內(nèi)存在特異性Birbeck顆粒狀結(jié)構(gòu)(BG)；吞噬功能較低；可有效誘導(dǎo)巢居的靜息性幼稚T細(xì)胞發(fā)生增生。2021/3/108DC表面表達(dá)與病原微生物結(jié)合的受體(PRR)、FcR等，參與捕獲抗原和免疫復(fù)合物。

DC高表達(dá)B7-1和B7-2，二者與T細(xì)胞表面CD28/CTLA-4相互作用，這是DC高效提呈外源性抗原，并提供T細(xì)胞第二活化信號(hào)的必要分子基礎(chǔ)。2.DC的表面標(biāo)志

B7家族成員的表達(dá)與DC的成熟程度有關(guān)。如LC(DC的前體細(xì)胞)表面缺乏CD80和CD86，而淋巴組織中IDC表面高表達(dá)CD86；新鮮分離的人外周血DC前體細(xì)胞表面缺乏CD86，但經(jīng)培養(yǎng)成熟后則得以表達(dá)。

2021/3/109DC表達(dá)ICAM-3/CD50、CD40、CD44以及1和2整合素家族成員(VLA-5除外)，這些標(biāo)志性分子的表達(dá)與DC的抗原提呈功能有密切關(guān)系，它們通過(guò)與相應(yīng)受體或配體的相互作用，可使細(xì)胞表面的負(fù)電荷減少，從而介導(dǎo)細(xì)胞間的N粘附，促進(jìn)DC與T細(xì)胞的接觸。

鑒定所得到的DC，主要通過(guò)形態(tài)學(xué)、組合性細(xì)胞表面標(biāo)志、混合淋巴細(xì)胞培養(yǎng)中能刺激初始T細(xì)胞進(jìn)行增殖三個(gè)方面綜合判定。2021/3/1010三、DC的分化、發(fā)育、成熟及遷移

正常情況下，絕大多數(shù)體內(nèi)DC處于非成熟狀態(tài)，其表達(dá)低水平的輔助刺激分子和粘附分子，體外激發(fā)MLR能力較弱，但具有極強(qiáng)的抗原內(nèi)吞和加工處理能力。

DC在攝取抗原或接受到某些刺激因素(主要是炎性信號(hào)如LPS、IL-1、TNF-)后，可以分化成熟，其MHC分子、輔助刺激分子、粘附分子的表達(dá)顯著提高，體外激發(fā)MLR能力很強(qiáng)，但其抗原攝取加工能力大大降低。

DC在成熟過(guò)程中，同時(shí)發(fā)生遷移，由外周組織(獲取抗原信號(hào))通過(guò)淋巴管和(或)血循環(huán)進(jìn)入次級(jí)淋巴器官，然后激發(fā)T細(xì)胞免疫應(yīng)答。據(jù)此，可將髓系DC的分化發(fā)育分為四個(gè)階段：前體階段、未成熟期、遷移期、成熟期，各階段DC有不同的功能特點(diǎn)。2021/3/10112021/3/1012

目前從人胎肝、臍血、骨髓、成人外周血以及小鼠的骨髓和外周血中均分離出髓系前體，其功能在于產(chǎn)生各種髓系DC。在體內(nèi)，這些前體的作用可能是維持非淋巴組織內(nèi)DC的數(shù)量達(dá)到一定水平。外周血單核細(xì)胞(Mo)被認(rèn)為是M和DC的共同前體，在體外能在某些細(xì)胞因子存在的條件下直接發(fā)育為DC。在體內(nèi)它們有可能趨化至炎癥反應(yīng)部位，并受到炎癥刺激因素及某些細(xì)胞因子的影響而發(fā)育為DC或M。在急性炎癥狀態(tài)下，DC前體均能迅速動(dòng)員至非淋巴組織。1.前體階段DC2021/3/1013

