遺傳病基因治療

遺傳病基因治療遺傳病基因治療定義

基因治療是指應(yīng)用基因工程技術(shù),更換、校正或增補(bǔ)缺陷基因,以達(dá)到治療遺傳病的目的?；蛑委熞部梢岳斫鉃閷⒄５挠泄δ艿幕蜣D(zhuǎn)移到患者體內(nèi)發(fā)揮功能,以糾正患者體內(nèi)所缺乏的蛋白質(zhì)或賦予肌體新的抗病功能。基因治療是人類夢寐以求的理想,經(jīng)過多年的努力,已經(jīng)取得了不少成果。遺傳病基因治療基本要求1.在試驗(yàn)動物中證明所插入的基因能正確進(jìn)入靶細(xì)胞中2.插入的基因能夠存留在靶細(xì)胞中并且發(fā)揮作用3.基因表達(dá)的水平適當(dāng)，并且受機(jī)體控制4.對細(xì)胞無損害?；蛑委煹陌l(fā)展的3個歷史階段①準(zhǔn)備期間(1980～1989年)，這是基因治療的“禁錮時代”。20世紀(jì)80年代初，從學(xué)術(shù)界到宗教、倫理、法律各界,對基因治療能否進(jìn)入臨床存在爭議很大。直到1989年，美國聯(lián)邦食品與藥品管理局（FDA）才同意將載體導(dǎo)入作為“基因標(biāo)記”的臨床試驗(yàn)，1990年才正式批準(zhǔn)其臨床試驗(yàn)。在此期間，科學(xué)家們進(jìn)行了大量的研究工作，同時也在輿論上做了很多準(zhǔn)備工作。基因治療的發(fā)展的3個歷史階段②狂熱期(1990～1995年)，1990年9月，美國國立衛(wèi)生研究院的Anderson和Base將腺苷酸脫氨酶(ADA)基因用反轉(zhuǎn)錄病毒導(dǎo)入人自身T淋巴細(xì)胞，經(jīng)體外擴(kuò)增后輸回患者體內(nèi),成功治愈一位由于ADA基因缺陷導(dǎo)致嚴(yán)重免疫異常的4歲女孩。自此，基因治療的內(nèi)容也由單基因遺傳病擴(kuò)大到多基因的腫瘤、艾滋病、心血管病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、自身免疫疾病和內(nèi)分泌疾病等。在短短數(shù)年內(nèi)，美國就有100多個臨床方案經(jīng)FDA批準(zhǔn)進(jìn)入臨床試驗(yàn)?？茖W(xué)家在前10年所作的儲備在這時幾乎傾巢而出，其中一些還沒有成熟到可以取得療效的方案也過早地進(jìn)入了臨床試驗(yàn)?；蛑委煹陌l(fā)展的3個歷史階段③理性期(1996年至今)，隨著一位18歲的美國青年在美國賓夕法尼亞大學(xué)人類基因治療中心接受治療時不幸死亡，成為被報(bào)道的首例死于基因治療的患者?；蛑委煆目駸徂D(zhuǎn)入理性化的正常軌道,人們開始對基因治療的前景進(jìn)行冷靜的思考與反思，基因治療的研究與發(fā)展也遇到了前所末有的壓力與挑戰(zhàn)。遺傳病基因治療技術(shù)的實(shí)際意義

長期以來,人類一直對各種遺傳病的研究上傾注了大量的精力,然而并未取得理想的結(jié)果?；蛑委熇碚摰奶岢雠c不斷深入研究,使人類在徹底攻克這類疾病的研究上進(jìn)入了一個嶄新的發(fā)展階段,并取得了長足的進(jìn)步。

人們一般認(rèn)為，遺傳病就像接力棒一樣，代代血脈相傳，其實(shí)，像心腦血管疾病、癌癥、糖尿病等常見的慢性病并非必然遺傳，但一頂“家族病史”的帽子還是成為很多人心頭揮之不去的陰云

