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IP屬地：湖北 上傳時間：2023-02-01 格式：PPT 頁數(shù)：149 大?。?.22MB 積分：28 舉報 版權申訴

AcylationReaction第三章?；磻?/p>

概述

1定義：有機物分子中O、N、C原子上導入?；姆磻；?分類：根據(jù)接受?；拥牟煌煞譃椋貉貂；?、氮酰化、碳?；?意義：藥物本身有酰基合成手段

硝苯地平常用的?；噭┑谝还?jié)?；磻獧C理一、電子反應機理1.親電反應機理1）單分子歷程-酰鹵、酸酐2）雙分子歷程?；俾逝c?；瘎┖捅货；餄舛染嘘P系，為動力學二級反應。3）?；瘎┑膹娙蹴樞騔的電負性越大，離去能力越強，其?；芰υ綇姟Ｅ袛喾椒椋篐Z的Ka越大或Pka越小，酸性越強4）被酰化物的活性親核能力越強，越容易酰化，可以根據(jù)被?；颮-YH堿性來衡量RNH2>ROH>RHR的影響：在O，N?；?，R=Ar時，活性下降，故RNH2>ArNH2及ROH>ArOHR的影響：立體位阻大，?；щy2.親核反應機理極性反轉(zhuǎn)-a氰醇衍生物T,1976,32,1943二、自由基反應機理產(chǎn)物復雜，應用有限第二節(jié)氧原子的?；磻?/p>

是一類形成羧酸酯的反應是羧酸的酯化反應是羧酸衍生物的醇解反應一、醇的氧?；?)羧酸為酰化劑

提高收率:

加快反應速率:(1)提高溫度

(2)催化劑(降低活化能)(1)增加反應物濃度

(2)不斷蒸出反應產(chǎn)物之一

(3)添加脫水劑或分子篩除水。酯化反應的機理*1加成－消除機理雙分子反應一步活化能較高質(zhì)子轉(zhuǎn)移加成消除四面體正離子-H2O-H+按加成－消除機制進行反應，是酰氧鍵斷裂*

3oROH按此反應機理進行酯化。*由于R3C+易與堿性較強的水結(jié)合，不易與羧酸結(jié)合，故逆向反應比正向反應易進行。所以3oROH的酯化反應產(chǎn)率很低。*2碳正離子機理屬于SN1機理該反應機理也從同位素方法中得到了證明(CH3)3C-OHH+(CH3)3COH2+-H2O-H+按SN1機理進行反應，是烷氧鍵斷裂+(CH3)3COH+H2O僅有少量空間位阻大的羧酸按此反應機理進行*3?；x子機理H2SO4(濃)-H+屬于SN1機理78%CH3OH醇的結(jié)構(gòu)對?；磻挠绊懥Ⅲw影響因素:伯醇＞仲醇＞叔醇、烯丙醇叔碳正離子傾向與水反應而逆轉(zhuǎn)（3）影響因素①醇結(jié)構(gòu)影響：親核試劑電子效應的影響羥基a位吸電子基團通過誘導效應降低O上電子云密度，使親核能力降低芐醇、烯丙醇由于p-p共軛，使活性降低②羧酸的結(jié)構(gòu)：親電試劑R帶吸電子基團-利于進行反應；R帶給電子不利于反應R的體積若龐大，則親核試劑對羰基的進攻有位阻，不利于反應進行羰基的a位連有不飽和基和芳基，除誘導效應外，還有共軛效應，使酸性增強③催化劑i提高羧酸反應活性(a)質(zhì)子酸催化法:濃硫酸,氯化氫氣體,磺酸等(b)Lewis酸催化法:(AlCl3,SnCl4,FeCl3,等)例(c)DCC二環(huán)己基碳二亞胺

DCC催化作用下易于形成?；颊x子例：

ii用來提高醇的反應活性偶氮二羧酸酯法（DEAD）——活化醇制備羧酸酯Mitsunobureaction.

