抗癲癇藥物應(yīng)用講稿

抗癲癇藥物應(yīng)用講稿前言癲癇是神經(jīng)內(nèi)科第二大常見(jiàn)疾病。我國(guó)約900萬(wàn)癲癇患者，使用抗癲癇藥物是主要的治療方法。自1912年苯巴比妥問(wèn)世以來(lái)，抗癲癇藥物已走過(guò)了近一個(gè)世紀(jì)的歷程。從傳統(tǒng)抗癲癇藥物、新一代抗癲癇藥物，到近年來(lái)不斷誕生的第三代抗癲癇藥物，抗癲癇藥物的發(fā)展令臨床醫(yī)生、科研工作者和癲癇患者都為之振奮。然而，面對(duì)日益繁多的藥物選擇，如何制定因藥而異、因人而異的治療策略是神經(jīng)科醫(yī)生和癲癇專(zhuān)科醫(yī)生面臨的課題。2021/4/272

英國(guó)國(guó)家卓越臨床研允中心(NICE)在2004年發(fā)表的有關(guān)癲癇治療的指南認(rèn)為傳統(tǒng)抗癲癇藥物是新診斷癲癇患者的首選藥物，而部分臨床醫(yī)生認(rèn)為新一代抗癲癇藥物相對(duì)傳統(tǒng)藥物存在優(yōu)勢(shì)，2004年美國(guó)神經(jīng)病學(xué)會(huì)(AAN)發(fā)表的指南也支持這一觀點(diǎn)，將新—代抗癲癇藥物推薦應(yīng)用于新診斷癲癇患者。2021/4/273

隨著新型抗癲癇藥物的不斷問(wèn)世，傳統(tǒng)藥物的地位能否保留?臨床醫(yī)生面對(duì)十幾種抗癲癇藥物和眾多“指南”時(shí)，如何為某一個(gè)特定的患者選擇抗癲癇藥物?這都成了業(yè)內(nèi)人士過(guò)去、現(xiàn)在乃至將來(lái)熱議的焦點(diǎn)。為了合理選用抗癲癇藥物，以取得更佳的治療效果，減少和避免藥物不良反應(yīng)，改善患者的生活質(zhì)量，也為了按照循證醫(yī)學(xué)原則而提供新的治療證據(jù)，幫助基層醫(yī)務(wù)人員提高用藥水平，編制了抗癲癇藥物治療專(zhuān)家共識(shí)。2021/4/2742021/4/275抗癲癇藥抗癲癇藥臨床應(yīng)用苯巴比妥1912年苯妥英鈉1938年撲癇酮1952年乙琥胺1958年卡馬西平1963年丙戊酸鈉1963年氯硝西泮1975年氯巴占1975年新抗癲癇藥氨己烯酸（喜保寧）1989年拉莫三嗪（利比通）1991年加巴噴?。ǖΓ?993年托吡酯（妥泰）1995年左乙拉西坦奧卡西平（曲萊）1998年1999年2021/4/276廣譜抗癲癇藥物對(duì)于多數(shù)成人癲癇或癲癇綜合征患者是有效的，包括丙戊酸、拉莫三嗪、托吡酯、左乙拉西坦與唑尼沙胺。

窄譜抗癲癇藥物，如卡馬西平、苯妥英、加巴噴丁、替加賓、奧卡西平與普瑞巴林等則僅對(duì)部分性癲癇患者有效尤其對(duì)特發(fā)性全面性癲癇綜合征(如青少年肌陣攣癲癇、兒童失神癲癇)的療效差于廣譜抗癲癇藥物，并有可能加重其中部分癲癇類(lèi)型的發(fā)作。2021/4/277

抗癲癇藥物常見(jiàn)的不良反應(yīng)2021/4/278

續(xù)表2021/4/279方法

一.問(wèn)卷編制旨在通過(guò)收集我國(guó)三級(jí)醫(yī)院中成人神經(jīng)科醫(yī)生有關(guān)抗癲癇藥

物的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)與評(píng)價(jià)。編制的原則與方法：1.主要參考了美國(guó)抗癲癇學(xué)會(huì)2005年專(zhuān)家共識(shí)的方法2.僅限于目前已在我國(guó)應(yīng)用的10種抗癲癇藥物，未上市或已上市

