腫瘤分子靶向治療

腫瘤的生物靶向治療

細胞增殖°增殖°調(diào)亡腫瘤發(fā)生正常組織l

失衡腺瘤

腫瘤 浸潤性癌1非正常細胞 可檢測腫瘤:1g=212

細胞t=0 t>10年細胞增殖數(shù)=死亡細胞數(shù)細胞增殖數(shù)>>調(diào)亡細胞

惡性腫瘤治療手段局部治療手術(shù)放射治療射頻消融介入治療全身治療化學(xué)治療內(nèi)分泌治療生物靶向治療中藥,Aventis2003細胞凋亡失衡細胞增值失控：自分泌組織浸潤和轉(zhuǎn)移強細胞增值凋亡受限

?

細胞永生?免疫功能缺失血管異常:新生血管異常

膜外信息丟失或感覺遲鈍

腫瘤藥物治療的靶點

傳統(tǒng)靶點新靶點DNA:5FU,MTX,GEMCTX,MMCRNA:ADM,MIT,ACD,EPI蛋白質(zhì):L-ASP微管蛋白:VCR,NVBPTX,DTX拓撲異構(gòu)酶:CPT-11TPT,VP16內(nèi)分泌:TAM,Anatrozole

Letrozole1、EGFR

赫賽汀(Trastuzumab)乳腺癌(Her-2高表達)

愛必妥(Cetuximab)大腸癌、頭頸癌、NSCLC

泰欣生(Nimotuzumab)頭頸癌

2、EGFRTK

格列衛(wèi)（Imatinib）CML,GIST

特羅凱（Erlotinib

）NSCLC

易瑞沙（Gefitinib

）NSCLC

Lapatinib

乳腺癌

Vandetanib

甲狀腺癌3、VEGF

貝伐（Bevacizumab）大腸癌、NSCLC、腎癌、乳腺癌

血管內(nèi)皮抑素(YH16)NSCLC

4、血管內(nèi)皮細胞

5、多靶點多吉美（Surafinib)腎癌、肝癌舒尼替尼(Sunitinib)GIST,腎癌靶向治療(TargetedTherapy;NovelAgent)

效/副比理想的新型藥物

腫瘤分子細胞生物學(xué)的基礎(chǔ)上，利用腫瘤組織或細胞所具有的特異性(或相對特異的)結(jié)構(gòu)分子作為靶點，使用某些能與這些靶分子特異結(jié)合的抗體、配體等達到直接治療或?qū)蛑委熌康牡囊活惎煼?。主要針對腫瘤細胞內(nèi)一些特有的生物學(xué)標(biāo)志或信號傳導(dǎo)通道中重要的蛋白質(zhì)或酶(表皮生長因子受體-酪氨酸激酶)為了與傳統(tǒng)的細胞毒藥物(cytotoxicdrugs)區(qū)別，這類藥物被稱為細胞增殖抑制藥(cytostaticdrugs)

CD20,CD33ER,PgR,ARVEGF,IL-6HER2EGFRbcr-ablc-kitVEGFRMEK...靶向治療靶點靶向治療的目標(biāo)阻斷生長：化療是以非特異性的細胞毒藥物抑制和/或破壞惡性細胞，但癌細胞的抑制和/或破壞伴隨著正常細胞的抑制和/或破壞；阻斷癌細胞中的特異性信號可能導(dǎo)致腫瘤細胞增殖停止，免除正常細胞受損。靶向作用可涉及多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的多個受體。阻斷血管生成：血管生成在腫瘤生長和進展中具有重要作用，當(dāng)阻斷誘導(dǎo)血管生成的信號時，血管生成被停止，腫瘤細胞不再能夠獲得生長所需的足夠氧氣和營養(yǎng)成分。

蛋白受體－酪氨酸激酶蛋白受體－酪氨酸激酶

TheEpidermalGrowthFactorReceptor

表皮生長因子受體（EGFR）是隸屬于erbB家族，其家族成員包括：EGFR（erbB1或HER1）erbB2（HER2）erbB3（HER3）erbB4（HER4）TyrosineKinaseLiaisonauligandEGFRHER1C-erbBHER2C-erbB2HER3HER4TGFalphaEGFEpiBTCHB-EGFARNRG1EpiHB-GFNRG1NRG2NRG3NRG4NRG2BTCFamille