髓系DC在從前體發(fā)育為具有強(qiáng)免疫刺激功能的成熟DC的過(guò)程中，需經(jīng)過(guò)一個(gè)未成熟階段，此階段DC的功能對(duì)免疫應(yīng)答十分重要。未成熟DC主要存在于多種器官及非淋巴組織上皮，能表達(dá)一些膜受體如FcRII、甘露糖受體等，介導(dǎo)DC攝取抗原。未成熟DC也能通過(guò)吞飲和吞噬作用攝取抗原。未成熟DC內(nèi)含有一些重要的細(xì)胞器包括內(nèi)體、MIIC和溶酶體等，能合成MHC-I類(lèi)分子。此外，未成熟DC還能分泌一些趨化性細(xì)胞因子、具有炎癥介質(zhì)作用的細(xì)胞因子，如LC能產(chǎn)生TNF-、IL-1、IL-6、IL-15等。2.未成熟期DC2021/3/10143.遷移期DC

這類(lèi)DC主要存在于輸入淋巴管、外周血、肝血液及淋巴組織，經(jīng)過(guò)淋巴和血液循環(huán)，從輸入淋巴管進(jìn)入淋巴結(jié)。從外周血進(jìn)入脾或從肝竇進(jìn)入腹腔淋巴結(jié)，從而啟動(dòng)T細(xì)胞產(chǎn)生免疫應(yīng)答。2021/3/1015

成熟期DC主要存在于淋巴結(jié)、脾及集合淋巴結(jié)。它們受趨化性細(xì)胞因子的作用，歸巢至T細(xì)胞區(qū)，同時(shí)本身也分泌一些趨化性細(xì)胞因子，從而保持與T細(xì)胞的接觸。成熟DC的細(xì)胞表型特征是高表達(dá)MHC-II類(lèi)分子、MHC-I類(lèi)分子、CD80、CD86、CD40、ICAN-1和HSP等免疫刺激分子，CD1a、CD11c及CD83也是成熟DC的標(biāo)志。由于它們表達(dá)高水平抗原肽:MHC分子復(fù)合物、高水平輔助刺激分子CD80、CD86及CD40等，并且能分泌IL-12，尤其是在CD40L作用下，能分泌Th1型細(xì)胞因子，因此它們能有效地將抗原提呈給初始T細(xì)胞并使之激活。4.成熟期DC2021/3/1016四、分布及分類(lèi)DC廣泛分布于機(jī)體所有組織和器官中，根據(jù)其分布部位不同可分為三類(lèi)：①淋巴組織中DC，包括濾泡DC、并指狀DC和胸腺DC；②非淋巴組織中DC，包括朗格漢斯細(xì)胞和間質(zhì)DC；③循環(huán)的DC——隱藏細(xì)胞(veiledcell,VC)。不同部位的DC其生物學(xué)特征及命名各異。2021/3/10171．濾泡樹(shù)突狀細(xì)胞(folliculardendriticcell,FDC)

FDC是淋巴結(jié)淺皮質(zhì)區(qū)和淋巴濾泡內(nèi)的重要APC，其表面具有樹(shù)枝狀突起。

FDC是參與再次免疫應(yīng)答的重要細(xì)胞，它主要通過(guò)表面的FcR和CR將免疫復(fù)合物結(jié)合在細(xì)胞膜上，進(jìn)而提交給B細(xì)胞。FDC在抗原提呈過(guò)程中的作用：

使免疫細(xì)胞識(shí)別以免疫復(fù)合物形式存在的抗原。2021/3/10182．并指狀細(xì)胞(interdigitatingcell,IDC)

IDC是分布于淋巴組織胸腺依賴區(qū)和次級(jí)淋巴組織中的重要APC，其表面缺乏FcR和C3bR，但富含MHC-I類(lèi)和II類(lèi)抗原，現(xiàn)認(rèn)為IDC是由皮膚內(nèi)朗格漢斯細(xì)胞移行至淋巴結(jié)衍生而來(lái)的一種細(xì)胞。