反應機理：（4）應用特點①伯醇酯的制備②仲醇酯的制備薄荷醇③叔醇酯的制備2.羧酸酯為?；瘎?1)反應通式酯交換法R2、R1要求？（2）反應機理①酸催化機理：-增強羧酸酯的活性②堿催化機理增強醇的活性（3）影響因素羧酸酯結(jié)構(gòu)的影響如a位有吸電子基團，將增強其活性短鏈的羧酸乙酯、甲酯，更常用在RCOOR1中，R1OH酸性越強，酯的?；芰υ綇娎壕致樗幎】ㄒ蚶嚎鼓憠A藥溴美噴酯（寧胃適）

例：抗膽堿藥格隆溴胺（胃長寧）的合成②活性酯的應用i羧酸硫醇酯

ii羧酸吡啶酯iii羧酸三硝基苯酯Cl-TNB：氯代三硝基苯iv羧酸異丙酯（適用于立體障礙大的羧酸）V苯并三唑酯苯并三唑苯并三唑酯3酸酐為?；瘎?）反應通式（2）反應機理①H+

催化②Lewis酸催化

③堿催化:無機堿：（Na2CO3、NaHCO3、NaOH)去酸劑；有機堿：吡啶，Et3N（3）影響因素催化劑的影響三氟甲磺酸鹽催化：Cu(OTf)2、Sc(OTf)3、Yb(OTf)3、Bi(OTf)3等比吡啶類更有效三氟甲磺酸結(jié)構(gòu)式：（4）應用特點單一酸酐應用有限，一般使用混合酸酐i羧酸-三氟乙酸混合酸酐（適用于立體位阻較大的羧酸的酯化，臨時制備）ii羧酸-磺酸混合酸酐

iii羧酸-多取代苯甲酸混合酸酐

Yamaguchi酯化iv羧酸-磷酸混合酸酐BOP-ClDPPA其它混合酸酐

4.酰氯為?；瘎?酸酐、酰氯均適于位阻較大的醇)(1)反應機理Lewis酸催化

堿催化例

（4）應用特點①選擇性?；袡C錫體系實現(xiàn)選擇性?；?,2-二醇的酰化②叔醇的?；尤階g+、Li+鹽，提高收率5酰胺為?；瘎?活性酰胺)

選講（3）應用特點①?；溥驗轷；瘎?/p>

②PTT為?；瘎┻m用于對酸、堿均不穩(wěn)定醇的?；磻谥行詶l件下進行羧酸需要活化10為活性中間體一個五元雜環(huán)用來活化例活化試劑為CDI優(yōu)點：酸的活化、酰化、硝基還原可在同一溶劑中進行-EtOAcMechanismN上無孤對電子參與共振，鍵更易斷裂N-H的化學位移6.乙烯酮為?；瘎?乙?；?對于某些難以酰化的叔羥基,酚羥基以及位阻較大的羥基采用本法

二酚的氧?；脧婖；瘎?酰氯、酸酐、活性酯

酸酐為?；瘎├?/p>

選擇性酰化例相轉(zhuǎn)移條件下，利用酚羥基與堿性催化劑成鹽的性質(zhì)，選擇性酰化：縮略語-結(jié)構(gòu)對照1.AIBN2.9-BBN3.BINOL4.Bn5.Bz6.Boc7.BOP-Cl8.Cbz9.CDI10.CSA11.DABCO12.DBN1,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-ene13.DBU1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene14.DCC15.DDQ16.DEAD17.DHP18.DIAD19.DIBAL20.DIC21.DMAP22.DMF23.DMP24.EDCI25.Fmoc26.HMPA/HMPT27.HOBt28.IBX29.LAH30.LDA31.m-CPBA32.PMB33.NBS/NCS34.NMM/NMO35.PCC/PDC36.PTSA/PPTS37.Red-Al38.TEA/TFA/TFAA39.TBHP40.TCCA41.TMEDA/DMEDA42.DPPA第三節(jié)氮原子上的酰化反應

比羧酸的反應更容易，應用更廣一、脂肪氨-N?；?.羧酸為?；瘎?/p>

（1）DCC為催化劑（2）活性磷酸酯為催化劑2羧酸酯為酰化劑例例

3酸酐為?；瘎┤缬铆h(huán)狀酸酐酰化時，在低溫下常生成單?；a(chǎn)物，高溫加熱則可得雙?；瘉啺?/p>

4酰氯為?；瘎┒?、芳胺N-酰化

第四節(jié)碳原子上的?；磻?/p>

一、芳烴的C-?；?/p>

1Friedel-Crafts(F-C)傅-克?；磻?1)反應通式（2）反應機理（3）影響因素①?；瘎┑挠绊慖.?；瘎┑挠绊慳cylatingagentsbesidesacylhalidesare:aromaticandaliphaticcarboxylicacids,anhydrides,ketenesandesters.acyliodidesareusuallythemostreactive,whileacylfluoridesaretheleastreactive(I>Br>Cl>F)ii?；瘎┙Y(jié)構(gòu)的影響

