口服降糖藥治療

口服降糖藥治療2型糖尿病的發(fā)生

胰島素分泌缺陷胰島素生物作用障礙胰島素抵抗肝臟葡萄糖胰島素分泌餐后血糖空腹血糖IGT

ClinicalDiabetesVolume18,Number2,2000Overdiabetes微血管并發(fā)癥大血管并發(fā)癥2型糖尿病發(fā)生、發(fā)展過程中各種病理生理異常的演變糖尿病發(fā)生NGT2型糖尿病降糖治療單藥治療可控制FPG<120mg/dL,HbA1C<7%繼續(xù)單藥治療不足以控制FPG>140mg/dL,HbA1C>8%開始OHA聯(lián)合治療

或胰島素補充治療聯(lián)合藥物治療或胰島素補充治療可控制繼續(xù)聯(lián)合藥物治療或胰島素補充治療不足以控制

開始胰島素替代治療非藥物措施不能控制開始口服單藥治療口服降糖藥分類促胰島素分泌劑磺脲類藥物: 格列吡嗪非磺脲類藥物: 瑞格列奈增加胰島素敏感性雙胍類藥物: 二甲雙呱胰島素增敏劑: 羅格列酮葡萄糖苷酶抑制劑: 阿卡波糖各類口服降糖藥的作用部位↑諾和龍(瑞格列奈)（Repaglinide)↑磺脲類胰腺胰島素分泌受損葡萄糖↓葡萄糖苷

酶抑制劑腸道高血糖↑HGP肝臟↓葡萄糖攝取肌肉脂肪↓二甲雙胍±胰島素增敏劑↑二甲雙胍↑胰島素增敏劑血漿葡萄糖（mmol/L）空腹4.4-6.1≤7.0>7.0非空腹4.4-8.0≤10.0>10.0糖化血紅蛋白（%）<6.56.5-7.5>7.5血壓（mmHg）<130/80>130/80-≥140/90

體重指數(shù)（Kg/m2）M<25M<27M≥27F<24F<26F≥26

總膽固醇（mmol/L）<4.5≥4.5≥6.0HDL-C(mmol/L)>1.11.1-0.9<0.9甘油三酯（mmol/L）<1.5<2.2≥2.2LDL-C<2.52.5-4.4>4.52型糖尿病控制目標良好一般不良IDF/WPR20022型糖尿病的治療目的控制24小時血糖在合理范圍內減少尿糖排出量控制餐后血糖使HbA1C控制在理想范圍降糖的同時，有降脂改善微循環(huán)作用最終目的是延緩、減少、杜絕大、微血管并發(fā)癥?？诜堤撬庍m應癥用于治療2型糖尿病飲食控制及運動治療，血糖控制不滿意者2型糖尿病出現(xiàn)以下情況，則應采用胰島素治療：酮癥酸中毒高滲性非酮癥性昏迷合并感染、創(chuàng)傷或大手術妊娠使用口服降糖藥，血糖控制不滿意者

（1）安全、有效

（2）副作用小

（3）依從性佳

（4）降低空腹血糖的同時，降低餐后血糖

（5）降低HbA1C

（6）無嚴重低血糖

使用口服藥的注意要點

（1）個體化

（2）隨機性

（3）選擇病人的合理性

（4）告之病人口服降糖藥是非根治性對口服藥的要求磺酰脲類分類第一代甲磺丁脲(tolbutamide)氯磺丙脲(chlorpropamide)第二代格列苯脲(glibenclamide)格列奇特(gliclazide)格列吡嗪(glipizide)格列喹酮(gliquidone)第三代 格列美脲(glimepiride)磺脲類藥物受體那格列奈瑞格列奈(36kD)磺脲類藥物受體磺脲類藥物受體去極化ATP格列美脲（65kD）格列本脲（140kD）Kir6.2ATP敏感鉀通道亞基示意圖SUR磺脲受體鉀通道調節(jié)亞基Kir6.X鉀通道功能亞基NBF核苷酸結合褶，A、B，NBF上WalkerA、B、基序TMD穿膜區(qū)段，TMDI-N，TMDI-C，TMDIIATP敏感鉀通道組成模式圖生理狀態(tài)下葡萄糖刺激

