靜脈硝酸酯類藥物 的合理選擇 華

靜脈硝酸酯類藥物

的合理選擇－－華琦

簡史1768年 WilliamHeberder

首次描述了心絞痛癥狀1847年 合成炸藥-硝酸甘油1867年 首次應(yīng)用亞硝酸異戊酯吸入治療心絞痛1879年 WilliamMurrell首次應(yīng)用硝酸甘油治療心絞痛,論文發(fā)表在Lancet

雜志1999年 德國柏林舉行“硝酸酯120年”大會.1900年 發(fā)明ECG，1918年首次用于心絞痛診斷1948年發(fā)現(xiàn)α、β受體，15年后的1962年β受體阻滯劑始用于心絞痛1967年鈣道阻滯劑始用于心絞痛

最常用的硝酸酯化合物硝酸甘油GTN二硝酸異山梨酯ISDN單硝酸異山梨酯ISMN硝酸甘油(GTN)的代謝13-GDNCH2-O-NO2CH-OHCH2-O-NO21-GMNCH2-O-NO2CH-OHCH2-OH12-GDNCH2-O-NO2CH-O-NO2CH2-OH2-GMNCH2-OHCH-O-NO2CH2-OHGTNCH2-O-NO2CH-O-NO2CH2-O-NO2GlycerolCH2-OHCH-OHCH2-OH單-硝酸甘油2-硝酸甘油甘油二硝酸異山梨酯(ISDN)的代謝OO-NO2OO2N-

OOO-NO2OH-OOO-HOO2N-OIsosorbide

dinitrateIsosorbide-5-mono-nitrateIsosorbide-2-mono-nitratet1/2=5ht1/2=2h單硝酸異山梨酯(ISMN)的代謝OO-NO2OOHOOHOOH異山梨醇ISMN清除半衰期GTNISDNISMN2-5min.30-40min.4-5hours起效時間GTNISDNISMN1-3min.舌下1-5min.sublin.10-15min.oral15-30min.oral脂溶性&首過代謝GTNISDNISMN生物利用度GTNISDNISMN0%(口服)20-30%(口服)100%(口服)常見劑型GTNISDNISMN藥代動力學(xué)特點小結(jié)

GTN

ISDN

ISMN起效時間

1-3min.s.l.

1-5min.s.l.

10-15minoral

15-30min.oral消除半衰期t?

2-4min. 30-40min 4-5hrs生物利用度 55%(t.d.s.) 40-60%s.l.

100%oral

20-30%oral首過代謝

強

有

無

脂溶性

活性代謝產(chǎn)物

無

IS-2-MN 無

IS-5-MN

劑型

S.I/IV/TDS

Oral/IV

Oral硝酸酯的作用機制藥物治療的目的擴張動脈降低

動脈阻力降低后負(fù)荷降低

交感興奮性降低心率

和心肌收縮力降低心臟負(fù)擔(dān)左心室右心室舒張冠狀動脈改善

冠脈血供擴張靜脈降低

靜脈回流降低前負(fù)荷硝酸酯用于心絞痛的治療通過擴張靜脈降低前負(fù)荷通過降低動脈阻力降低后負(fù)荷降低血小板聚集增加包括缺血區(qū)域的冠脈灌注，逆轉(zhuǎn)冠脈痙攣硝酸酯究竟是如何起作用的

-EDRF內(nèi)皮依賴性血管舒張因子內(nèi)皮細(xì)胞:產(chǎn)生

NO血小板cGMP血管平滑肌細(xì)胞NONOSCL-arginineL-NMMA-NOSiNOsGCcGMPGTP舒張內(nèi)皮細(xì)胞硝酸酯代替破損的內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO硝酸酯和EDRF的作用平滑肌細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞硝酸酯EDRF內(nèi)皮依賴性血管舒張因子NOEDRF=NOGuanylate

cyclasecGMP[Ca2+]舒張激活靜脈(容量血管)動脈(傳導(dǎo)血管)小動脈(阻力血管)基線硝酸酯劑量硝酸酯劑量—效應(yīng)關(guān)系硝酸酯血液動力學(xué)效應(yīng)平滑肌細(xì)胞舒張