HERMendelsohnandBaselga.Oncogene.2000;19:6550.Olayioyeetal.EMBOJ.2000;19:3159.PrigentandLemoine.ProgGrowthFactorRes.1992;4:1.HarariandYarden.Oncogene.2000;19:6102.Earpetal.BreastCancerResTreat.1995;35:115.EGFR活性的增加的原因過度表達：在正常情況下細胞表面約40000－100000的受體表達，但在目些腫瘤細胞表面其數(shù)量可增加至幾百萬不等突變：在腫瘤細胞中，膜外受體部位的突變和膜內(nèi)酪氨酸激酶受體的突變配體數(shù)目的急劇增加，尤其是TGF-α（頭頸部腫瘤、肺癌）。在頭頸部腫瘤EGFR的過度表達（合并有TGF-α的過度表達）是腫瘤局部復(fù)發(fā)和預(yù)后不良因素基因放大效應(yīng)：臨床研究證實這種情況比較少見，另外僅限于某些特定腫瘤（膠質(zhì)瘤）表皮生長因子受體抑制劑的作用機制單克隆抗體抑制表皮生長因子受體通過如下作用機制

1.細胞外結(jié)合

2.受體抗體復(fù)合物細胞內(nèi)攝取

3.抑制表皮生長受體因子信號傳道

4.可能促進免疫反應(yīng)小分子化合物酪氨酸酶抑制劑抑制表皮生長因子受體通過如下作用機制：

1.細胞內(nèi)結(jié)合

2.阻止酪氨酸酶的激活

3.抑制表皮生長受體因子信號傳導(dǎo)JClin

Oncol,Vol21,Issue14(July),2003:2787-2799腫瘤類別EGFRHER2HER3HER4頭頸部腫瘤*支氣管胰腺癌結(jié)直腸癌食管癌胃癌宮頸乳腺癌卵巢前列腺膀胱腎癌膠質(zhì)瘤*80－100%45－90%30－50％28－77％43－89％33－74％90％14－91％35－70％65％31－48％50－90％40－63％33－76%20－30%17－82％51％10％25％25－30％4－30％35－56％17－71％低25－71％28－47％低20－70％49－60％7－13％erBb在腫瘤中表達EGFR與腫瘤高度相關(guān)性EGFR可被配體激活,EGFR活化可導(dǎo)致受體的二聚體化,從而啟動細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)反應(yīng)和基因活化，從而促進細胞周期的進程，主要影響為：*抑制細胞凋亡*促進細胞增殖*促進細胞的去分化*促進血管生成*促進細胞的轉(zhuǎn)移和侵襲Baselga.EurJCancer2001:37Suppl4:S16-S22.EGFR單克隆抗體的作用機制EGFR單克隆抗體與EGFR胞外部分結(jié)合，競爭性抑制配體（EGF、TGF-

）與EGFR的結(jié)合，從而阻斷下游的信號傳導(dǎo)。?MoAbstoblockligandbindingorreceptor

dimerization?Small-moleculekinaseinhibitors?Competitivereceptor

antagonists?Ligand-toxinorAb-toxin

conjugates?Antisenseoligonucleotides?VaccinesAntagonistMoAbKinaseInhibitorLigand-toxinStrategiestoInhibitErbB生長因子受體抑制劑HER1單克隆抗體

愛必妥泰欣生帕尼單抗HER2單克隆抗體

赫賽汀小分子酪氨酸激酶抑制劑

易瑞沙特羅凱

lapatinibAnti-EGFR-Mab(Her1)Erbitux西妥昔單抗CetuximabMerk,Germany70%人源，30%鼠源95%人源，5%鼠源泰欣生尼妥珠單抗NimotuzumabBiotech100%人源Vectibix帕尼單抗PanitumumabAmgen,USA三種Anti-EGFR-Mab的比較分子量人源化程度抗體類型與配體親和力給藥方式和劑量半衰期皮疹發(fā)生率Cetuximab152KD75%IgG1高400/250mg/m2IV1/w114h80%Nimotuzumab150KD95%IgG1中等100/200/400mgIV1/w302h低于5%Panitumumab147KD100%IgG2高6mg/kgIV1/2w180h90%以上EGFR參與的主要信號傳導(dǎo)通路配體二聚體Grb2SosRasRafMEKMAPKJAKSTAT核膜存活血管生成細胞周期分化增殖MAPK：促進細胞分裂蛋白激酶；AKT：蛋白激酶;STAT：信號傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活化因子PI3KP27kip1CyclinPTENAktTKTKTKTKTKTK酪氨酸激酶抑制劑

EGFR酪氨酸激酶的ATP靶點喹唑啉衍生物: -ZD-1839(Iressa,AstraZeneca) -OSI774(Tarceva,OSI,Roche)

