第九章 病因和危險因素的循證醫(yī)學(xué)實(shí)踐

病因和危險因素的循征醫(yī)學(xué)實(shí)踐第一節(jié)病因?qū)W研究的基本概念一、病因(causeofdisease)的定義1、現(xiàn)代因果觀認(rèn)識病因必須首先樹立正確的因果觀?，F(xiàn)代因果觀

概率論的因果觀或稱廣義的因果觀概率論的因果觀

原因就是使結(jié)果發(fā)生概率升高的事件或特征，即一定的原因可能導(dǎo)致一定的結(jié)果。

2、流行病學(xué)的病因觀

美國約翰.霍普金斯大學(xué)教授Lilienfeld的定義

那些能使人群發(fā)病概率升高的因素，就可認(rèn)為是病因，其中某個或多個因素不存在時，人群疾病頻率就會下降。

流行病學(xué)中的病因一般稱為危險因素(riskfactor)。

★對實(shí)際防制工作有重大意義不須弄清具體發(fā)病機(jī)制，即可采取措施，控制疾病流行。

如壞血病病因調(diào)查。二、病因模型（一）流行病學(xué)三角

A、三者處于平衡狀態(tài)，表現(xiàn)為健康；

B、環(huán)境不變、病因作用增強(qiáng)：如流感V出現(xiàn)變種，引起流感流行；

C、環(huán)境不變、宿主狀態(tài)變化：如宿主免疫力下降；

D、環(huán)境因素變化，加強(qiáng)了病原因子的作用：如多雨高溫促進(jìn)蚊蟲孳生和病毒繁殖引起乙型腦炎流行；

優(yōu)點(diǎn)

充分考慮了發(fā)病的三要素，是比較全面的。缺點(diǎn)

①強(qiáng)調(diào)了單一的病原因子的作用，這只在傳染病中表現(xiàn)明顯，而在慢性病和非傳染性疾病往往是多因素的作用，并無特異性的病原物；

②將三要素等量齊觀，未能反映各自作用的大小。（二）輪狀模型（1）含義

強(qiáng)調(diào)疾病的發(fā)生是宿主和環(huán)境相互作用的結(jié)果，環(huán)境又分為生物、理化和社會環(huán)境，宿主還包括遺傳內(nèi)核。

（2）特點(diǎn)

所謂的病因本身就來自于宿主或環(huán)境，模型中各部分的相對大小反映了在疾病發(fā)生中所起作用的大小。

（三）病因網(wǎng)（病因網(wǎng)絡(luò)模型）

現(xiàn)代病因?qū)W從多因子復(fù)合病因?qū)W說觀點(diǎn)出發(fā)提出了“病因網(wǎng)絡(luò)模型”這是因為：不同的病因因素或危險因素可以單獨(dú)作用影響疾病發(fā)生，也可形成病因鏈，按一定的作用機(jī)制表達(dá)其致病作用，同時各病因鏈間也可互相交錯構(gòu)成網(wǎng)絡(luò)，這要就形成了一個病因網(wǎng)。第二節(jié)

病因?qū)W研究的基本過程與方法

在現(xiàn)代流行病學(xué)中，病因?qū)W研究強(qiáng)調(diào)要宏觀與微觀相結(jié)合。

沒有宏觀，方向不明；沒有微觀，道理不清。

一般對危險因素、間接病因的研究常涉及環(huán)境、營養(yǎng)、社會、經(jīng)濟(jì)等因素，這類研究多屬于宏觀性研究，對象常常是整個人群、各家系或宿主所處的整個環(huán)境；針對直接病因的研究常常細(xì)微至細(xì)胞、分子、基因甚至更微觀的水平，其研究方法也主要以微觀研究方法為主。病因?qū)W研究的基本過程

（一）提出病因假設(shè)（二）驗證病因假設(shè)（三）病因推斷

（一）提出病因假設(shè)

1、進(jìn)行專題的流行病學(xué)調(diào)查根據(jù)描述性研究所獲該病的分布特征，再運(yùn)用縝密的邏輯推理與分析提出病因假設(shè)。常用Mill’s(密爾氏)法則：

1、求同法(methodofagreement)