胰島素釋放的模式葡萄糖葡萄糖轉運蛋白－２葡萄糖葡萄糖激酶G-6-P代謝信號ATPADPK+ATP去極化鈣內流胰島素分泌分泌顆粒鈣內流磺脲類藥物作用機理刺激胰島B細胞分泌胰島素 可與B細胞膜上的SU受體特異性結合關閉K+通道，使膜電位改變開啟Ca++通道，細胞內Ca++升高，促使胰島素分泌外周作用 減輕肝臟胰島素抵抗 減輕肌肉組織胰島素抵抗磺脲類藥物的胰外作用 磺脲類藥物也可通過胰外作用機制降低血糖。Müller等通過測定每個藥的胰島素增加值和血糖降低值的比率ΔPI/ΔBG來確定其胰外作用強度。比值越低表明降低血糖所需胰島素越少，也說明其胰外作用最強?；请孱愃幬锼幋鷦恿W化學成份格列本脲格列齊特格列吡嗪格列吡嗪控釋片格列喹酮達峰時間3-43-41-26-122-3半衰期6-126-122-42-43維持時間16-2410-208-128-12清除途徑50%－尿50%－糞便60-70%－尿20%－糞便90%－尿10%－糞便90%－尿10%－糞便5%－尿95%－糞便代謝物代謝物有降糖作用代謝物抑制血小板聚集降血脂代謝物抑制血小板聚集降血脂第三代磺酰脲類藥物

（格列美脲）所結合的SU受體部位是65KD亞單位（不是140KD亞單位），結合快、解離快降糖作用顯著、有效藥物劑量低刺激胰島素分泌作用輕，可延緩細胞功能衰竭（在相同控制血糖條件下）低血糖事件發(fā)生率低對ATP-敏感的鉀通道的組織選擇性好增加體重不明顯胰外降糖作用明顯，如可迅速激活（提高）脂肪、肌肉組織的GLUT4的活性（數(shù)量）每日服藥一次，依從性好哪些2型糖尿病患者

適合磺脲類降糖藥物治療胰腺細胞仍舊有功能-胰腺仍能分泌足夠的胰島素在30歲以后被診斷為2型糖尿病的患者新診斷的2型糖尿病患者能夠規(guī)律進食不會忘記進餐的2型糖尿病患者,并且對飲食治療掌握較好的患者通過飲食及運動治療后,空腹血糖水平能夠維持在低于180mg/dl以下的患者不需要胰島素治療的糖尿病患者哪些2型糖尿病患者

不適合使用磺脲類降糖藥物1型糖尿病患者妊娠或者哺乳的婦女需要接受較大手術的糖尿病患者處于嚴重創(chuàng)傷或者應激狀態(tài)的糖尿病患者以往服用磺脲類藥物出現(xiàn)問題的患者,或者對磺脲類藥物過敏的患者存在嚴重腎臟并發(fā)癥或者肝臟功能不全的患者磺脲類降糖藥物引起的不良反應低血糖胃腸道不適肝腎副作用皮疹水腫:在某些情況下,磺脲類藥物可以引起身體中水分的貯流,從而使得血壓升高,以及身體有腫脹的感覺.磺脲類藥物的副作用

磺脲類主要副作用為低血糖---低血糖發(fā)生往往不象胰島素引起的那樣容易早期察覺，且持續(xù)時間長，導致永久性神經損害可能的心血管不良反應--有爭論UGDP認為磺脲類藥物能關閉心肌細胞膜上ATP敏感的鉀通道，妨礙心臟對缺血時的正常擴張反應“通常2型糖尿病患者多有腎臟功能不全、心血管病變及肝臟問題，并且這些患者有忘記進餐或者需要加餐的可能。因為這些原因，所以在治療時需要選用一種作用持續(xù)時間較短的藥物，這種藥物引起低血糖的危險性較低

PhysicianGuidetoNon-Insulin-Dependent

(Type2)Diabetes;DiagnosisandTreatment

(2ndedition):p39,ADA-CEP1984,1988治療的需求諾和龍ò–有效降低餐后高血糖諾和龍–降低餐后血糖5.7mmol/l諾和龍–降低空腹血糖4.1mmol/l諾和龍–降低HbA1c1.8%Goldberg;1998DiabetesCare;21諾和龍?