用酸酐作酰化劑，可制取芳酰脂肪酸，并可進一步環(huán)和得芳酮衍生物②被?；锏挠绊憇ubstratesthatundergotheFriedel-Craftsalkylationarealsoeasilyacylated

andinmostcaseselectron-richsubstrates.nopolyacylatedproductsareobserved,since,aftertheintroductionofthefirstacylgroup,thesubstratebecomesdeactivated;unprotectedLewisbasicfunctionalgroups(e.g.,amines)arepoorsubstrates,sincetheacylationwillpreferentiallytakeplaceonthesefunctionalgroupsinsteadofthearomaticring;③催化劑的影響mostoftenusedcatalystsare:AlX3,lanthanidetriflates,zeolites,proticacids(e.g.,H2SO4,H3PO4),FeCl3,ZnCl2,PPA;unlikeinthealkylations,Friedel-Craftsacylationsrequiresubstantialamountsofcatalyst(slightlymorethanoneequivalent),sincetheacylatingagentitselfcoordinatesoneequivalentofLewisacid,andthereforeexcessisneededtoobservecatalysis;OnedrawbackoftheFriedel-CraftsacylationisthattheLewisacidcatalystusuallycannotberecoveredattheendofthereaction,sinceitisdestroyedinthework-upstep.recentstudiesshowedthattheuseofheterogeneouscatalysts(mainlyzeolites)makesthisimportantreactionmorefeasibleonanindustrialscale.④溶劑的影響

CCl4,CS2惰性溶劑最好選用.2.Hoesch反應酚或酚醚在氯化氫和氯化鋅等Lewis酸的存在下，與腈作用，隨后進行水解，得到?；踊蝓；用眩?）機理Hoesch-芳酮與Gattermann-芳醛類似，（3）影響因素：要求電子云密度高，即苯環(huán)上一定要有2個供電子基（一元酚不反應）最終產(chǎn)物為苯甲醛（適用于酚類及酚醚類芳烴）3.Gattermann反應(Hoesch反應的特例)芳香化合物在三氯化鋁或二氯化鋅存在下與HCN和HCl作用所發(fā)生的芳環(huán)氫被甲?；〈姆磻?。

Gattermann-Kochformylation(1)athighCOpressure(100-250atm)thereactionrateincreasessignificantlyandevennon-activatedaromatics(chlorobenzene,benzene)canbeformylated;(2)acarrier/activator(Cu2Cl2,TiCl4orNiCl2)forthecatalystisnecessaryatatmosphericpressure;however,noactivatorisneededathighpressure(3)monosubstitutedsubstratesareformylatedalmostexclusivelyattheparaposition,butwhenthereisalreadyapara

substituentpresentinthesubstrate,theformylgroupisintroducedattheortho

position;(4)theneedforhighpressuresrendersthismethodmainlyusefultoindustrialapplications(5)ThemaindrawbackoftheGattermann

formylationwasthatitcalledfortheuseofanhydrousHCN,whichisaverytoxiccompound;(6)R.AdamsgenerateditinsitualongwithZnCl2byreactingZn(CN)2withHClinthepresenceofthearomaticsubstrate(Adamsmodification);(7)OthermodificationsusedNaCNandCNBrsuccessfullyinsteadofHCN;(8)Aseriouslimitationofbothtitlereactionsisthattheycannotbeusedfortheformylationofaromaticaminesduetonumeroussidereactions.4Vilsmelier反應用N-取代甲酰胺作酰化劑，三氯氧磷催化芳環(huán)甲?；姆磻?/p>

反應機理

Vilsmeier-Haack

formylation

例(1)theVilsmeierreagentispreparedfromanyN,N-disubstituted

formamidebyreactingitwithanacidchloride(e.g.,POCl3,SOCl2,oxalylchloride);(2)mostoftenthecombinationofDMFandPOCl3isusedandtheresultingVilsmeierreagentisusuallyisolatedbeforeuse;(3)mostlyelectron-richaromaticorheteroaromaticcompoundsaswellaselectron-richalkenesand1,3-dienes11aresubstrates;(4)thetransformationisregioselectivefavoringthelessstericallyhinderedposition.5Reimer-Tiemann反應芳香族化合物在堿溶液中與氯仿作用，也能發(fā)生芳環(huán)氫被甲酰基取代的反應，叫做Reimer-Tiemann反應。

(1)itistheonlyelectrophilicaromaticsubstitutionreactionthatoccursunderbasicconditionsinaproticsolvent;(2)phenols,naphthols,alkyl-,alkoxy-,andhalogenatedphenols,salicylicacidderivatives,heterocyclicphenolssuchashydroxyquinolin

esandhydroxypyrimidines,aswellaspyrrolesandindolesundergoformylationunderthereactionconditions;(3)theregioselectivityisnothigh,butortho-formylproductstendtopredominate;(4)whentheortho-positionisalrea