第三章-藥物的雜質(zhì)檢查2

第三章

藥物的雜質(zhì)檢查2/1/20231基本要求一、掌握一般雜質(zhì)檢查的原理、方法和計(jì)算。二、熟悉色譜法檢查雜質(zhì)的一般方法和原理。三、了解特殊雜質(zhì)檢查的方法和原理及熱分析在藥物分析中的應(yīng)用。2/1/20232第1~2節(jié)雜質(zhì)和雜質(zhì)限量檢查一、藥物的純度

指藥物純凈程度，反映了藥物質(zhì)量的優(yōu)劣，含有雜質(zhì)是影響藥物純度的主要因素。2/1/20233無(wú)效異構(gòu)體II無(wú)效異構(gòu)體III2/1/20234（一）什么是藥物的雜質(zhì)無(wú)治療作用影響藥物療效和穩(wěn)定性對(duì)人體有害 氯化物、硫酸鹽水分砷鹽、重金屬（處方中各種附加劑不稱(chēng)雜質(zhì)）2/1/20235（二）雜質(zhì)的分類(lèi)（1）一般雜質(zhì)分布廣泛，多數(shù)藥物含有的（檢查方法收載于藥典附錄）如氯化物、硫酸鹽、鐵鹽、重金屬、砷鹽、酸、堿、水分1.按來(lái)源分類(lèi)2/1/20236（2）特殊雜質(zhì)某一個(gè)或某一類(lèi)藥物在生產(chǎn)或貯藏過(guò)程中引入的雜質(zhì)如阿司匹林中的游離水楊酸異煙肼中的游離肼 （檢查方法收載在藥典正文項(xiàng)下）2/1/202372.按結(jié)構(gòu)分類(lèi)3.按性質(zhì)分類(lèi)無(wú)機(jī)雜質(zhì)、有機(jī)雜質(zhì)信號(hào)雜質(zhì)、有害雜質(zhì)如氯化物、硫酸鹽、鐵鹽、重金屬、砷鹽2/1/20238二、藥物中雜質(zhì)的來(lái)源（一）生產(chǎn)過(guò)程中引入3、生產(chǎn)設(shè)備，工具，器皿2、生產(chǎn)中所用試劑，溶劑1、原料，中間體，副產(chǎn)物2/1/20239（二）貯存過(guò)程中引入藥物的水解、氧化、分解、異構(gòu)化、晶形轉(zhuǎn)化、聚合、潮解和發(fā)霉等。如：醫(yī)用麻醉乙醚久置易氧化成醛及過(guò)氧化物。2/1/202310例1、藥物及其制劑的成分中不屬于雜質(zhì)范疇的是

A、藥物中的殘留溶劑

B、藥物中的多晶型

C、藥物合成中的副產(chǎn)物

D、阿司匹林中的游離水楊酸

E、維生素AD膠丸中的植物油2/1/202311三、雜質(zhì)的限量檢查（一）雜質(zhì)限量（不影響療效、穩(wěn)定性及無(wú)毒性）允許藥物含有雜質(zhì)的最大量（二）雜質(zhì)檢查法限量檢查法一般不要求準(zhǔn)確測(cè)定含量只檢查雜質(zhì)是否超過(guò)限量2/1/202312供試品供試液對(duì)照品對(duì)照液平行操作色斑比較色斑顏色比色渾濁比濁雜質(zhì)最大允許量2/1/202313雜質(zhì)量藥品合格藥品不合格雜質(zhì)限量＜雜質(zhì)量＜含量測(cè)定法靈敏度法標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照法2/1/202314（三）雜質(zhì)限量的表示方法（1）百分之幾（%）（2）百萬(wàn)分之幾

（ppm

或10－6）

partpermillion2/1/202315（四）雜質(zhì)限量的計(jì)算方法VCML2/1/2023162/1/2023172/1/202318對(duì)乙酰胺基酚中氯化物的檢查：取本品2.0g，加水100ml，加熱溶解后，冷卻，濾過(guò)，取濾液25ml，依法檢查，與標(biāo)準(zhǔn)氯化鈉溶液5.0ml（每1ml相當(dāng)于10ug的Cl）制成的對(duì)照液比較，濁度不得更大。問(wèn)氯化物限量為多少？2/1/202319葡萄糖中重金屬的檢查：取本品4.0g，加水23ml溶解后，加醋酸鹽緩沖液（pH3.5）2ml，依法檢查，含重金屬量不得過(guò)百萬(wàn)分之五。問(wèn)應(yīng)取標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液多少ml（每1ml相當(dāng)于10ug的Pb）？2/1/202320溴化鈉中砷鹽的檢查：本品依法檢查，應(yīng)取標(biāo)準(zhǔn)溶液2.0ml（每1ml相當(dāng)于1ug的As）制備砷斑，含砷量不得過(guò)0.0004%。問(wèn)應(yīng)取供試品多少克？2/1/202321