但尚未得到廣泛應(yīng)用者不包括在內(nèi)3.鑒于國(guó)情，對(duì)美國(guó)專(zhuān)家共識(shí)最后部分的題目做了刪減，增加了

一些國(guó)人較關(guān)心的題目4.采用無(wú)記名的形式，以郵寄的方式分發(fā)與回收問(wèn)卷

2021/4/2710共發(fā)出問(wèn)卷50份，回收49份（98%）。49名專(zhuān)家中，男性38名，女性11名；年齡35-81歲，平均（53.9±10.8）歲。平均從事神經(jīng)內(nèi)科專(zhuān)業(yè)時(shí)間為（29.2±10.5）年（11-55年）。其中，癲癇專(zhuān)業(yè)醫(yī)生43名（87.8），平均從業(yè)時(shí)間（17.9±10.2）年（3-45年）。二.總體治療策略：調(diào)查專(zhuān)家在新診斷特發(fā)性全面性癲癇患者與癥狀性部分性癲癇患者中所采用的逐步措施，即單藥治療、2種該藥物

聯(lián)合、3種藥物聯(lián)合或4種藥物聯(lián)合。每步驟可為單選，亦可為多選。

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三、初始用藥

1新診斷特發(fā)性全面性癲癇：丙戊酸是3種發(fā)作類(lèi)型(全身強(qiáng)直—陣攣發(fā)作、失神發(fā)作和肌陣攣發(fā)作)的一線藥物且是惟—的首選藥物。全身強(qiáng)直—陣攣發(fā)作的一線藥物除丙戊酸外，還有托吡酯和拉莫三嗪。當(dāng)丙戊酸治療失敗后，用于全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作的首選藥物拉莫三嗪，一線藥物有拉莫三嗪、托吡酯與左乙拉西坦，，失神發(fā)作的首選與—線藥物均為拉莫三嗪。肌陣攣發(fā)作無(wú)首選藥物，一線用藥是左乙拉西坦。拉莫三嗪或托吡酯治療失敗后的3種全面性發(fā)作的首選藥物均為丙戊酸(表1)。2021/4/2712

表1.特發(fā)性全面性癲癇的初始與第二種藥物治療選擇2021/4/27132.新診斷癥狀性部分性癲癇：初始藥物首選均為卡馬西平與奧卡西平。一線藥物為卡馬西平、奧卡西平、拉莫三嗪、托吡酯和左乙拉西坦，在部分繼發(fā)全面性發(fā)作中，除上述藥物外，丙戊酸也進(jìn)入一線藥物?？R西平、奧卡西平與拉莫三嗪是其他藥物治療失敗后的首選藥物。拉莫三嗪是卡馬西平或奧卡西平治療失敗后的首選藥物。部分繼發(fā)性全面性發(fā)作的患者中，丙戊酸仍可作為第2種選擇的一線藥物(表2)。2021/4/2714

表2.癥狀性部分性癲癇的初始與第二種藥物的選擇治療

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3．聯(lián)合用藥：在特發(fā)性全面性癲癇的藥物治療中，丙戊酸是與其他藥物聯(lián)合治療的首選藥物（表3)。

表3：特發(fā)性全面性癲癇聯(lián)合用藥的首選組合2021/4/2716

本共識(shí)結(jié)果提示，丙戊酸是與其他藥物聯(lián)合治療特發(fā)性全面性癲癇的首選藥物，與AAN共識(shí)一致。2021/4/2717

癥狀性部分性癲癇的藥物治療中，卡馬西平(奧卡西平)+托吡酯、卡馬西平(奧卡西平—左乙拉西坦、卡馬西平(奧卡西平)+丙戊酸、丙戊酸+拉莫三嗪、拉莫三嗪+卡馬西平(奧卡西平、及苯妥英+托吡酯是聯(lián)合治療癥狀性部分性癲癇的各種首選配伍(表4)。AAN共識(shí)中較多藥物的首選聯(lián)合用藥為左乙拉西坦，但由于左乙拉西坦在國(guó)內(nèi)上市時(shí)間不長(zhǎng)，因此，本共識(shí)中將其作為首選聯(lián)合用藥者較少。