擴張血管降低前負(fù)荷降低后負(fù)荷血管阻力冠脈痙攣抑制心臟輸出阻力tPCP/PAP心室舒張末壓舒張張力冠脈血流心輸出量靜脈擴張靜脈

容量血管小動脈擴張外周阻力血管冠狀血管擴張冠狀血管最佳O2平衡O2

消耗O2供PCP=PulmonarycapillarypressurePAP=Pulmonaryarterialpressure硝酸鹽心血管藥理擴張心臟表面冠脈擴張>100μm小動脈,側(cè)枝循環(huán)再分布血流重新分布：心肌外膜→內(nèi)膜解除自發(fā)和運動誘發(fā)的痙攣，擴張可擴張的狹窄血管減輕前、后負(fù)荷：↓室壁張力、氧耗量硝酸酯可能的有益作用擴張冠狀動脈降低心臟前、后負(fù)荷使血流向心內(nèi)膜的易損區(qū)重新分布可用于高血壓危象治療用于成人呼吸窘迫綜合征改善心室重構(gòu)抑制血小板聚集抑制白細(xì)胞黏附于血管內(nèi)皮保護血管內(nèi)皮防止過氧化抑制LDL過氧化NiemeyerM.G.etal:120yearsofNitrateTherapy,2000,90常規(guī)硝酸酯靜脈給藥的優(yōu)點避免肝臟首過代謝效應(yīng)迅速達(dá)到治療量的血藥濃度易于維持恒定的血漿藥物水平輸注停止后作用在短時間內(nèi)消失硝酸酯類藥物產(chǎn)品質(zhì)量評價硝酸酯類藥物靜脈制劑處方硝酸酯類藥物脂溶性與穩(wěn)定性：決定了其處方輔料的選用脂溶性穩(wěn)定性硝酸甘油???不穩(wěn)定硝酸異山梨醇酯??穩(wěn)定單硝酸異山梨醇酯?穩(wěn)定硝酸酯類靜脈藥物處方組成（一）由于硝酸酯類藥物的脂溶性和相對不穩(wěn)定性，需要在藥物中加入大量的助溶劑與穩(wěn)定劑，使其可快速溶解，方便靜脈給藥。常用的硝酸酯類靜脈藥物的助溶劑和穩(wěn)定劑為：

-丙二醇

-乙醇異舒吉針劑由于其獨特的超飽和專利制備工藝，在藥物的生產(chǎn)過程避免使用：

-丙二醇

-乙醇異舒吉為唯一不含丙二醇的靜脈硝酸酯制劑常用硝酸酯類靜脈藥物處方組成（二）了解丙二醇–藥代動力學(xué)人體吸收后，大約

45%的丙二醇以原形經(jīng)腎臟排泄剩余部分經(jīng)肝臟酒精脫氫酶ADH代謝成乳酸，丙酮酸和丙酮在肝腎功能有損傷的患者，丙二醇血藥濃度會急速上升由此導(dǎo)致丙二醇的代謝和排泄途徑迅速飽和，丙二醇產(chǎn)生毒性的危險系數(shù)大大增加。DaleKYu,etal.Pharmacokineticsofpropyleneglycolinhumansduringmultipledosingregimens.Journalofpharmaceuticalsciences(1985)74(8):875-879.了解丙二醇–劑量和毒性在肝腎功能有損傷的患者，丙二醇血藥濃度會急速上升，由此導(dǎo)致丙二醇的代謝和排泄途徑迅速飽和，丙二醇對肝臟和腎臟產(chǎn)生毒性的危險系數(shù)大大增加。

Arbour于2002年報道丙二醇血藥濃度大于18mg/dl會對人體產(chǎn)生毒性DaleKYu,etal.Pharmacokineticsofpropyleneglycolinhumansduringmultipledosingregimens.Journalofpharmaceuticalsciences(1985)74(8):875-879.ArbourR,EsparisB.Osmolargapmetabolicacidosisina60-yearmantreatedforhypoxemicrespiratoryfailure(2002).Chest.118(2):545-546.了解乙醇–藥代動力學(xué)人體吸收后，90%-95%的乙醇經(jīng)肝臟酒精脫氫酶ADH代謝成乳酸剩余5%的乙醇以原形經(jīng)腎臟或呼吸道排出體外在肝腎功能有損傷的冠心病患者，乙醇毒性產(chǎn)生的危險系數(shù)大大增加。臨床主要應(yīng)用文獻(xiàn)報道（一）

70年代初，GMartin在兒科雜志提出液體劑型中的丙二醇具潛在毒性問題；

1978年KArulananthan報導(dǎo)了丙二醇的中樞毒性

Fligner

報導(dǎo)了局部應(yīng)用含有丙二醇磺胺嘧啶銀鹽于燒傷病員，血中丙二醇峰濃度高達(dá)1059ug/ml，除有高滲造成不良反應(yīng)外，患者尚出現(xiàn)呼、心跳停止1985-1988年間Demey及其合作者報導(dǎo)靜脈滴注含有丙二醇的硝酸甘油制劑：

－可引起高滲不良反應(yīng)－溶血－乳酸性酸中毒－中樞神經(jīng)功能障礙Keiner報導(dǎo)五名接受含有丙二醇靜脈藥物治療時，35份血清樣本及8份腦脊液樣本中丙二醇濃度分別為6-711ug/ml和11-599ug/ml，出現(xiàn)了乳酸性酸中毒。臨床主要應(yīng)用文獻(xiàn)報道（二）