96：79、檢查維生素C中的重金屬時(shí),

若取樣量為1.0g，要求含重金屬不得過(guò)百萬(wàn)分之十，問(wèn)應(yīng)吸取標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液（每1ml＝0.01mg的Pb）多少ml？

A、0.2mlB、0.4mlC、2mlD、1mlE、20ml2/1/20232297：71、檢查某藥物中的砷鹽，取標(biāo)準(zhǔn)砷溶液2ml（每1ml相當(dāng)于1g的

As）制備標(biāo)準(zhǔn)砷斑，砷鹽限量為

0.0001％，應(yīng)取供試品的量為

A、0.20gB、2.0gC、0.020gD、1.0gE、0.10g2/1/20232398：87、藥物純度合格是指

A、含量符合藥典的規(guī)定

B、符合分析純的規(guī)定

C、絕對(duì)不存在雜質(zhì)

D、對(duì)病人無(wú)害

E、不超過(guò)該藥物雜質(zhì)限量的規(guī)定2/1/20232498：88、檢查某藥品雜質(zhì)限量時(shí)，稱(chēng)取供試品W(g)，量取待檢雜質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)溶液體積為V(ml)，濃度為c(g/ml)，

則該藥品的雜質(zhì)限量是

A、W/(c·V)×100%B、c·V·W×100%C、V·c/W×100%D、c·W/V×100%E、V·W/c×100%2/1/20232599m：137、雜質(zhì)限量常用的表示方法有

A、mol/LB、MC、百分之幾

D、百萬(wàn)分之幾

E、ng2/1/202326例1、藥物中含有超過(guò)限量的雜質(zhì)，就可能使

A、理化常數(shù)超過(guò)規(guī)定范圍

B、外觀發(fā)生變化

C、含量偏低或活性降低

D、毒副作用增加

E、鑒別反應(yīng)不明顯2/1/202327例2、稱(chēng)取檸檬酸鈉2.0g，加水溶解，加稀醋酸10mI與水適當(dāng)使成25ml，依規(guī)定方法檢查重金屬，與1.0ml標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液（10g/ml）用同法制成的對(duì)照液比較，不得更深。重金屬限量應(yīng)為

A、2ppmB、4ppmC、5ppmD、百萬(wàn)分之三

E、百萬(wàn)分之十2/1/202328一、氯化物檢查法

c·VW（一）原理第三節(jié)一般雜質(zhì)的檢查方法2/1/202329（二）操作H2O至40mlH2O至50ml供試液對(duì)照液1稀HNO3

10ml2AgNO3TS

1.0ml3暗處放置5min4比濁52/1/202330（三）測(cè)定條件1、標(biāo)準(zhǔn)溶液氯化鈉

濃度

10g/mlCl-1（所顯渾濁梯度明顯，相當(dāng)于標(biāo)準(zhǔn)氯化鈉溶液5～8ml）適宜檢測(cè)范圍

0.05～0.08mg/50ml2/1/2023312、酸性條件（1）加速AgCl↓形成稀硝酸50ml溶液中含稀硝酸10ml為宜（如Ag2CO3↓、Ag3PO4↓和Ag2O↓）（3）避免弱酸銀鹽的形成（2）產(chǎn)生較好的白色乳濁（4）2/1/2023323、沉淀劑供試液和對(duì)照液稀釋后，再加硝酸銀溶液，使生成白色渾濁而不是白色沉淀。硝酸銀2/1/2023334、避光、暗處放置5分鐘后比濁

5、比濁方法同置于黑色背景上，自上向下觀察因氯化銀見(jiàn)光易分解2/1/202334二、硫酸鹽檢查法（一）原理2/1/202335H2O至40mlH2O至50ml放置10min（二）操作供試液對(duì)照液1稀HCl