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表4癥狀性部分性癲癇聯(lián)合的首選組合

2021/4/2719肝酶誘導(dǎo)：CBZ、PB、PHT為強(qiáng)肝酶誘導(dǎo)藥物，最好不合用。苯妥英與卡馬西平都作用于鈉通道VPA、LTG、TPM與CBZ、PB、PHT合用，應(yīng)增加前者劑量，撤退后者時(shí)，應(yīng)減前者劑量。

VPA與PB、PHT、CBZ合用時(shí)，VPA血濃度分別下降至76%、49%和66%。VPA+PB：使PB可致木僵，也可致昏迷（血氨增加）不合用VPA+PHT：蛋白結(jié)合競(jìng)爭(zhēng)，PHT濃度增加，部分病人出現(xiàn)毒性反應(yīng)。VPA+LTG：LTG半衰期延長(zhǎng)，有藥效協(xié)同作用，合用時(shí)兩藥均應(yīng)減量。合用時(shí)可增加LTG的過(guò)敏,用量減半。

2021/4/27204.特殊人群的藥物治療：育齡期婦女

育齡期婦女：癲癇發(fā)作及使用抗癲癇藥物對(duì)女性患者產(chǎn)生很多不利影響，包括生理代謝改變，不孕、使用門(mén)服避孕藥避孕失敗等，而在孕期還將影響胎兒，如導(dǎo)致胎兒出生缺陷、后天發(fā)育異常等。育齡期女性癲癇患者的治療涉及2方面的問(wèn)題：最大限度的減少抗癲癇藥物對(duì)患者和后代的影響和較好的控制癲癇發(fā)作，后者對(duì)妊娠過(guò)程中胎兒的影響甚至更大。醫(yī)此，女性患者的治療必須綜合考慮2021/4/2721抗癲癇藥物女性癲癇患者需關(guān)注的特殊安全問(wèn)題排卵功能異常女性患者體重多囊卵巢綜合征(PCOS)骨代謝異常畸胎現(xiàn)象骨代謝異常情緒2021/4/2722英國(guó)癲癇與妊娠登記制度建立于1997年。作為前瞻性的大規(guī)模隨訪觀察研究，它對(duì)抗癲癇藥物在孕婦中的安全性進(jìn)行了長(zhǎng)期的觀察。截至2003年5月，共獲得了2,637例孕婦的觀察結(jié)果。該結(jié)果證實(shí)，與服用CBZ或LTG的患者相比，接受丙戊酸治療的孕婦出生有嚴(yán)重先天畸形嬰兒的危險(xiǎn)性顯著增加（有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義）。而接受LTG治療的孕婦與未服用抗癲癇藥物人群相似4。6.02.4+0.94.32.33.71.48.25.91.02.14.0LTGn=3904.

MorrowJ.I.,CraigJ.J.,RussellA.J.C.,etal.Whichantiepilepticdrugsaresafestinpregnancy?Epilepsia.2003;44(suppl8):60.VPAn=572+95%CI0.9-6.0CBZn=700NoAEDN=173嚴(yán)重畸形比率(%)2021/4/2723拉莫三嗪?，女性癲癇患者的首選

患者體重?zé)o明顯改變出現(xiàn)畸胎的風(fēng)險(xiǎn)小對(duì)卵巢功能的不良影響小PCOS的發(fā)生率低有效減少脫發(fā)的產(chǎn)生明顯改善患者的情緒2021/4/27244.特殊人群的藥物治療：育齡期婦女

