微生物耐藥基礎(chǔ)與臨床之細(xì)菌耐藥性的形成機(jī)制

細(xì)菌耐藥性的形成機(jī)制生物被膜（五）

五抗菌藥物的使用與細(xì)菌耐藥性的形成

人類提取這種抗生物質(zhì)即抗生素（可能含有抗生素產(chǎn)生菌的耐藥基因）人類開發(fā)新抗生素細(xì)菌不斷受到選擇壓力抗生素與細(xì)菌不斷在新基礎(chǔ)上相互作用自然界抗生現(xiàn)象細(xì)菌產(chǎn)生抗生物質(zhì)細(xì)菌自我保護(hù)

細(xì)菌基因突變或獲得耐藥基因細(xì)菌對所接觸的抗生素產(chǎn)生耐藥性

細(xì)菌不斷發(fā)生變異

細(xì)菌發(fā)展為高耐藥菌與多重耐藥菌基因突變獲得外源基因耐藥菌的播散誘導(dǎo)篩選抗生素的生產(chǎn)和廣泛應(yīng)用為細(xì)菌耐藥埋下了伏筆。細(xì)菌是如何形成耐藥性的？主要內(nèi)容一、細(xì)菌的遺傳物質(zhì)二、細(xì)菌耐藥性形成的遺傳機(jī)制三、細(xì)菌適應(yīng)性耐藥四、抗菌藥物在細(xì)菌耐藥性形成中的作用6一、細(xì)菌的遺傳物質(zhì)71、細(xì)菌染色體bacterialchromosome由一條超螺旋的閉環(huán)dsDNA分子組成，附著在橫隔中介體或細(xì)菌膜上。染色體無組蛋白包繞，不形成核小體結(jié)構(gòu)。細(xì)菌染色體上的基因為連續(xù)的，無內(nèi)含子，轉(zhuǎn)錄后形成的mRNA不必再剪切、拼接，可直接翻譯成多肽。8AmapoftheE.coligenome,showingselectedgenes.?2003JohnWileyandSonsPublishers9例：E.coli的染色體2001年10月15日完成了E.coliK12菌株的基因組全序列測定。DNA雙鏈長約1333um總共4639221bp，4279個蛋白質(zhì)編碼基因，115個編碼rRNA和tRNA的基因。（GenBank編號:U00096）是菌體長度的1000倍，可以想象這樣長的DNA鏈，在不到1μm的核區(qū)空間內(nèi)，一定是以十分精巧的空間構(gòu)建盤繞在細(xì)胞內(nèi)。

?2003JohnWileyandSonsPublishers102、質(zhì)粒(plasmid)：質(zhì)粒是存在于染色體以外的遺傳物質(zhì)，細(xì)胞質(zhì)中的閉合的環(huán)狀dsDNA。

約1Kb～250Kb大質(zhì)粒：含幾百個基因小質(zhì)粒：含幾十個基因11質(zhì)粒的基本特性能自我復(fù)制，自主復(fù)制編碼細(xì)菌某些特定性狀

可自發(fā)消除

可在細(xì)菌間轉(zhuǎn)移

相容性和不相容性緊密型質(zhì)粒松弛型質(zhì)粒并非細(xì)菌生長所必需，但有利于細(xì)菌的生存。接合性質(zhì)粒非接合性質(zhì)粒12致育質(zhì)粒（fertilityplasmid，F(xiàn)質(zhì)粒）耐藥質(zhì)粒毒力質(zhì)粒（virulenceplasmid，Vi質(zhì)粒）

編碼毒力相關(guān)因子，如ST質(zhì)粒細(xì)菌素質(zhì)粒如Col質(zhì)粒代謝質(zhì)粒（降解質(zhì)粒）幾種重要的質(zhì)粒13致育質(zhì)粒（fertilityplasmid，F(xiàn)質(zhì)粒）編碼性菌毛接合型質(zhì)粒有三個主要功能區(qū)自主復(fù)制區(qū)、轉(zhuǎn)移基因群區(qū)、重組區(qū)F＋菌（雄性菌）F—菌（雌性菌）14