2ml2BaCl2

5ml3比濁42/1/202336（三）測(cè)定條件

1、標(biāo)準(zhǔn)溶液硫酸鉀

濃度

100g/mlSO42-

適宜檢測(cè)范圍

0.1～0.5mg/50ml（相當(dāng)于標(biāo)準(zhǔn)硫酸鉀溶液1～5ml)2/1/2023372、酸性條件3、沉淀劑

稀鹽酸50ml溶液中含稀鹽酸2ml為宜氯化鋇稀釋后再加，使生成白色渾濁而不是白色沉淀2/1/2023385、供試品若有色內(nèi)消色法4、比濁方法同置于黑色背景上，自上向下觀察6、供試液若不澄清需過(guò)濾先用含鹽酸的水洗凈濾紙中的硫酸鹽后再過(guò)濾樣品2/1/202339三、鐵鹽檢查法（硫氰酸鹽法）（一）原理過(guò)硫酸銨過(guò)硫酸銨2/1/202340（二）操作2稀HCl

4mlH2O至35mlH2O至50ml1供試液對(duì)照液5比色3過(guò)硫酸銨50mg430%硫氰酸銨sol

3ml2/1/202341（三）測(cè)定條件1、標(biāo)準(zhǔn)溶液硫酸鐵銨

[FeNH4(SO4)2·12H2O]

濃度

10g/mlFe3+

適宜檢測(cè)范圍

0.01～0.05mg/50ml（相當(dāng)于標(biāo)準(zhǔn)鐵溶液1～5ml）2/1/2023422、酸性條件3、加過(guò)硫酸銨的目的50ml溶液中含稀鹽酸4ml為宜稀鹽酸B、防止光線使反應(yīng)產(chǎn)物硫氰酸鐵還原或分解褪色A、氧化Fe2+為Fe3+2/1/2023434、顯色劑

30%硫氰酸銨溶液5、比色方法同置于白色背景上，自上向下觀察2/1/2023446、若供試液與對(duì)照液顏色不一致或

紅色太淺可用正丁醇或異戊醇提取后，分取醇層比色。2/1/202345四、重金屬檢查法（限量檢查法）

ChP（2010）共收載三法

第三法（硫化鈉法）第二法（熾灼殘?jiān)ǎ┑谝环ǎ虼阴０贩ǎ?/1/202346（一）第一法1、原理適用溶于水、稀酸和乙醇的藥物（硫代乙酰胺法）2/1/2023472、操作1供試液對(duì)照液H2O至25ml放置2’+pH3.5緩沖液2ml2硫代乙酰胺2ml3比濁42/1/2023483、測(cè)定條件（1）標(biāo)準(zhǔn)溶液硝酸鉛

濃度

10g/mlPb2+

適宜檢測(cè)范圍

0.01～0.02mg/25ml（相當(dāng)于標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液1～2ml)2/1/2023492、酸性條件3、沉淀劑4、比濁方法同置于白色背景上，自上向下觀察（pH在3～3.5時(shí)呈色完全）25ml溶液中含緩沖液2ml為宜醋酸鹽緩沖液（pH3.5)硫代乙酰胺2/1/2023505、供試液若有色（1）外消色法

（2）內(nèi)消色法向?qū)φ展苤屑酉〗固侨芤夯蚱渌麩o(wú)干擾的有色溶液2/1/202351（二）第二法（熾灼殘?jiān)ǎ?/p>

適用于含芳環(huán)、雜環(huán)以及不溶于

水、稀酸、乙醇的有機(jī)藥物

將樣品經(jīng)500～600℃熾灼后的殘?jiān)?，用硝酸、鹽酸處理后，按第一法檢查2/1/202352（三）第三法1、原理適用于溶于堿而不溶于稀酸或在稀酸中生成沉淀的藥物（硫化鈉法）2/1/2023532、操作供試液對(duì)照液H2O20ml比濁

NaOHT.S.5ml1

Na2ST.S.5d22/1/2023543、測(cè)定條件（1）堿性條件

（2）沉淀劑氫氧化鈉溶液25ml溶液中含5ml硫化鈉2/1/202355五、砷鹽檢查法（限量檢查法）

ChP（2010）古蔡氏法二乙基二硫代氨基甲酸銀法Ag-DDC法2/1/202356（一）古蔡氏法1、原理(黃色～棕色)2/1/202357第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查2.裝置

檢砷瓶A導(dǎo)氣管B

具孔塞CABC三砷鹽檢查法2/1/2023582、操作H2O至28mlZn2g放置

10′供試液對(duì)照液1HCl5ml2KI5ml3SnCl25滴4Pb(Ac)2

棉花5HgBr2

試紙645′25～40℃7比較砷斑2/1/2023593、測(cè)定條件（1）標(biāo)準(zhǔn)溶液三氧化二砷

濃度

1g/mlAs適宜檢測(cè)濃度

0.002mg/33ml（相當(dāng)于標(biāo)準(zhǔn)砷溶液2ml）藥典規(guī)定用2ml制備標(biāo)準(zhǔn)砷斑2/1/202360（2）酸性條件（3）碘化鉀（KI）C、B、抑制銻干擾（≤100gSb）A、使As5+→As3+33ml溶液中含5ml鹽酸（亦是反應(yīng)物）2/1/202361（4）酸性氯化亞錫（SnCl2）A、使As5+→As3+D、與鋅形成鋅錫齊（去極化）使氫氣均勻而連續(xù)地發(fā)生B、抑制銻干擾（≤100gSb）C、