EGFR基因突變是對靶向治療的敏感因素Lynchetal.,2004:置換或缺失所致突變

-Paoetal.,2004:TK的突變更多發(fā)生于不吸煙的腺癌中

MutationsEGFRandNSCLC

N %mutesNon

smoking 181 50.8

smoking

484 9.0

Femmes 216 37.5

Men

422 13

Adeno 453 31.3

Nonadeno

306

2.3

Asiatic

(and) 419 29.1

Caucasiens 262 9.5(PaoetMiller,2005)突變與抗EGFR療效的關(guān)系

(NSCLC)基因突變率/治療反應(yīng)

(gefitinib,Iressa):

53－83%(J?nneetal.,2005;Hanetal.,2005;Mitsudomietal.,2005)

抗EGFR的Mabs與TKlsMAbs

是大分子蛋白質(zhì)需靜脈注射無法口服，主要作用于細胞外生長因子(配體)或生長因子受體

TKIs

是小分子化合物可口服，主要作用于細胞內(nèi)ATP結(jié)合位點、抑制其磷酸化作用，體內(nèi)分布迅速可較MAbs完全

TKIs

能與其它激酶交叉反應(yīng)，使用單個小分子TKI可靶向作用于多個RTK，而MAbs

具有特異性TKIs

缺乏MAbs介導(dǎo)的免疫反應(yīng)TKIs

顯示MAbs

所沒有看到的全身劑量限制性毒性TKIs

無下調(diào)EGFR,MAbs可下調(diào)EGFREGFRIs的皮膚毒性

丘疹膿皰性的皮疹（面部及軀干上部，45-100%）脆發(fā)及眼睫毛異常（21%）皮膚干燥瘙癢（12-16%）甲周炎（12-16%）EGFRIs的皮疹

Erlotinib皮疹與療效相關(guān)性的研究三種Anti-EGFR-Mab的區(qū)別：親和力Her-2

HER2蛋白位于細胞表面,其主要作用為接受傳導(dǎo)

擴增,

高表達活化和傳導(dǎo)信息細胞增值耐藥性trastuzumab?:

anti-HER2

特異性和親和力:95%人源,

5%鼠源

Time(months)100806040200 0 12 24 36 48 60 72Probabilityofdisease-freesurvivalHER2gene<3copiesHER2gene33copiesLogrankp=0.001SeshadriRetal.JClin

Oncol1993;11:1936–42乳腺癌N+

DFSPivotalphaseIIIcombinationtrial(H0468g):overallsurvivalinHER23+patientsSmithIE.AnticancerDrugs2001;12:S3–101.00.20 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 5017.924.8Time(months)ProbabilityofsurvivalPaclitaxelsubgroup-40%Herceptin?+paclitaxelPaclitaxel蛋白受體－酪氨酸激酶

Glivec

(imatinib,STI571)2

苯氨嘧啶,

口服100mg

ATP作用于靶點異常靶點:

-abl,bcr-abl

-c-kit-PDGF-R-c-Arg/Abl2Heinrichetal.HumPathol.2002;33:484;Science2003,

Corlessetal.ProcAACR.2003KITandPDGFRamutationsinGISTMembraneCytoplasmExon11(67.5%)Exon9(11%)Exon13(0.9%)Exon17(0.5%)Exon12(0.9%)Exon18(6.3%)KITPDGFRaOverallmutationfrequency:87.2%Exon14(0.3%)ImatinibsensitivePhaseIIIrandomized,intergroup,internationaltrialassessingtheclinicalactivityofSTI571attwodoselevelsinpatientswithunresectableormetastaticgastrointestinalstromaltumors(GIST)expressingtheKITreceptortyrosinekinase(CD117)Jaap

Verweji

Study

Chair&EORTCCoordinator

PaoloG.Casali ISGCoordinatorJohn

Zalcberg AGITGCoordinatorMartinevanGlabbeke Study

StatisticianEugenioD.DiPaola Study

Medical

AdviserMicheleBrown

StudyDataManagerSTBSGGISTavancés0%20%40%60%80%100%012345YearsAfterRegistrationImatinib400mgImatinib800mgChemotherapyAtRisk35235382Deaths10611373Estimate76%72%26%Imatinib&OverallSurvivalinmetastaticGISTTwo-YearPre-ImatinibSurvivalImprovedWithImatinibRankinetalS0033StudyProcASCO2004,#9005蛋白受體－酪氨酸激酶Folkman,J.Tumorangiogenesis:therapeuticimplication.N.Engl.J.Med.1971.285：1182-1186.腫瘤血管生成理論JudahFolkman