耐藥性質(zhì)粒

（drug-resistanceplasmid）編碼細(xì)菌耐藥相關(guān)性狀接合型耐藥質(zhì)粒，稱R質(zhì)粒，可通過接合方式在細(xì)菌間轉(zhuǎn)移的耐藥質(zhì)粒。非接合型耐藥質(zhì)粒，稱r質(zhì)粒，不能通過接合方式在細(xì)菌間轉(zhuǎn)移的耐藥質(zhì)粒。15耐藥決定子（編碼耐藥性）R質(zhì)粒由兩部分構(gòu)成耐藥轉(zhuǎn)移因子（編碼菌毛）16細(xì)菌基因組中可移動的基因元件轉(zhuǎn)座因子整合子在細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)移動173、轉(zhuǎn)座因子transposableelement是指基因組中能夠改變自身位置的一段DNA片段。（jumpinggene）位置的改變：轉(zhuǎn)位行為的意義：能使DNA發(fā)生插入突變和廣泛的基因重排?！儺惡瓦M(jìn)化。染色體質(zhì)粒18插入序列（insertionsequence,IS）最小的轉(zhuǎn)座因子，＜2kb。包含轉(zhuǎn)位酶基因、反向重復(fù)序列轉(zhuǎn)座子（transposon,Tn）＞2kb，攜帶轉(zhuǎn)位酶基因，耐藥性基因、抗金屬基因、毒素基因等。與細(xì)菌的多重耐藥性有關(guān)。

抗性基因轉(zhuǎn)座因子的種類ISIS轉(zhuǎn)位酶基因19常見的轉(zhuǎn)座子轉(zhuǎn)座子攜帶耐藥或毒素基因Tn1Tn2Tn3AP（氨芐青霉素）Tn4AP、SM（鏈霉素）、Su（磺胺）Tn5Km（卡那霉素）Tn6KmTn7TMP（甲氧芐氨嘧啶）、SMTn9Cm（氯霉素）Tn10Tc（四環(huán)素）Tn551Em（紅霉素）Tn971EmTn1681大腸埃希菌（腸毒素基因）

Integronsaregeneticelementthatcanintegratebysite-specificrecombination,andexpressgenecassettes,usuallyantibioticresistancegenes.StokesHW，HallRM．ANovelfamilyofpotentiallymobileDNAelementsencodingsite-specificgeneintegrationfunctions：integrons．Microbial，1989．具有位點特異性重組功能，能捕獲和整合外源基因，并可啟動所攜帶基因的表達(dá)的DNA片段。4、整合子（integron，In）細(xì)菌基因捕獲和表達(dá)的遺傳單位具有位點特異性重組功能，能識別并捕獲移動性基因盒(常攜帶耐藥基因)；可啟動所攜帶基因的表達(dá)。又稱整合子—基因盒系統(tǒng)

integron-genecassettessystem可存在于質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子或染色體上。整合子（integron，In）225’3’intIgene2gene1整合子結(jié)構(gòu)示意圖attIABCP1P2P5′3′geneRYYYAACGTTRRRYattCattC5’端保守區(qū)（5CS）3’端保守區(qū)（3CS）中間的可變區(qū)域：1個或多個基因盒組成5CS：intI基因編碼整合酶integrase，催化基因盒整合至具有同源性的短序列（attI或attC）之間外源基因整合位點attI

兩個啟動區(qū)域

P1、P2根據(jù)intI基因的不同，可將In分為六類整合酶啟動子可變區(qū)啟動子由3個ORF組成

qacE1編碼季胺類化合物耐藥性

sul1編碼磺胺類藥物耐藥性

ORF5

功能不明3CS：25基因盒（genecassettes）：可移動的小分子DNA，有由一個結(jié)構(gòu)基因和一個特異性重組位點attC組成attC的兩端為7個bp的回文序列目前發(fā)現(xiàn)的基因盒攜帶的基因絕大多數(shù)為

耐藥基因。geneattC基因盒有兩種存在形式：

geneattCgeneattC整合狀態(tài)的線性分子游離狀態(tài)的環(huán)狀分子attIintIPantPintIntegrasegene+resistancegene1Int+resistancegene2IntR1R2R1R1SchematicrepresentationofthemodelforcassetteexchangeandexpressionTheepidemiologyofintegrons整合子類型1類整合子 2類整合子 3類整合子 超級整合子