本共識(shí)結(jié)果顯示，健康育齡期婦女中，拉莫三嗪為特發(fā)性全面性癲癇與癥狀性部分性癲癇的首選用藥，與AAN共識(shí)完全一致。全面性癲癇中，左乙拉西坦亦為治療首選，特發(fā)性全面性發(fā)作—線用藥是拉莫三嗪、左乙拉西坦和托吡酯，癥狀性部分性發(fā)作的一線用藥是拉莫三嗪、左乙拉西坦、奧卡西平和托吡酯。健康育齡期婦女計(jì)劃受孕并哺乳者，特發(fā)性全面性發(fā)作與癥狀性部分性發(fā)作的首選用藥均為拉莫三嗪，與AAN共識(shí)完全一致。一線用藥均為拉莫三嗪和左乙拉西坦。（表5）。2021/4/27254.特殊人群的藥物治療：老年癲癇老年人癲癇的發(fā)生率位居所有人群的榜首。隨著老齡社會(huì)的到來(lái)，老年人癲癇的發(fā)生率逐步上升。65～69歲人群中，癲癇的發(fā)生率為90／10萬(wàn)，80歲以上人群則為150／10萬(wàn)。為老年人選擇抗癲癇藥物必須慎重，涉及耐受性、不良反應(yīng)與藥代動(dòng)力學(xué)等方面，且不能加重患者原有的軀體疾病。在老年癲癇患者中應(yīng)用新型抗癲癇藥物顯然優(yōu)于傳統(tǒng)抗癲癇藥物。多個(gè)研究結(jié)果提示，老年人癲癇發(fā)作的總體預(yù)后優(yōu)于年輕人。老年人除癲癇外無(wú)其他系統(tǒng)疾病者首選用藥拉莫三嗪與奧卡西平，伴有其他系統(tǒng)疾病者首選用藥則為拉莫三嗪與左乙拉西坦（表5）。2021/4/27264.特殊人群的藥物治療：老年性癲癇在AAN共識(shí)中，無(wú)論健康或伴有其他系統(tǒng)疾病者均首選拉莫三嗪，一線用藥為拉莫三嗪與左乙拉西坦，在伴有其他系統(tǒng)疾病者中還包括加巴噴丁。本共識(shí)結(jié)果與其基本一致。2021/4/2727表5特殊人群的治療方案2021/4/27284.特殊人群的藥物治療：學(xué)齡期兒童認(rèn)知功能與各種行為問(wèn)題在兒童癲癇中較為常見(jiàn)，及時(shí)的診斷與預(yù)防認(rèn)知功能損害與行為問(wèn)題的發(fā)生將有效預(yù)防其對(duì)兒童生長(zhǎng)發(fā)育的長(zhǎng)久影響。癲癇兒童注意缺陷障礙(Attentiondeficitdisorder，ADHD)的發(fā)生高于普通人群，與生物學(xué)及社會(huì)心理學(xué)多種因素有關(guān)。此外，抗癲癇藥物的不良反應(yīng)也與兒童癲癇患者的認(rèn)知功能與行為障礙有關(guān)，但亦能通過(guò)控制癲癇發(fā)作而改善。

2021/4/2729A.P.ALDENKAMPEPILEPSIA42(SUPPL.1)46-48,2001e，癲癎患者；nv，志愿者。Aldenkamp回顧分析了多項(xiàng)傳統(tǒng)AEDs關(guān)于認(rèn)知不良反應(yīng)的研究。結(jié)果顯示，PB、PHT、CBZ、VPA等傳統(tǒng)AEDs均有認(rèn)知副作用，其中PB最為嚴(yán)重，PHT可能較CBZ、VPA嚴(yán)重；VPA會(huì)導(dǎo)致輕度精神運(yùn)動(dòng)性遲緩。2021/4/2730

本共識(shí)中，學(xué)齡期兒童全面性發(fā)作的首選用藥是拉莫三嗪，并與左乙拉西坦同為一線用藥。癥狀性部分性發(fā)作的首選用藥為奧卡西平與拉莫三嗪，—線藥物除上述外，還有左乙拉西坦、卡馬西平和丙戊酸。2021/4/27315．共患?。喊榻箲]、行為問(wèn)題伴抑郁的癲癇患者．特發(fā)性全面性發(fā)作的首選用藥為丙戊酸與拉莫三嗪，繼發(fā)性部分性發(fā)作的首選用藥為拉莫三嗪、奧卡西平與卡馬西平；伴有行為問(wèn)題者，特發(fā)性全面性發(fā)作的首選用藥為丙戊酸與拉莫三嗪，繼發(fā)性部分性發(fā)作的首選用藥為拉莫三嗪、奧卡西平與卡馬西平