1978年Kuhn報道乙醇的心臟毒性1983年Greenspon報道乙醇的中樞神經(jīng)毒性

1989年Shibuya報道冠心病患者靜脈給與含乙醇溶劑的硝酸酯制劑，乙醇肝臟毒性危險性大大增高。臨床主要應(yīng)用文獻(xiàn)報道（三）硝酸甘油短效血藥濃度與效應(yīng)相關(guān)性藥代個體差異大制劑質(zhì)量與制劑技術(shù)相關(guān)性大：普通（口服）制劑一般穩(wěn)定性僅3個月不良反應(yīng)發(fā)生率高硝酸甘油與肝素的相互作用：ActivatedpartialthromboplastintimeAPTT-ratiosHeparin+nitrateinfusionafterPTCABracketal.PostgradMedJ70:100-103(1994)**p<0.05Pre-infusion2h4h0,001,002,003,004,005,002h4hGTN16.6?ug/minIsoket

33.3

ug/minGTN在靜點24小時內(nèi)產(chǎn)生耐藥性滴注時和滴注后

異舒吉

與硝酸甘油的血藥濃度比較

GTNpg/mlGTN[1mg/h]Isoket

[5mg/h]0204060801012141618020406080100120140160180200

5400

10600

15Isoket

ng/mltime[min]血藥濃度Simulationofplasmalevelsaccordingtodatafrom

McNiffetal.JPharm

Sci70:1054-1058(1981)andTayloretal.DrugRes32:1329-1333(1982)Infusion異舒吉:較低的低血壓發(fā)生率%ofhypotensionCintronetal.EurHeartJ8(suppl1):41三種硝酸酯類靜脈注射液的制劑質(zhì)量分析段更利左明高敏潔顧麗華，蔡磊劉振中國新藥與臨床雜志2002年10月21（10）：595－598硝酸異山梨酯注射劑（異舒吉

Isoketiv.

）珠海許瓦茲規(guī)格:10mg/10ml批號：4184401/4184201/4184101/4184301

硝酸異山梨酯注射劑（愛倍注射液）山東齊魯規(guī)格:10mg/10ml,5mg/5ml批號：01010112/00070272/01020102/01010121

單硝酸異山梨酯注射劑（魯南欣康注射液）

山東魯南規(guī)格:20mg/5ml批號000532/000910/001111/010310三種硝酸酯靜脈注射液的質(zhì)量分析中國新藥與臨床雜志，2002；21：595~598三種靜脈注射劑質(zhì)量比較中國新藥與臨床雜志，2002；21：595~598異舒吉愛倍魯南欣康滲透壓(mOsm/kg)

28931912930助溶劑(丙二醇)未檢出24-28%17-22%中國新藥與臨床雜志，2002；21：595~598滲透壓與助溶劑比較異舒吉魯南欣康三種靜脈注射劑滲透壓比較

不同批號的三種靜脈制劑滲透壓比較中國新藥與臨床雜志，2002；21：595~59810倍稀釋液滲透壓檢測異舒吉與另兩種靜脈硝酸酯制劑比較（二）結(jié)果異舒吉注射液批號4184401418420141841014184301丙二醇含量0%0%0%0%愛倍注射液批號01010112000702720102010201020082丙二醇含量26.5%26.8%23.7%27.5%魯南欣康注射液批號000532000910001111010310丙二醇含量22.9%18.2%18.2%17.8%結(jié)論作為冠心病治療的基礎(chǔ)用藥，硝酸酯類藥物質(zhì)量問題也越來越受到重視，廣大臨床醫(yī)師和藥師在選擇與應(yīng)用不同產(chǎn)品時應(yīng)予以嚴(yán)格審查并充分比較不同產(chǎn)品組方成分，以保證臨床用藥的有效性的同時確保其安全性。

異舒吉質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)與中國現(xiàn)行藥品量標(biāo)準(zhǔn)的比較許瓦茲產(chǎn)品質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品滲透壓要求：等滲276-306mOsmol/L其它硝酸鹽限度要求：

<0.5%標(biāo)示量亞硝酸鹽含量限度要求：

<0.1%標(biāo)示量不溶性微粒限度要求：

10μg以上微粒<6000個

25μg以上微粒<600個中國現(xiàn)行藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)*產(chǎn)品滲透壓要求:

無其它硝酸鹽限度要求:

無亞硝酸鹽含量限度要求:

無不溶性微粒限度要求： 無*中華人民共和國衛(wèi)生部部頒WS-396（X-342）-97號標(biāo)準(zhǔn)*中華人民共和國衛(wèi)生部部頒WS-396（X-316）-95號標(biāo)準(zhǔn)硝酸異山梨酯注射液10毫克/10毫升硝酸酯靜脈治療的金標(biāo)準(zhǔn)

產(chǎn)品特點外觀一次性切割安瓿（易折安瓿）方便使用（1mg/ml）不必溶解高配伍性耐受性好

等張溶液：對血管壁刺激性小無助溶劑（乙醇、丙二醇）高品質(zhì)無顆粒污染高質(zhì)量包裝（先進(jìn)的密封系統(tǒng)）is-2-5Isoket?i.v.臨床應(yīng)用不穩(wěn)定性和血管痙攣性心絞痛

急性心肌梗死急性左心衰竭

包括肺水腫PTCA的輔助治療外科的輔助治療,如:CABG(冠脈搭橋)存活心肌的檢測異舒吉的用法溶于250ml或500ml補液中靜脈滴注稀