（褪色）2/1/202362（5）醋酸鉛棉花[Pb(Ac)2]消除鋅粒及供試品中少量硫化物的干擾2/1/202363

4、古蔡氏法特點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)：靈敏度高(1gAs/ml)缺點(diǎn)：有Sb存在時(shí)，此法易受干擾。

——白田道夫法AS3+——AS↓（棕褐色）三砷鹽檢查法2/1/202364本法不僅用于砷鹽的限量檢查,而且可用作微量砷鹽的含量測(cè)定.

(二)二乙基二硫代氨基甲酸銀法

(Ag-DDC法)silverdiethyldithiocarbamate2/1/202365（二）Ag-DDC法直接比色或于510nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度1、原理(紅色膠態(tài))2/1/202366Ag-DDC法測(cè)砷瓶ABCD2/1/2023672、測(cè)定條件（2）本法適用于含Sb量小于500g

的供試品（≤500gSb）（1）有機(jī)堿吸收反應(yīng)產(chǎn)生的HDDC

USP（24）用吡啶

ChP（2000）用三氯甲烷2/1/202368Sb≤100ugSb≤500ugSb>500ugZn、HClKI、SnCl2HgBr2Zn、HClKI、SnCl2Ag-DDCSnCl2HCl黃棕色砷斑紅色膠態(tài)銀棕褐色膠態(tài)砷方法適用范圍試劑結(jié)果古蔡氏法Ag-DDC

法白田道夫法2/1/202369六、干燥失重測(cè)定法是指藥物在規(guī)定條件下經(jīng)干燥后所減失的重量，主要是水分，也包括其它揮發(fā)性物質(zhì)

2/1/202370（一）常壓恒溫干燥法

適用于受熱較穩(wěn)定的藥物

干燥溫度一般為105℃供試品平鋪在稱(chēng)量瓶中的厚度一般不超過(guò)5mm2/1/202371（二）干燥劑干燥法適用于受熱易分解或揮發(fā)的藥物干燥劑：硅膠、P2O5、H2SO42/1/202372（三）減壓干燥法

適用于熔點(diǎn)低，受熱不穩(wěn)定

或水分難趕除的藥物

亦可用減壓干燥劑干燥法

第二次及以后各次稱(chēng)重均應(yīng)在規(guī)定條件下繼續(xù)干燥1h后進(jìn)行2/1/202373（四）熱分析法

熱重法是在程序控制溫度下，測(cè)量物質(zhì)質(zhì)量與溫度關(guān)系的一種技術(shù)。2/1/202374六、溶液顏色檢查法

控制藥物中有色雜質(zhì)限量的方法ChP采用三種方法檢查1.目視比色法與標(biāo)準(zhǔn)比色液比較2.分光光度法測(cè)定吸收度3.色差計(jì)法測(cè)定與水的色差值2/1/202375七、熾灼殘?jiān)鼨z查法檢查有機(jī)藥物中混入的無(wú)機(jī)雜質(zhì)（金屬氧化物或無(wú)機(jī)鹽類(lèi)）

亦稱(chēng)為硫酸灰分一般限量為0.1％～0.2％2/1/202376方法樣品炭化后

+H2SO4濕潤(rùn)→

700～800℃熾灼至恒重→稱(chēng)重若殘?jiān)枇糇髦亟饘贆z查，則改在500～600℃熾灼至恒重

第二次及以后各次稱(chēng)重均應(yīng)在規(guī)定條件下繼續(xù)熾灼0.5h后進(jìn)行2/1/202377八、易炭化物檢查法

檢查藥物中遇H2SO4易炭化或易被

氧化呈色的微量有機(jī)雜質(zhì)

方法H2SO4炭化后與標(biāo)準(zhǔn)比色液比較2/1/202378九、有機(jī)溶劑殘留量測(cè)定法

是用以檢查藥物在生產(chǎn)過(guò)程中引入的有害有機(jī)溶劑，包括苯、氯仿、二氧六環(huán)、二氯甲烷、吡啶、甲苯及環(huán)氧乙烷。

檢查方法氣相色譜法（ChP）2/1/202379色譜條件固定相直徑0.25～0.18mm