教授腫瘤血管生成理論之父波士頓兒童醫(yī)院醫(yī)療中心外科研究室主任美國國家藝術(shù)和科學(xué)院以及國家科學(xué)院(NAS)院士

惡性腫瘤的發(fā)生/增長和轉(zhuǎn)移必需新生血管形成AdaptedfromPoon,etal.JCO2001“EnEspa?apendientedeautorizacióndeprecioycondicionesdereembolso”StagesatwhichangiogenesisplaysaroleintumourprogressionPremalignanttumourMalignanttumourTumour

growthVascular

invasionMicro-metastasesMetastaticgrowthAngiogenic

switch“EnEspa?apendientedeautorizacióndeprecioycondicionesdereembolso”TacevaIressa

抗VEGF治療作用1.腫瘤微血管退變3.抑制新生血管形成2.腫瘤血管正?；缙谧饔美^續(xù)作用Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005;Inai,etal.AmJPathol2004;Erber,etal.FASEBJ2004

Tong,etal.CancerRes2004;Jain.NatMed2001;Jain.Science2005;Lee,etal.CancerRes2000

Willett,etal.NatMed2004;Gerber,etal.CancerRes2005;Warren,etal.JClinInvest1995Anti-angiogenicagentsSorafenibSunitinibVatalanibAZD2171ZD6474AMG706KinaseinhibitorsMonoclonalantibodiesAnti-VEGFmAb:AvastinAnti-VEGFRmAb:IMC-18F1,DC101Bevacizumab(Avastin)抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的人源化單克隆抗體于2004年2月FDA批準(zhǔn)上市,用于一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌隨后的三期臨床試驗顯示:在非小細胞肺癌乳腺癌和腎癌的治療中顯示相似的療效1Avastin?(bevacizumab).PrescribingInformation.2004;

2Prestaetal.CancerRes.1997;57:4593.Bevacizumab，貝伐單抗重組人源化單克隆IgG1抗體1;93%人源,7%鼠源識別所有VEGF亞型并阻斷VEGF功能2半衰期將近20天days(范圍,11~50天)1分子量149KDVEGFisakeymediatorofangiogenesisEGFHypoxiaPDGFIL-8bFGFCOX-2NitricoxideOncogenesVEGFreleaseBindingandactivationofVEGFreceptorIGF-1ProliferationSurvivalMigrationANGIOGENESISPermeabilityIncreasedexpression(MMP,tPA,uPA,uPAr,eNOS,etc.)–P–PP–P–Thetumourandotherpro-angiogenicfactorspromoteVEGFsecretionsorafenib口服抗新生血管小分子藥:抑制VEGFreceptors2and3PDGFreceptorβRaf

kinaseFDA于2005年12月20日批準(zhǔn)上市，目前用于治療不能手術(shù)的晚期腎細胞癌和無法手術(shù)或遠處轉(zhuǎn)移的原發(fā)肝細胞癌。

舒尼替尼－化學(xué)結(jié)構(gòu)&作用機制

54小分子吲哚酮化合物多種受體酪氨酸激酶抑制劑,針對:-VEGFR1,2,3-PDGFR(血小板衍生的生長因子受體)-KIT(干細胞因子受體)-FLT3(Fms樣酪氨酸激酶3)-RET(膠質(zhì)細胞原性親神經(jīng)營養(yǎng)因子受體)競爭性抑制劑ATP結(jié)合位點

-抑制磷酸化和激活

-阻斷信號傳導(dǎo)SunL,etal.JMedChem.2003;46:1116-1119.全組總生存------（2008年ASCO）036912151821242730333601.0Time(Months)OverallSurvivalProbabilitySunitinib(n=375)

Median26.4months

(95%CI:23.0-32.9)IFN-(n=375)

Median21.8

months

(95%CI:17.9-26.9)Hazardratio=0.821

(95%CI:0.673-1.001)

P=.0051(Log-rank)TotalDeathSunitinib190IFN-200AdaptedfromFiglinRAetal.PresentedatASCOAnnualMeeting;May30-June3,2008;Chicago,IL.37544/32638/28348/22942/18014/6137561/29646/24252/18725/14915/53nDeath/nRisk:SunitinibnDeath/nRisk:IFN-4/21/1二線治療Demetrietal.Lancet2006SU1124850mg/d4sem/6PlaceboRandomisationStratifiedon:

Primaryresistance

ou

secondaire(>/<6m)

ou

intoléranceàl’imatinib

Scoredouleur

(McGill0vs.1)Ifprogression

RECISTcrossover

tosunitinibInterimanalyses

at50%&75%

events(TTP)21

Sunitinib

tant

que

bénéfice

cliniquePhaseIII:Studydesign

Randomized,multicentertrialconductedat56sitesinUS,Australia,Europe,andAsia(Singapore)SUTENT顯著延長GIST患者的

腫瘤無進展生存期（PFS）索坦治療進展期惡性胰腺內(nèi)分泌瘤III期臨床試驗

主要研究終點:PFS次要研究終點:OS,，OR，DR，TTR，安全性，PROs1：1舒尼替尼37.5mgPOCDRANDOMIZATION組織學(xué)或細胞學(xué)證實的分化良好的惡性胰腺內(nèi)分泌瘤局限性、局部晚期或轉(zhuǎn)移性病變，在過去一年中疾病進展不適合手術(shù)、放療或其他根治性的聯(lián)合治療存在至少一個可測量病灶（RECIST標(biāo)準(zhǔn)）入選標(biāo)準(zhǔn)安慰劑n=340sunitinib(Sutent)

FDA于2006年1月26日批準(zhǔn)治療胃腸道間質(zhì)瘤和晚期腎癌。2009年3月12日輝瑞公司宣布，由于舒尼替尼被證實對晚期惡性胰腺內(nèi)分泌瘤患者具有卓越臨床收益，故提前終止了該藥物的III期臨床試驗2009ESMO：

PFS11.1(Sutent)vs5.5(placebo)p<0.001

FDA批準(zhǔn)的抗腫瘤單克隆抗體名稱批準(zhǔn)年份靶點適應(yīng)癥1、美羅華（MabThera）1997CD20B細胞淋巴瘤

利妥昔單抗(Reituximab，Rituxan)2、赫賽?。℉erceptin）1999Her-2蛋白乳腺癌、胃癌

曲妥珠單抗（Trastuzumab）3、Mylotarg2000

CD33抗原結(jié)合AML

gemtuzumab

免疫毒素4、Campath2001CD52CLL

aiemtuzumab5、90Y-ibritumomab2002CD20NHL6、131I-tositumomab2003CD20NHL7、愛必妥

(Erbitux)2004EGFR

大腸癌、頭頸癌

西妥昔單抗(Cetuximab,C-225)NSCLC8、Avastin2005VEGF大腸癌、NSCLC

貝伐單抗（bevacizumab）腎癌、乳腺癌9、Panitumumab(帕尼單抗)2006EGFR大腸癌

1997年11月,美國FDA批準(zhǔn)Genentech公司的Rituximab用于治療某些NHL,真正揭開了腫瘤分子靶向治療的序幕。國內(nèi)獲批準(zhǔn)的單抗

FDA已批準(zhǔn)上市的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)藥物

藥物

商品名

適應(yīng)癥伊馬替尼（imatinib）

格列衛(wèi)（Glivec，Gleevec）

CML,GIST吉非替尼（gefitinib）

易瑞沙（Iressa）

NSCLC埃羅替尼

(erlotinib)

特羅凱(Tarceva)

NSCLC,

胰腺癌索拉芬尼（sorafenib）

多吉美(Nexevar)

腎癌,肝癌舒爾替尼(sunitinib)

索坦(Sutent)

腎癌,GIST范得他尼（vandetanib）

(Zactima)

甲狀腺癌拉帕替尼(labatanib)乳腺癌國內(nèi)尚未獲批準(zhǔn)各種靶向治療藥物在中國的上市時間

索坦Sunitinib20002001200220032004200520062007美羅華MabThera赫賽汀Herceptin格列衛(wèi)Glivec易瑞沙Iressa多吉美Sorafinib愛必妥Erbitux特羅凱Tarceva

2008

泰欣生

Nimotuzumab恩度Endostar在中國上市靶向藥物用法用量靶向藥物適應(yīng)癥用法用量美羅華(MabThera)B細胞淋巴瘤單用:375mg/m2iv1/w

與化療聯(lián)合:375mg/m2iv1/3w赫賽汀(Herceptin)乳腺癌2mg/kgiv1/w,首次4mg/kg

或6mg/kgiv1/3w,首次8mg/kg格列衛(wèi)(Glivec)CML急變期/加速期:600mgpo1/d,可增至400mg2/d

慢性期:400mgpo1/d,可增至600mg1/d

GIST

400mgpo1/d或600mg1/d,可增至400mg2/d易瑞沙(Iressa)NSCLC250mgpo1/d愛必妥(Erbitux)大腸癌250mg/m2iv1/w,首次400mg/m2特羅凱(Tarceva)NSCLC