菌種

腸桿菌科 腸桿菌科 銅綠假單胞菌霍亂弧菌

銅綠假單胞菌 不動桿菌屬 粘質(zhì)沙雷菌 假單胞菌屬 不動桿菌屬 銅綠假單胞菌 木糖氧化產(chǎn)堿桿菌黃單胞菌屬 霍亂弧菌 惡臭假單胞菌亞硝化單孢菌屬 空腸彎曲菌 肺炎克雷伯菌 谷氨酸棒狀桿菌 糞腸球菌 基因盒相關(guān)耐藥β內(nèi)酰胺類耐藥 氨基糖苷類耐藥 β內(nèi)酰胺類耐藥 ???? A,C,D類β內(nèi)酰胺酶 3″2腺苷?；D(zhuǎn)移酶 氨基糖苷類耐藥

B類β內(nèi)酰胺酶 鏈絲菌素耐藥 6-轉(zhuǎn)乙酰酶

氨基糖苷類耐藥 轉(zhuǎn)乙酰酶

6′－轉(zhuǎn)乙酰酶 磺胺耐藥

3－轉(zhuǎn)乙酰酶 A類和

2－腺苷?；D(zhuǎn)移酶 二氫葉酸還原酶

3－腺苷?；D(zhuǎn)移酶 氯霉素耐藥 轉(zhuǎn)乙酰酶 非酶作用機(jī)制 磺胺耐藥

A類和B類二氫葉酸還原酶 利福平耐藥

ADP-核糖基轉(zhuǎn)移酶 紅霉素耐藥 季銨類化合物耐藥整合子的移動整合子存在于質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子或染色體上，可隨轉(zhuǎn)座子在染色體和質(zhì)粒間移動；可隨質(zhì)粒在細(xì)菌間轉(zhuǎn)移?；蚝锌梢员磺谐驼?。在細(xì)菌耐藥播散中發(fā)揮重要作用。在細(xì)菌多重耐藥的形成中發(fā)揮重要作用。30中國人獸共患病學(xué)報，2006,22(9)。中國抗生素雜志，2007年12月第32卷第12期

耐藥基因

IR轉(zhuǎn)位酶基因

IR插入序列（IS）

IR轉(zhuǎn)位酶基因

IRSul1intI1attI1耐藥基因

attcqacE△1ORF5整合子整合子與轉(zhuǎn)座子的比較：

IR轉(zhuǎn)位酶基因

IR轉(zhuǎn)位子（Tn）：整合子與轉(zhuǎn)座子的比較：整合子是缺陷轉(zhuǎn)座子：整合子缺少轉(zhuǎn)座基因，不能啟動自身轉(zhuǎn)移（只能移動基因盒），基因盒不以反向重復(fù)序列為界整合子是轉(zhuǎn)座子的變體：整合子可以啟動耐藥基因的表達(dá)，移動的基因盒更廣泛、攜帶的基因盒更多。整合子在細(xì)菌多重耐藥的形成、耐藥基因的播散中發(fā)揮重要作用。33溶原性細(xì)菌溫和噬菌體前噬菌體prophage:整合在細(xì)菌基因組中的噬菌體基因組轉(zhuǎn)座噬菌體34溫和噬菌體能整合到細(xì)菌染色體的任一位置，能改變細(xì)菌的某些生物學(xué)性狀。如大腸埃希菌溫和噬菌體Mu（mutatorphage，誘變噬菌體）?？勺鳛樯镎T變劑，研究細(xì)菌變異的工具。5、噬菌體基因組二、細(xì)菌耐藥性形成的遺傳機(jī)制

固有耐藥性（intrinsicresistance）

特點舉例獲得耐藥性（acquiredresistance）產(chǎn)生的方式基因轉(zhuǎn)移的方式基因轉(zhuǎn)移的元件及介導(dǎo)的耐藥（一）固有耐藥的遺傳機(jī)制由種屬特異性決定，有些微生物具有一些獨特的結(jié)構(gòu)或代謝，對藥物天然不敏感。如支原體無細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)，對β內(nèi)酰胺類抗菌藥物天然不敏感；常見革蘭陰性桿菌外膜上的孔蛋白通透性極低，對氨芐青霉素耐藥率為100％。嗜麥芽寡養(yǎng)單孢菌產(chǎn)生金屬β內(nèi)酰胺酶及絲氨酸活性酶（兩者均為可誘導(dǎo)酶），對亞胺培南和氨曲南耐藥率為100％。（二）獲得性耐藥的遺傳機(jī)制1.