目前許多科學(xué)家都在尋找各種疾病的致病基因，約1000多種引起人類各種疾病的基因已得到確認(rèn)。對于多基因遺傳病也同樣屢傳捷報(bào)，比如研究人員已經(jīng)找到60多種原癌基因；第一個引起冠心病和心肌梗塞的致病基因也已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)。遺傳病基因治療技術(shù)的實(shí)際意義

除了外傷、極度營養(yǎng)缺乏和由真菌及病毒感染造成的疾病外，大部分疾病都不同程度地帶有遺傳成分。有數(shù)字表明，人的一生中，除去因突發(fā)事件死亡，其余91%的人最終死于與遺傳因素有關(guān)的疾病。

基因治療目前已經(jīng)逐步從實(shí)驗(yàn)室走向臨床應(yīng)用。利用分子生物學(xué)中基因重組以及轉(zhuǎn)殖的技術(shù)，將患者的致病基因加以修補(bǔ)或置換，使其恢復(fù)正常功能，或者在已喪失功能的基因外，輸入額外的正?；?，使病人得以恢復(fù)健康。它不是向患者提供藥物，而是通過改變患者細(xì)胞的遺傳結(jié)構(gòu)來糾正錯誤，血友病等已經(jīng)能進(jìn)行基因治療。

在基因水平上診斷和治療遺傳病，現(xiàn)在已成為現(xiàn)實(shí)；“終生性”，已經(jīng)不再成為遺傳病的特征，遺傳病的根治，已成為可能。01基因修復(fù)02基因替代03基因開放04基因抑制05免疫基因基因治療策略基因治療策略的一種，是指在原位修復(fù)有缺陷的基因，將靶細(xì)胞中致病基因的突變堿基序列加以糾正，使其在質(zhì)和量上均能得到正常表達(dá)。原位修復(fù)是最理想的選擇,但目前尚無法做到,因?yàn)橐谌祟惢蚪M的某個特異部位上進(jìn)行重組是一個非常復(fù)雜的過程。即使在不太復(fù)雜的模式生物中進(jìn)行基因定位重組也不容易實(shí)現(xiàn)。將有功能的正?；蜣D(zhuǎn)移到疾病細(xì)胞或個體基因組的某個部位上,盡代替缺陷基因發(fā)揮作用。開放類似功能的基因,以超過或代替異?；虻谋磉_(dá)。比如,通過去甲基化使已關(guān)閉的下珠蛋白基因重新開放,合成HbF,以代替HbA用于治療β地中海貧血癥。導(dǎo)人外源基因以抑制原有的基因,目的在于阻斷有害基因的表達(dá)。如向腫瘤細(xì)胞內(nèi)導(dǎo)人P53等腫瘤抑制基因以抑制癌基因的異常表達(dá)。將免疫因子(如腫瘤壞死因子、干擾素等)基因?qū)四[瘤浸潤淋巴細(xì)胞(TlL)，用于提高細(xì)胞的免疫力,加強(qiáng)TIL殺傷腫瘤細(xì)胞的能力01基因診斷02靶細(xì)胞選擇03目的基因轉(zhuǎn)移04目的基因表達(dá)基因治療步驟基因探針、限制酶酶譜分析、基因體外擴(kuò)增轉(zhuǎn)基因治療中的靶細(xì)胞選用應(yīng)該是在體內(nèi)能保持相當(dāng)長的壽命或者具有分裂能力的細(xì)胞，這樣才能使被轉(zhuǎn)入的基因能有效長期地發(fā)揮“治療”作用。一類是nivivo,即活體直接轉(zhuǎn)移,將帶有遺傳物質(zhì)的病毒、脂質(zhì)體或裸露DNA直接注射到試驗(yàn)動物體內(nèi);另一類是exvivo,稱為在體轉(zhuǎn)移,是將試驗(yàn)對象的細(xì)胞取出,體外培養(yǎng)導(dǎo)入基因,而后將這些遺傳修飾的細(xì)胞重新輸回試驗(yàn)動物體內(nèi)。在重組病毒上加上調(diào)控因子如啟動子和增強(qiáng)子等,使整合人宿主的基因得到有效表達(dá),產(chǎn)生所需的基因產(chǎn)物。01血液腫瘤的基因治療進(jìn)展