臨床安全性及耐受性無嚴重低血糖92%經糞膽途徑排出，無腎毒性作用無肝毒性作用胃腸道反應罕見不加速B細胞功能衰竭瑞格列奈的化學結構化學名稱:(S)-2乙氧基-4(2[[3-甲基-1-[2-(1-吡啶基)苯基]-丁烷基]-胺基]-2氧乙基]苯甲酸CH2CH3CH3CH2CHHCH2OHCH3COOONHNCC格列本脲與瑞格列奈結構的比較格列本脲GlibenclamideMeglitinide瑞格列奈Repaglinide去極化Ca++K+K+關閉ATPADP瑞格列奈結合位點Ca++磺脲類降糖藥物結合位點瑞格列奈的結合位點磺脲類降糖藥物Fuhlendorff,Diabetes1998;47瑞格列奈藥代動力學

服藥后時間(分鐘)0100200瑞格列奈濃

度

(mg/l)2520151050300400-2.5-2-1.5-1-0.50HbA1c(%)

二甲雙胍 瑞格列奈格列吡嗪a糖苷酶抑制劑

曲格列酮

瑞格列奈有效控制HbA1cPrescribingInformationdatafromAmericanFoodandDrugAdministration(FDA)瑞格列奈與二甲雙胍聯(lián)合應用二甲雙胍(n=27)瑞格列奈(n=28)二甲雙胍+瑞格列奈(n=27)時間(月)HbAlc(%)空腹血糖水平(mmol/L)11129107861112910786PTOM0M1M2M3PTOM0M1M2M3RMosesetal,1997瑞格列奈與NPH胰島素聯(lián)合應用*入選患者為單用瑞格列奈血糖控制不佳者

Erikssonetal.1999Diabetes,(Suppl1)Landin-Olssonetal.1999Diabetes;(Suppl1)瑞格列奈(4mg餐前)(n=28)4mg瑞格列奈3餐前聯(lián)合(4mg瑞格列奈+8-28單位NPH胰島素)(n=27)NPH胰島素(8-28單位)+安慰劑(n=28)–周3630劑量調整期

20天劑量維持期入選期*0實驗設計對于空腹血糖的效果*Visit12911131517篩查基值FPG(mmol/L)******瑞格列奈安慰劑+NPH胰島素瑞格列奈+NPH胰島素*p=0.011**p=0.001***p=0.001輕中度腎功能不全時，瑞格列奈無蓄積作用92%

經糞膽途徑排出，無腎毒性作用歐洲藥物評審委員會認定瑞格列奈是目前唯一可以在“腎功能不全”的2型糖尿病患者中安全使用口服藥物Metaanalysisbasedon4oneyearcomparative,doubleblindstudies0*瑞格列奈vs.磺脲類:p<0.030.511.522.533.54瑞格列奈格列苯脲格列齊特格列吡嗪磺脲類

聯(lián)合用藥*發(fā)生低血糖的比率(%)瑞格列奈與磺脲類藥物

發(fā)生低血糖相對危險性的比較雙胍類藥物種類苯乙雙胍二甲雙胍作用機理尚未完全闡明，包括減少肝臟葡萄糖的輸出促進外周葡萄糖利用，尤其是肌肉降低脂肪和葡萄糖的氧化增加小腸葡萄糖的轉換雙胍類藥物作用機制胰島素分泌減少減少肝糖輸出控制血糖增加肌肉葡萄糖攝取肌肉胰腺肝臟AmericanDiabetesAssociation.MedicalManagementofNon-Insulin-Dependent(Type2)Diabetes.3rdet.Alexandria,VA:AmericanDiabetesAssociation:1994雙胍類藥物的藥代動力學

攝取6小時內，從小腸吸收達峰時間為1－2小時半衰期為4－8小時從腎臟中清除二甲雙胍減少2型糖尿病肝糖過度產生Hother-Nielson,1989Riccio,1991Nosadini,1987Groop,1989McIntyre,1991Abasi,1997Reaven,1992Shepherd,1994Christiansen,1997Jackson,1997DeFronzo,1997Shepherd,1994Johnson,1993Inzucchi,1998DeFronzo,1991Stumvool,1995基礎肝糖降低的%Cusi&DeFronzoDiabetesReviews1998Fery,1997Cusi,199650302010010%15%20%30%二甲雙胍增加2型糖尿病葡萄糖的利用胰島素刺激后整體葡萄糖攝取增加的百分比Wu,1990Shepherd1994Hother-Nielsen,1989Jepessen,1994Iuzucchi,1998DeFronzo,1991Prager,1986McIntyre,1991Reaven,1992Johnson,1993Groop,1998Riccio,1991McIntyre,1991Marena,1994Nosadini,198715%20%25%30%40%403020100雙胍類藥物優(yōu)點