基因突變2.獲得外源基因基因突變是自發(fā)的、隨機(jī)的，自發(fā)突變率低：10-10～10-7或10-16～10-10耐藥突變株的形成是自發(fā)突變加上藥物選擇的結(jié)果。由基因突變引起的耐藥性，一般對一種或兩種相類似的藥物耐藥。突變?nèi)舭l(fā)生在染色體上，則可代代相傳。突變?nèi)舭l(fā)生在質(zhì)粒上，則可細(xì)菌間廣泛傳播。1、基因突變?nèi)旧w上的基因能否轉(zhuǎn)移到質(zhì)粒上？

基因突變引起的耐藥

喹諾酮類抗生素耐藥：染色體上編碼DNA回旋酶的gyrA基因、qnrA基因突變，引起DNA回旋酶A亞基變構(gòu)，使其對quinolones的親和力降低。近期報告質(zhì)粒攜帶該突變基因norA基因高表達(dá)，其介導(dǎo)的主動泵蛋白表達(dá)增多，使quinolones在菌體內(nèi)積蓄減少。近期報告金黃色葡萄球菌有質(zhì)粒攜帶norA基因，有可能造成耐藥性的迅速蔓延和擴(kuò)散。研究論文Tapasll的研究：

9株淋球菌：其中4株氟喹諾酮耐藥耐藥菌株均存在GryA基因91位點上絲氨酸（Ser）→苯丙氨酸（Phe）的突變，而所有敏感菌株則無一突變。Onodera的研究：對氟喹諾酮耐藥的淋球菌GryA基因上的另外兩個位點的突變：Ser83→Phe，天冬氨酸（Asp）87→甘氨酸（Gly）。gyrA基因突變使DNA回旋酶對quinolones的親和力降低。TapasllJMetal.SexTransmDis,1996;23(5):425基因突變引起的耐藥

β內(nèi)酰胺類抗生素耐藥ESBLs：主要由β-內(nèi)酰胺酶基因(TEM和SHV等)點突變而來，已報道的TEM類ESBIs已有90多種，SHV類ESBLs多于25種。

由質(zhì)粒介導(dǎo)AmpC酶：與連續(xù)的基因ampC、ampR、ampG、

ampD有關(guān)。調(diào)節(jié)基因的突變率高。由染色體或質(zhì)粒介導(dǎo)金屬酶：IMP、VIM、NDM-1金屬酶基因。

染色體和質(zhì)粒介導(dǎo)異煙肼（isoniazed）是前體藥物，可被結(jié)核分枝桿菌內(nèi)過氧化氫酶一過氧化物酶激活，進(jìn)而可抑制細(xì)胞壁分枝菌酸的生物合成。過氧化物酶基因

katG

突變代謝標(biāo)記和蛋白質(zhì)組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)與異煙肼作用有關(guān)的結(jié)核分枝桿菌分子包括InhA,AcpM,KasA,AhpC,Ag85復(fù)合物等。這些分子可能是異煙肼的靶標(biāo)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)至少有5種不同基因的突變與異煙肼耐藥性相關(guān)(katG、inhA、ahpC、kasA和ndh)。結(jié)核桿菌耐藥與基因突變結(jié)核桿菌耐藥與基因突變利福平(rifampin)耐藥株：

RNA聚合酶B亞基的編碼基因rpoB突變鏈霉素(streptomycin)耐藥株：核糖體蛋白編碼基因rpsL

或16SrRNA編碼蛋白突變吡嗪酰胺耐藥株：吡嗪酰胺→吡嗪酸（毒性）編碼吡嗪酰胺酶的基因pncA突變乙胺丁醇(ethamabutol)耐藥株：乙胺丁醇的靶位阿拉伯糖基轉(zhuǎn)移酶（細(xì)胞壁合成）阿拉伯糖基轉(zhuǎn)移酶的編碼基因embB

操縱子突變結(jié)核菌耐藥基因突變檢測液芯關(guān)于耐藥基因轉(zhuǎn)移元件形成的推測：單個基因自發(fā)突變耐藥基因其mRNA逆轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物作為基因盒被細(xì)菌染色體上的整合子捕獲多個耐藥基因被捕獲，形成多重耐藥

轉(zhuǎn)座子轉(zhuǎn)位至質(zhì)粒，導(dǎo)致R質(zhì)粒的形成整合子兩端插入IS轉(zhuǎn)變?yōu)檗D(zhuǎn)座子多重耐藥菌株的形成？耐藥基因的廣泛播散？由基因突變引起的耐藥性，一般僅對一種或兩種相類似的藥物耐藥。巴斯德學(xué)院細(xì)菌學(xué)家的解釋：耐藥基因可以由染色體轉(zhuǎn)移到質(zhì)粒，由質(zhì)粒轉(zhuǎn)移到染色體，由一個質(zhì)粒轉(zhuǎn)移到另一個質(zhì)粒，