02原發(fā)性肝癌的基因治療03智力缺陷遺傳病的基因治療遺傳病基因治療的進(jìn)展舉例血液腫瘤的基因治療進(jìn)展

研究人員在對血液腫瘤進(jìn)行基因治療時，首先應(yīng)用了基因標(biāo)記技術(shù)用易監(jiān)測的基因標(biāo)記正常或腫瘤細(xì)胞來跟蹤目的細(xì)胞。用反義核酸療法來可選擇性抑制目的基因的翻譯或轉(zhuǎn)錄;或通過一種催化活性RNA(核酶)切割靶序列RNA阻斷靶基因的表達(dá)逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞惡性表型,使腫瘤細(xì)胞進(jìn)人正常分化軌道或誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。通過導(dǎo)入耐藥基因，緩解腫瘤對化療的耐藥以及增強(qiáng)造血系統(tǒng)抵抗化療藥物的抑制。使用自殺基因療法，將原先對細(xì)胞無毒性或毒性極低的藥物前體在腫瘤細(xì)胞內(nèi)代謝為毒性產(chǎn)物,以殺死腫瘤細(xì)胞。另外還使用轉(zhuǎn)染細(xì)胞因子的免疫療法，通過激活免疫細(xì)胞誘生細(xì)胞因子來調(diào)節(jié)、增強(qiáng)機(jī)體固有免疫功能和抗腫瘤能力,并具有一定程度的直接抑制腫瘤效應(yīng)。血液腫瘤的基因治療目前已取得諸多成果，但是，它離真正臨床應(yīng)用尚有一段距離。原發(fā)性肝癌的基因治療

原發(fā)性肝癌是世界范圍內(nèi)死亡率較高的常見惡性腫瘤,死亡率僅次于肺癌和胃癌，目前尚無有效的治療措施。研究人員通過使用特異性祀細(xì)胞表達(dá)載體,可使相應(yīng)治療基因選擇性表達(dá)在腫瘤細(xì)胞內(nèi),減少了正常肝臟的毒性危害。目前腫瘤的基因治療的發(fā)展方向是使用靶細(xì)胞特異性表達(dá)載體,尤其是使用腫瘤藥物敏感基因(即自殺基因)療法,要求目的基因特異性表達(dá)在腫瘤細(xì)胞內(nèi),才能準(zhǔn)確地殺傷癌細(xì)胞,同時能保護(hù)正常組織，減少毒性作用。研究人員另外還使用了反義基因治療、抑癌基因治療、免疫基因治療、抗腫瘤血管形成基因治療、聯(lián)合基因療法、耐藥基因治療、RNA干擾技術(shù)等方法，在肝癌的基因治療方面取得了較大的進(jìn)步，隨著分子生物學(xué)技術(shù)和肝癌病因及機(jī)制研究的發(fā)展,肝癌的基因治療各環(huán)節(jié)將逐步完善,最終成為一種安全有效的臨床治療手段。智力缺陷遺傳病的基因治療

智力缺陷人群一直是社會和家庭的沉重負(fù)擔(dān)，然而,人類對此又一直沒有有效的治療方法。十九世紀(jì)后期英國著名博物學(xué)家高爾頓提出了基因治療智力缺陷遺傳病的想法，但是探索的路程困難重重，經(jīng)過幾十年一代代研究人員的科研努力，現(xiàn)在,基因療法已經(jīng)在世界各國推廣,其發(fā)展勢頭