在不同情況下某病的高發(fā)人群中，如果具有某一共同的因素，則該因素很可能為該病的病因。

如放射科醫(yī)生、原子彈爆炸地區(qū)居民、核電站核泄漏后受害人群等白血病發(fā)病率均高，同時幾組人群均受過大劑量射線輻射，則射線輻射可能是該病病因。

2、求異法

(methodofdifference)

兩組人群在某病的發(fā)病率上有明顯差異，同時在某因素的暴露上也存在明顯差異，則該因素可能是該病的病因。

如A地區(qū)的氟斑牙患病率明顯高于B地區(qū)，同時A地區(qū)飲水中的氟含量也明顯高于B地區(qū)，則氟含量高可能是該病的病因。

3、共變法(methodofconcomitantvariation)

當(dāng)某因素出現(xiàn)的頻度或強(qiáng)度發(fā)生變化時，某病發(fā)生的頻率與強(qiáng)度也發(fā)生變化，則該因素可能是該病的病因。

如隨著吸煙量的增加，肺癌死亡率相應(yīng)增加。

4、類推法(methodofanalogy)

如果研究疾病的分布與某已知病因的疾病的分布相似時，則這兩種病可能有共同的病因。

如大骨節(jié)病地區(qū)分布特征與克山病相一致，而克山病已知與缺硒有關(guān)，則推想大骨節(jié)病的發(fā)生也與缺硒有關(guān)。

5、排除法(methodofexclusion)

如果一種疾病有多種可疑的病因，當(dāng)其中多種因素已被排除，則剩余因素是該病的病因的可能性就大大增加。

2、臨床特殊病例的發(fā)現(xiàn)

當(dāng)一種以前不為人們所認(rèn)識的疾病出現(xiàn)時，最初接觸到的常常是臨床醫(yī)生，因此，作為臨床醫(yī)生應(yīng)具備敏感的發(fā)現(xiàn)問題、分析問題的能力，當(dāng)遇到一種不明原因疾病時，要仔細(xì)全面收集病史和進(jìn)行體格檢查，然后再有選擇地進(jìn)行必要的實(shí)驗室或特殊檢查，再結(jié)合病情的發(fā)生、發(fā)展情況進(jìn)行綜合分析，提出假設(shè)。（二）驗證病因假設(shè)

一般先從快速，簡單、花費(fèi)不大的橫斷面研究或病例對照研究入手，對病因進(jìn)行廣泛、初步的探索，在得到肯定結(jié)果后再進(jìn)一步做前瞻性的隊列研究，有條件的情況下還可再深入進(jìn)行實(shí)驗性研究，這一過程中，論證力由低→高、直至得出肯定結(jié)論。

病因?qū)W研究常用的設(shè)計方案及特點(diǎn)：

1、生態(tài)學(xué)研究（群體研究）

是一種宏觀社會性研究。它是在群體水平上研究因素與疾病之間的關(guān)系，一般是通過分析比較不同生態(tài)環(huán)境中人群的發(fā)病、患病情況來研究疾病與環(huán)境中某暴露因素的聯(lián)系。

例如WHO對47個國家12歲兒童進(jìn)行含糖食物與患齲齒情況的調(diào)查，得出糖消耗量與兒童患齲齒率呈正相關(guān)的結(jié)論。

生態(tài)學(xué)研究所得結(jié)果具有較強(qiáng)的不確定性，容易產(chǎn)生一種稱之為“生態(tài)學(xué)謬誤”的嚴(yán)重偏倚，其研究結(jié)果論證力弱。

2、現(xiàn)況調(diào)查（橫斷面研究）

它常常是采用隨機(jī)抽樣的方法，以某總體人群中的隨機(jī)樣本為對象，對其在特定時點(diǎn)或時段的健康狀況及同時存在的可疑危險因素進(jìn)行定量研究。

由于它不能提供事件發(fā)生的時序證據(jù)，因此無法提供合乎邏輯的因果聯(lián)系證據(jù)。它主要用于病因?qū)W研究的早期，對病因假設(shè)進(jìn)行初步驗證及為進(jìn)一步研究提供線索。

3、病例對照研究

（1）傳統(tǒng)的病例對照研究

宏觀、初探、不能確定因果關(guān)系。

（2）巢式病例對照研究(nestedcase-controlstudy)

建立在隊列基礎(chǔ)上、具前瞻性，發(fā)病時序與隊列研究相同，常結(jié)合分子生物學(xué)技術(shù)，使宏觀與微觀結(jié)合，能證實(shí)因果聯(lián)系。