由一個細(xì)菌轉(zhuǎn)移到另一個細(xì)菌。這是基因的傳染病。獲得外源耐藥基因是微生物發(fā)生耐藥性變異的主要原因。利于播散穩(wěn)定遺傳細(xì)菌間基因的友好分享細(xì)菌間基因轉(zhuǎn)移與重組：2、獲得外源耐藥基因供體菌受體菌耐藥基因基因轉(zhuǎn)移：外源性的遺傳物質(zhì)由供體菌轉(zhuǎn)入某受體菌細(xì)胞的過程?；蛑亟M：轉(zhuǎn)移的基因與受體菌DNA整合在一起。重組使受體菌獲得供體菌的某些性狀。同源重組：發(fā)生在緊密相關(guān)的DNA之間（取代）非同源重組：發(fā)生在無關(guān)的DNA之間（插入）

根據(jù)DNA片段的來源與轉(zhuǎn)移的方式的不同，

細(xì)菌間基因轉(zhuǎn)移與重組方式有四種：轉(zhuǎn)化(transformation)

轉(zhuǎn)導(dǎo)(transduction)接合(conjugation)溶原性轉(zhuǎn)換（lysogenicconversion

）前噬菌體噬菌體lysogenicconversion噬菌體（染色體或質(zhì)粒DNA）供體菌transduction

性菌毛（質(zhì)粒，或染色體DNA）供體菌conjugation直接攝?。懵禗NA）供體菌transformation基因轉(zhuǎn)移載體或方式基因來源

方式基因的轉(zhuǎn)移和重組方式的比較

轉(zhuǎn)化(transformation):游離的耐藥基因DNA片段：

抗生素產(chǎn)生菌的耐藥基因片段耐藥菌溶解后釋放出的耐藥基因片段，耐藥基因直接進(jìn)入敏感菌（感受態(tài)時）內(nèi)，與敏感菌的基因發(fā)生重組，使敏感菌成為耐藥菌。常見于G-菌間。52

轉(zhuǎn)導(dǎo)(transduction)

53供體菌受體菌轉(zhuǎn)導(dǎo)噬菌體供體菌DNA噬菌體DNA普遍性轉(zhuǎn)導(dǎo)(generalizedtransduction)供體菌任何DNA片段都可能被誤裝入噬菌體內(nèi)，而被轉(zhuǎn)入受體菌中（10－6）

，故稱普遍性轉(zhuǎn)導(dǎo)。借助于噬菌體將耐藥基因轉(zhuǎn)移給敏感菌，由于噬菌體有特異性，且通過噬菌體傳播的DNA量很少，因此耐藥性的轉(zhuǎn)導(dǎo)現(xiàn)象僅能發(fā)生在同種細(xì)菌之間，通常僅能傳遞對一種抗菌藥物的耐藥性。是金黃色葡萄球菌耐藥性轉(zhuǎn)移唯一的方式。

轉(zhuǎn)導(dǎo)(transduction)

55接合(conjugation)接合是細(xì)菌的遺傳物質(zhì)（主要是質(zhì)粒DNA）通過性菌毛從供體菌轉(zhuǎn)移至受體菌的方式。能通過接合轉(zhuǎn)移的質(zhì)粒稱為接合性質(zhì)粒，如F質(zhì)粒和R質(zhì)粒。

由接合傳遞的耐藥性也叫感染性耐藥，接合轉(zhuǎn)移不僅可在同種菌之間進(jìn)行，也可在屬間不同種菌之間進(jìn)行，通過接合方式，一次可完成對多種抗菌藥耐藥性的轉(zhuǎn)移。主要出現(xiàn)在G－細(xì)菌中，特別是在腸道菌。57例：F質(zhì)粒的接合致育質(zhì)粒F＋菌F—菌Hfr菌（高頻重組株）：染色體上帶有F質(zhì)?；虻募?xì)菌F’：帶有染色體基因的F質(zhì)粒Hfr菌株高頻重組菌F′質(zhì)粒：帶有染色體基因的F質(zhì)粒接合：F＋×F－→F＋，F(xiàn)＋→Hfr×F－→Hfr×F－受體菌獲得供體菌染色體部分基因的重組子F′×F－→F′，F(xiàn)′