（二甲雙胍）降糖作用明顯，存在劑量—效應關系最小有效劑量0.5g，最佳劑量2.0g，最大劑量2.5g治療劑量內二甲雙胍很少誘發(fā)乳酸性酸中毒應用范圍廣泛，可用于IGT干預，肥胖、胰島素明顯高者為首選不增高血胰島素水平，不增加體重，可保護細胞具有調脂、抗凝作用雙胍類藥物副作用常見有消化道反應 惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉乳酸性酸中毒 多發(fā)于老年人，腎功能不全的患者尤要注意服用苯乙雙胍的患者相對多見不宜使用二甲雙胍的糖尿病患者心臟病,此時又有可能使身體缺氧情況加重,因而使乳酸在體內大量堆積,導致乳酸酸中毒慢性呼吸系統(tǒng)疾病,如慢性肺氣腫,這種情況也可以使乳酸在體內的堆積增加腎臟病變,在腎臟功能不全時,乳酸排泄減少,血漿中乳酸水平升高肝臟病變,肝臟是進行乳酸代謝的最為重要器官,肝臟病變將使乳酸代謝減少或者減緩,因而也可以加快乳酸酸中毒的發(fā)生酗酒者,酗酒可以使肝臟代謝乳酸的能力降低,因而引發(fā)乳酸酸中毒胰島素增敏劑噻唑烷二酮類藥物化學結構匹格列酮NSHCl.NH3CN.C4H4O4NSSCH3NNOOOOOOOOOOCH3CH3H3CHOCH3羅格列酮曲格列酮格列酮類的作用機制(1)高選擇性激活PPARγ(peroxisomeproliferatoractivatedreceptorγ,過氧化物酶增殖體激活受體γ)PPAR為一組核轉錄因子，包括PPAR-α、PPAR-γ、PPARδ。其中PPAR-γ在肝臟、脂肪和肌肉組織中被發(fā)現(xiàn)。研究表明它是脂肪細胞分化、脂代謝穩(wěn)定和胰島素作用的重要調控子。Neworaltherapiesfortype2DM,SunderMudaliaretal,Annu.Rev.Med.2001格列酮類的作用機制格列酮類的作用機制β-細胞胰島素分泌？脂肪細胞噻唑烷二酮類肝臟肝糖產生葡萄糖攝取肌肉↓血漿FFA↑胰島素敏感性=↑葡萄糖轉化↑脂肪合成↓脂肪分解和FFA排出↑脂肪細胞數(shù)目↓leptin和TNF-α分泌(?)?激活PPARγ增強胰島素作用

及使血糖正常的過程

骨骼肌脂肪細胞PPARγTZD與胰島素前脂肪細胞肝臟PPARγ減少肝糖輸出血糖正常減少脂質溶解，甘油及NEFA的利用甘油三脂與蛋白激酶C葡萄糖清除增加使TNFα-誘導的胰島素抵抗逆轉增加胰島素敏感性及葡萄糖清除/脂質貯存的能力增加分化噻唑烷二酮類的作用機理(2) 促進外周組織胰島素引起GLUT1和GLUT4介導的葡萄糖攝取羅格列酮增強脂肪細胞胰島素

激活的GLUT-4轉位

denovo

合成胰島素羅格列酮顯著延長GluT1,GluT4的mRNA半衰期而增加其表達轉位

葡萄糖Youngetal.Diabetes.1995:44:1087-1092TZD的代謝與排泄RosiglitazonePackageInsert.TroglitazonePackageInsert.兩者均能被廣泛的代謝85%23%經糞便排泄64%3%經尿液排泄曲格列酮羅格列酮TZD的常用劑量藥物 常用劑量羅格列酮 4-8mg(1-2次/天)吡格列酮15－45mg(1-2次/天）Rosiglitazonepackageinsert處方時應與磺脲類藥物或胰島素合用羅格列酮/吡格列酮和曲格列酮在肝臟代謝方面的區(qū)別羅格列酮吡格列酮曲格列酮藥物總劑量（mg）羅格列酮:4-8200-600吡格列酮:15-45代謝結合方式苯二酚形式 （抵抗維他命E的氧化作用？）肝CYP3A4誘導羅格列酮：無吡格列酮:18%1A,2B,3A4,4A噻唑烷二酮類藥物的副作用頭痛、乏力、腹瀉與磺脲類及胰島素合用，可出現(xiàn)低血糖。部分患者的體重增加。可加重水腫可引起貧血和紅細胞減少α-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機理雙糖酶葡萄糖淀粉酶多糖單糖寡糖或雙糖阿卡波糖---伏格列波糖---α-葡萄糖苷酶抑制劑藥代動力學達峰時間：1－1.5小時半衰期：2.7-9.6小時片劑量：阿卡波糖-50mg；伏格列波糖-0.2mgα-葡萄糖苷酶