IDC通過(guò)其突起與周?chē)鶷淋巴細(xì)胞密切接觸，可有效地將抗原提呈給特異性T細(xì)胞。大多數(shù)IDC易發(fā)生調(diào)亡，為短壽命；少量IDC為長(zhǎng)壽APC，在維持T細(xì)胞的免疫記憶中發(fā)揮作用。2021/3/10193．胸腺樹(shù)突狀細(xì)胞(thymicdendriticcell)

胸腺DC的特征：①細(xì)胞形狀不規(guī)則(20～30m)，具有長(zhǎng)的呈并指狀的胞漿突起，核偏離中央，極少量細(xì)胞器排列于核周?chē)?，含有Birbeck顆粒；②占骨髓來(lái)源胸腺細(xì)胞的近0.1%，主要位于胸腺皮質(zhì)/髓質(zhì)交界處和髓質(zhì)部分，在胸腺中的生命周期很短，僅2～3周。2021/3/10204．朗格漢斯細(xì)胞（Langerhans’cell，LC）LC位于表皮和胃腸上皮，是重要的APC。LC形態(tài)較扁平，表面有豐富的MHC-I、II類(lèi)抗原和FcR、C3bR。CD1+LC胞漿內(nèi)有Birbeck顆粒，此為L(zhǎng)C的重要特征。皮膚中活化的LC很少，通過(guò)體外培養(yǎng)活化后，其表面標(biāo)志可發(fā)生變化，一般在有GM-CSF、IL-1存在時(shí)，LC的MHC-II類(lèi)分子和CD40表達(dá)上調(diào)，同種異體刺激能力增強(qiáng)，隱蔽的突起展開(kāi)且數(shù)量和長(zhǎng)度增加，胞內(nèi)酸性細(xì)胞器和Birbeck顆粒減少甚至消失，特征性的CD1a標(biāo)記也可能消失。

LC具有較強(qiáng)的吞噬能力和抗原提呈能力。皮膚LC的功能受神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)控，其分布可能與神經(jīng)末梢有關(guān)。2021/3/10215.間質(zhì)性DC（interstitialDC）

間質(zhì)DC主要分布在心臟、肝臟、腎臟、肺臟等實(shí)質(zhì)器官間質(zhì)的毛細(xì)血管附近。間質(zhì)DC高表達(dá)MHC-II類(lèi)分子，具有不規(guī)則的膜突起，與M完全不同，對(duì)放射性敏感。間質(zhì)DC也分布在骨胳肌和大血管的內(nèi)皮下。分布于消化道、呼吸道和泌尿生殖道粘膜的間質(zhì)DC，即粘膜DC，是一群特殊的DC，也稱(chēng)為哨兵細(xì)胞(sentinelcell)，其形態(tài)和表面標(biāo)記隨環(huán)境不同而各異。2021/3/10226．循環(huán)樹(shù)突狀細(xì)胞（circulatingdendriticcell）

循環(huán)DC主要包括血液DC和淋巴DC(LDC)，前者主要是DC的前體細(xì)胞和LDC進(jìn)入血液后的形式。LDC又稱(chēng)為隱蔽細(xì)胞(veiledcel1，VC)，主要是DC的淋巴循環(huán)形式，分布在全身的淋巴管中。

LDC來(lái)源十分廣泛，在機(jī)體受到感染、損傷等刺激后，全身各器官DC均遷移至淋巴管中成為VC，故此群細(xì)胞的標(biāo)志和形態(tài)各異，但一般均高表達(dá)MHC-II類(lèi)分子，具有較強(qiáng)的攝取抗原的能力，能在體外自發(fā)地與T細(xì)胞形成DC-T細(xì)胞簇，激活未致敏T細(xì)胞，啟動(dòng)初次免疫應(yīng)答。2021/3/1023Langhams細(xì)胞，主要分布于皮膚和粘膜。間質(zhì)性DC，分布于心、肺、肝、腎、胃腸道等。并指狀DC，主要分布于脾臟、淋巴結(jié)和胸腺等T細(xì)胞富含區(qū)。外周血和淋巴DC，分布于外周血及輸入淋巴管。