受體菌獲得供體菌染色體的基因Hfr菌株：染色體上帶有質(zhì)粒基因F′質(zhì)粒：帶有染色體基因的F質(zhì)粒染色體耐藥基因質(zhì)粒耐藥基因在細(xì)菌間及染色體和質(zhì)粒之間的轉(zhuǎn)移耐藥基因

在細(xì)菌內(nèi)的移動及在細(xì)菌間的轉(zhuǎn)移耐藥基因在細(xì)菌之間的轉(zhuǎn)移基因元件：游離DNA、質(zhì)粒、染色體片段

耐藥基因在染色體和質(zhì)粒中間的轉(zhuǎn)移基因元件：轉(zhuǎn)座因子、整合子，質(zhì)粒攜帶耐藥基因的基因轉(zhuǎn)移元件（游離DNA片段、質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子、整合子、染色體）通過轉(zhuǎn)化、轉(zhuǎn)導(dǎo)、接合等方式由供體菌轉(zhuǎn)移到受體菌中，細(xì)菌以此獲得外源性耐藥基因，形成耐藥株或多重耐藥株。耐藥基因也因此在細(xì)菌間廣泛傳播。供體菌受體菌耐藥基因耐藥基因的轉(zhuǎn)移細(xì)菌間基因的友好分享GeneticelementscarryingmobilegenesinbacteriaGenecassetteIntegronTransposonPlasmidIntegration/excisionChromosomeIntegration/excisionPhageinfectionProphageIntegration/excisionLysisDNA耐藥株被篩選，并由劣勢菌成為優(yōu)勢菌三、細(xì)菌的適應(yīng)性耐藥

沒有特定的基因改變，變異發(fā)生在轉(zhuǎn)錄水平，即耐藥表型突變。耐藥基因的調(diào)控機(jī)制群體感應(yīng)系統(tǒng)：生物被膜的形成

抗菌藥物誘導(dǎo)的耐藥表型突變-內(nèi)酰胺類抗生素：

誘導(dǎo)

-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)量增加激活金葡菌mecR1基因，產(chǎn)生PBP2a，

對甲氧西林等-內(nèi)酰胺耐藥四環(huán)素，氯霉素等：

誘導(dǎo)大腸桿菌marA基因表達(dá)，多重耐藥。耐藥基因的調(diào)控機(jī)制

大腸桿菌主動外排系統(tǒng)的表達(dá)受Mar操縱子調(diào)控。

甲氧西林耐藥性的表達(dá)調(diào)控基因（mecRI、mecI

）及其輔助基因（femA、femB、femC、femD）。這些基因的協(xié)同就使得MRSA對β-內(nèi)酰胺類具有更高度耐藥性。群體感應(yīng)系統(tǒng)細(xì)菌密度感應(yīng)系統(tǒng)71群體感應(yīng)系統(tǒng)

調(diào)控細(xì)菌生物被膜的形成耐藥表型突變株四、抗菌藥物在耐藥性形成中的作用抗菌藥物壓力是細(xì)菌耐藥性形成的主要推手抗生素的誘導(dǎo)作用，提高突變率（基因突變是隨機(jī)的）抗生素的篩選作用（表型篩選是定向的）

抗生素雙刃劍殺菌？篩選耐藥株

抗生素的誘導(dǎo)作用提高基因突變率耐藥表型突變株-內(nèi)酰胺類抗生素

-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)量-內(nèi)酰胺類抗生素

激活金葡菌mecR1產(chǎn)生PBP2a 對甲氧西林耐藥四環(huán)素，氯霉素等

誘導(dǎo)大腸桿菌marA基因表達(dá) 多重耐藥耐藥菌株：抗生素耐藥基因突變株的篩選作用長期、不合理使用抗生素：劣勢菌優(yōu)勢菌敏感菌株：優(yōu)勢菌劣勢菌自然界的一般情況下：藥物使用劑量增加：

上世紀(jì)五六十年代青霉素一次劑量是2萬～4萬單位，現(xiàn)在幾十萬、幾百萬單位。耐藥株的出現(xiàn)：

環(huán)丙沙星20年前開始在臨床上應(yīng)用，當(dāng)時副作用小、療效好，現(xiàn)在幾乎對60％以上的病人失