2021/4/2732左乙拉西坦因行為障礙停藥率最高ChungS,etal.Seisure,2007;16:296-304.一項(xiàng)回顧性研究，479例接受抗癲癎新藥治療≥2年或2年內(nèi)停藥的癲癎患者（80%為部分性）入組研究。結(jié)果顯示，左乙拉西坦組因行為障礙所致停藥率最高（19%），顯著高于其他藥物。拉莫三嗪較少因行為障礙停藥（3%）。2021/4/27335．共患病：伴腎衰

伴有腎衰竭且需透析治療者，特發(fā)性全面性發(fā)作的首選用藥為丙戊酸，一線用藥為丙戊酸、拉莫三嗪與左乙拉西坦；癥狀性部分性發(fā)作的首選與一線用藥為拉莫三嗪，一線用藥還有左乙拉西坦；AAN共識(shí)中，拉莫三嗪與丙戊酸作為特發(fā)性全面性發(fā)作的—線用藥，而癥狀性部分性發(fā)作的一線用藥僅拉莫三嗪。

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決定抗癲癇藥物是否被透析清除的因素有：藥物的分子大小、水溶性、蛋白結(jié)合率與藥物的分布體積。目前所有的抗癲癇藥物均為小分子。藥物的脂溶性越高、蛋白結(jié)合率越高以及分布體積越大就越不容易通過(guò)透析清除。藥物的水溶性高、低蛋白結(jié)合以及分布體積小則易在透析過(guò)程中被清除。本共識(shí)中，對(duì)于腎功能不全且進(jìn)行透析治療的特發(fā)性全面性發(fā)作的首選用藥為丙戊酸，一線用藥為丙戊酸、拉莫三嗪和左乙拉西坦。癥狀性部分性發(fā)作的首選與一線用藥為拉莫三嗪，—線用藥還有左乙拉西坦。2021/4/27355．共患?。喊橐腋伟橛幸腋蔚陌d癇患者，無(wú)論肝功能是否正常，特發(fā)性全面性發(fā)作的首選用藥為托吡酯與左乙拉西坦：肝功能正常的繼發(fā)性部分性患者，首選用藥為奧卡西平，出現(xiàn)肝功能指標(biāo)異常時(shí)，首選用藥為托吡酯與左乙拉西坦；伴有其他肝病者，特發(fā)性全面性發(fā)作與繼發(fā)性部分性發(fā)作的首選藥物均為托吡酯與左乙拉西坦；伴有認(rèn)知功能損害的兒童或老年癲癇患者，特發(fā)性全面性發(fā)作的首選用藥為拉莫三嗪，繼發(fā)性部分性發(fā)作的首選用藥為拉莫三嗪與奧卡西平，老年患者左乙拉西坦亦可以作為首選用藥(表6)。2021/4/27365．共患?。喊檎J(rèn)知障礙伴有認(rèn)知功能損害的兒童或老年癲癇患者，特發(fā)性全面性發(fā)作的首選用藥為拉莫三嗪，繼發(fā)性部分性發(fā)作的首選用藥為拉莫三嗪與奧卡西平，老年患者左乙拉西坦亦可以作為首選用藥(表6)。2021/4/2737表6伴有共患病的癲癇患者藥物治療2021/4/27386．急診室：急診室中的癲癇患者不確定發(fā)作類(lèi)型時(shí)首選丙戊酸(73.5％)或左乙拉西坦(50.0％)。腦卒中后的癲癇患者（無(wú)其他系統(tǒng)

疾?。┦走x拉莫三嗪（66.7%）或奧卡西平（59.2%），伴有其他系

統(tǒng)疾病首選左乙拉西坦（50.0%）。

急診癲癇患者多不能確定其發(fā)作類(lèi)型，且常常需要醫(yī)生進(jìn)行快速處理。因此，急診室中抗癲癇治療的要求是廣譜、使用方便、劑量滴定快的藥物。本共識(shí)結(jié)果提示，急診室中的癲癇患者首選內(nèi)戊酸與左乙拉西坦，一線用藥還有托吡酯。AAN共識(shí)中，無(wú)首選藥物，以左乙拉西坦與丙戊酸作為一線用藥。2021/4/27397．中成