（3）病例—隊列研究(case-cohortstudy)

與前類似，但其對照為隨機(jī)抽樣得到的一個子隊列、而不是病例的配對者，從而增加了對照的代表性。

4、隊列研究

有合理的時間順序，能證實(shí)因果聯(lián)系，但費(fèi)時、費(fèi)力，一般是在其他研究獲得了較肯定結(jié)論后，用它來驗證病因假設(shè)。

危險度估計如下(P246-247)：（1）相對危險度(RR)

（2）歸因危險度(AR)

（3）病因分值(AR%)

（4）人群病因分值(PAR%)

5、隨機(jī)對照試驗

論證力強(qiáng)，但可行性差。一般是進(jìn)行干預(yù)試驗，通過人為干預(yù)，看去除了某危險因素作用后，發(fā)病危險是否會下降。

6、實(shí)驗病因?qū)W研究

在上面研究結(jié)果的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步結(jié)合基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究，從病理、病生、細(xì)胞、分子、基因水平進(jìn)行發(fā)病機(jī)制研究，對病因的致病性加以證實(shí)。

表14-1各種病因?qū)W研究設(shè)計的論證強(qiáng)度設(shè)計類型性質(zhì)可行性論證強(qiáng)度隨機(jī)對照試驗的系統(tǒng)評價前瞻性好++++隨機(jī)對照試驗前瞻性視具體情況++++隊列研究前瞻性好+++巢式病例-對照研究前瞻性好+++病例-對照研究回顧性好++橫斷面調(diào)查研究斷面性好+敘述性研究前瞻/回顧好±關(guān)聯(lián)偶然關(guān)聯(lián)（機(jī)遇→隨機(jī)誤差）有統(tǒng)計學(xué)意義的關(guān)聯(lián)假關(guān)聯(lián)（偏倚→系統(tǒng)誤差）間接關(guān)聯(lián)因果關(guān)聯(lián)（三）病因推斷進(jìn)行病因推斷時，須排除假關(guān)聯(lián)，間接關(guān)聯(lián)。病因?qū)W研究的評價原則

1、病因?qū)W研究是否采用了論證強(qiáng)度高的研究設(shè)計方法

2、病因?qū)W研究的因—果相關(guān)程度

即因果聯(lián)系的強(qiáng)度，RR、AR、AR%、OR等。以RR例，RR越大或越小，則聯(lián)系越強(qiáng)，RR=1則無聯(lián)系。RR與聯(lián)系強(qiáng)度關(guān)系Monson1980

RR

聯(lián)系強(qiáng)度

0.9-1.0；1.0-1.1無

0.7-0.8；1.2-1.4中等

0.4-0.6；1.5-2.9高等

0.1-0.3；3.0-9.9強(qiáng)

0.1<；>10很強(qiáng)

3、在不同的研究中，病因?qū)W的結(jié)論是否一致

在不同的地區(qū)和單位、不同的研究者，采用不同或相似的研究設(shè)計和方法，應(yīng)用有關(guān)測量指標(biāo)，對某種疾病的病因?qū)W進(jìn)行研究，所得出的結(jié)論如果一致，則該病因結(jié)論就比較可信。

4、因果效應(yīng)的時相順序是否確切

只能依賴于前瞻性的病因研究。

5、是否存在“劑量-反應(yīng)關(guān)系”

隨著病因暴露劑量的改變，人群中疾病的發(fā)病率也相應(yīng)地發(fā)生變化。研究病因時，如果有這種劑量反應(yīng)關(guān)系存在，則是因果聯(lián)系的有力支持。

6、病因?qū)W研究是否符合流行病學(xué)的規(guī)律

首先病因的分布與疾病的分布具有一致性；另外流行病學(xué)調(diào)查如發(fā)現(xiàn)某一疾病的致病因素或病因，并且采取干預(yù)措施之后，能使被研究疾病的流行得到控制。這種流行病學(xué)的宏觀效應(yīng)，對病因或危險因素的肯定，有著非常重要的意義。

7、病因?qū)W效應(yīng)的生物學(xué)依據(jù)是否充分

暴露和疾病之間的因果聯(lián)系可以用現(xiàn)代的生物醫(yī)學(xué)知識加以解釋。研究出的病因如果有生物學(xué)上的合理解釋，則可增加因果聯(lián)