淋巴樣DC主要分布于淋巴結(jié)、脾臟、粘膜相關(guān)組織中的淋巴濾泡生發(fā)中心，主要與B淋巴細(xì)胞功能有關(guān)。

髓樣DC主要分布于T細(xì)胞富含區(qū)，與T細(xì)胞功能有關(guān)。按其分布部位又可分為：

近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，這些細(xì)胞不過(guò)是同一類(lèi)細(xì)胞處在不同的分化成熟階段或不同部位而已。按DC的來(lái)源，可分為淋巴樣DC和髓樣DC2021/3/1024五、DC的生物學(xué)功能DC是一大類(lèi)重要的專(zhuān)職APC，雖在體內(nèi)的數(shù)量較少，但其抗原提呈能力遠(yuǎn)強(qiáng)于M，B細(xì)胞等其他APC。DC作為專(zhuān)職APC具有下列特點(diǎn)：1.抗原提呈①高水平表達(dá)MHC-II類(lèi)分子；②表達(dá)參與抗原攝取和轉(zhuǎn)運(yùn)的特殊膜受體；③有效攝取和處理抗原，然后遷移至T細(xì)胞區(qū)；④活化未致敏（naive）T細(xì)胞；⑤抗原提呈效率高，少數(shù)DC可以激活T細(xì)胞。2021/3/1025DC可通過(guò)多種途徑捕獲可溶性抗原：利用受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用捕獲和處理，此途徑具有高效性、選擇性及飽和性的特點(diǎn)。DC借助膜表面不同受體可有效地捕獲低濃度的抗原，如經(jīng)FcR捕獲免疫復(fù)合物性抗原、經(jīng)甘露糖受體捕獲甘露糖化/巖藻糖化的抗原。DC具有強(qiáng)大的液相吞飲功能，未成熟的DC吞飲速度快、吞飲量大。2021/3/1026

某些部位或幼稚階段的DC可通過(guò)吞噬作用攝取大顆粒或微生物(＞0.5m)。但分枝桿菌抗原則是通過(guò)M吞噬降解后，將有效成分傳遞給DC，再行內(nèi)化降解。

FDC還可長(zhǎng)期儲(chǔ)存捕獲的抗原，從而維持記憶性B細(xì)胞克隆和血清抗體水平。DC表達(dá)的MHC分子和CD1分子也可參與抗原的攝取，尤其是非蛋白類(lèi)抗原。

DC對(duì)抗原的處理、加工和提呈的過(guò)程與其他APC相似。在體內(nèi)，DC提呈的外源性抗原和自身抗原的能力均遠(yuǎn)大于其他APC。2021/3/10272.參與T細(xì)胞發(fā)育、分化和激活DC作為重要的胸腺間質(zhì)細(xì)胞，對(duì)T細(xì)胞在胸腺中的選擇過(guò)程起著重要作用。DC表面高表達(dá)MHC-II類(lèi)分子，雙陽(yáng)性胸腺細(xì)胞在TCR重排后識(shí)別DC表面的自身MHC分子，通過(guò)陽(yáng)性選擇而存活；在陰性選擇中，T細(xì)胞識(shí)別DC表面的自身肽:MHC復(fù)合物，經(jīng)過(guò)陰性選擇，通過(guò)凋亡機(jī)制而被淘汰。胸腺中的DC還表達(dá)LFA-1、CD40、CD30L和FasL等膜分子，它們通過(guò)與T細(xì)胞表達(dá)的ICAM-1、CD40L、CD30和Fas相互作用，參與T細(xì)胞對(duì)自身肽的中樞耐受。另外，外周淋巴器官的T細(xì)胞依賴區(qū)中有極少量長(zhǎng)壽IDC，它們可能與T記憶細(xì)胞的形成和維持有關(guān)。2021/3/1028DC對(duì)外周T細(xì)胞分化也發(fā)揮重要作用。DC分泌IL-12，可誘導(dǎo)Th1細(xì)胞的分化；在缺乏CD8+T細(xì)胞時(shí)，DC可誘導(dǎo)培養(yǎng)的CD4+T細(xì)胞發(fā)育為CD8+