GRADE方法及系統(tǒng)評(píng)價(jià)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

GRADE方法及系統(tǒng)評(píng)價(jià)的質(zhì)量評(píng)價(jià)楊曉妍四川大學(xué)華西臨床醫(yī)學(xué)院/華西醫(yī)院2015年7月內(nèi)容：2一、影響研究質(zhì)量的因素二、GRADE方法三、系統(tǒng)評(píng)價(jià)的質(zhì)量評(píng)價(jià)四、實(shí)例WanCM,MDPhD Winter,2002研究結(jié)果的真實(shí)可靠科研道德隨機(jī)誤差系統(tǒng)誤差機(jī)遇chance偏倚bias一、影響研究質(zhì)量的因素3幾個(gè)基本概念4試驗(yàn)性研究與非試驗(yàn)性研究總體與樣本抽樣與抽樣誤差偏倚與機(jī)遇5試驗(yàn)性研究：

對(duì)可進(jìn)行人為分組的對(duì)象，人為施加某種干預(yù)措施，以探討該措施對(duì)各組結(jié)局影響的研究非試驗(yàn)性研究：

亦稱(chēng)觀察性研究，指對(duì)無(wú)法進(jìn)行人為分組的對(duì)象，被動(dòng)觀察各組相關(guān)特征的差別，以探討某因素（特征）在各組間的差異6總體：

根據(jù)研究目的確定的全體同質(zhì)觀察對(duì)象。樣本：

從總體中按一定方式抽取出來(lái)的部分觀察單位的集合。抽樣：

總體中抽取部分觀察單位獲得樣本的過(guò)程。抽樣誤差：

樣本與總體之間由于抽樣過(guò)程引起的差異，在統(tǒng)計(jì)學(xué)上稱(chēng)為抽樣誤差。7偏倚（bias）：

當(dāng)臨床研究受到某些因素的影響，使最終觀察的結(jié)果一致向真實(shí)結(jié)果的某一方向偏離的現(xiàn)象，即稱(chēng)為偏倚。是一種系統(tǒng)誤差。機(jī)遇（chance）：

又稱(chēng)為概率（probability），是指某一事件發(fā)生的可能性大小。對(duì)于一個(gè)假定完全避免了偏倚的樣本作觀察時(shí)，所得結(jié)果仍會(huì)與真實(shí)情況有一定差異。這是來(lái)自于測(cè)量過(guò)程本身或生物學(xué)變異所產(chǎn)生的隨機(jī)變異（randomvariation）造成的，這種單純由機(jī)會(huì)引起的差異稱(chēng)為機(jī)遇，是一種隨機(jī)誤差。8偏倚與機(jī)遇的關(guān)系：偏倚機(jī)遇共性：任何類(lèi)型研究任何研究階段影響真實(shí)性不同點(diǎn)：本質(zhì)系統(tǒng)誤差隨機(jī)誤差方向性有 無(wú)能否避免能不能控制方法完善設(shè)計(jì)、分析手段，客觀測(cè)量擴(kuò)大樣本，限制大小9觀察次數(shù)偏倚真值測(cè)量值機(jī)遇●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●偏倚與機(jī)遇的關(guān)系示意圖指標(biāo)●●10偏倚的分類(lèi)選擇性偏倚（selectionbias）測(cè)量性偏倚（measurementbias）混雜性偏倚（confoundingbias）（一）偏倚111.選擇性偏倚（selectionbias）定義：

不正確地選擇了研究對(duì)象，使研究開(kāi)始時(shí)，兩組研究對(duì)象就存在除研究因素以外的其它因素分布的不均衡性，因而導(dǎo)致研究結(jié)果與真實(shí)情況之間產(chǎn)生差異。產(chǎn)生：只要所選的樣本不能代表整體特征就可能產(chǎn)生選擇時(shí)分組時(shí)12選擇性偏倚的分類(lèi)：組成成員偏倚（membershipbias）

試驗(yàn)組對(duì)照組自愿入組目標(biāo)人群基線情況：試驗(yàn)組≠對(duì)照組13診斷信息偏倚（detectionsignalbias或unmaskingbias）

在選擇納入觀察病例時(shí)，因某種與觀察內(nèi)容無(wú)直接關(guān)系的癥狀或體征，加速或促進(jìn)本病的發(fā)現(xiàn)，而錯(cuò)誤地判定因果關(guān)系。

eg：絕經(jīng)期婦女服用雌激素與子宮內(nèi)膜癌組別以陰道出血納入觀察子宮內(nèi)膜癌病例以病理診斷納入觀察子宮內(nèi)膜癌病例有無(wú)合計(jì)有無(wú)合計(jì)服用雌激素457525942101未服用雌激素7211018289106195OR=9.8OR=1.786.5%VS58.4%其他選擇性偏倚142.測(cè)量性偏倚（measurementbias）定義：

在資料收集階段，由于觀察和測(cè)量方法上有缺陷，組間不一致，使各組所獲得的信息產(chǎn)生系統(tǒng)誤差，即為測(cè)量性偏倚（信息偏倚）。產(chǎn)生：對(duì)兩組觀察強(qiáng)度或頻度差異實(shí)驗(yàn)非規(guī)范化操作影像學(xué)資料定性或定量差異15測(cè)量性偏倚的分類(lèi)：疑診偏倚（diagnostic-suspiciousbias），也稱(chēng)期望偏倚關(guān)注組陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)非關(guān)注組陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)沾染性偏倚（contaminationbias）差異干擾性偏倚（co-interventionbias）差異其他測(cè)量性偏倚163.

混雜性偏倚（confoundingbias）定義：

簡(jiǎn)稱(chēng)混雜，研究暴露于某因素與某疾病之間的關(guān)系時(shí)，由于一個(gè)或多個(gè)既與疾病有關(guān)，又與暴露因素相關(guān)的外部因素（extraneous）的影響，掩蓋或夸大了研究的暴露因素與該疾病的聯(lián)系。這種影響所帶來(lái)的誤差稱(chēng)為混雜偏倚或混雜。17研究因素疾病結(jié)局非研究因素真正的關(guān)聯(lián)觀察到的關(guān)聯(lián)未觀察到的關(guān)聯(lián)混雜因素示意推斷的因果關(guān)系18產(chǎn)生：存在兩種以上的因素，其中包括研究因素和非研究因素非研究因素對(duì)最后結(jié)果有影響，且與研究因素有關(guān)非研究因素不是研究因素與疾病因果關(guān)系的中間因素在研究因素的不同水平，非研究因素的分布不一致19eg：服用維生素E與心肌梗死組別心肌梗死有無(wú)服用維生素E400600未服用維生素E600400RR=0.67<1（保護(hù)因素）組別心肌梗死有無(wú)吸煙820350不吸煙180670RR=3.38（危險(xiǎn)因素）發(fā)現(xiàn)：20組別吸煙吸煙率（%）有無(wú)服用維生素E27073027未服用維生素E88012088組別心肌梗死有無(wú)服用維生素E24030未服用維生素E580300吸煙者中：不吸煙者中：組別心肌梗死有無(wú)服用維生素E160570未服用維生素E20100RR=1.35>1RR=1.32>1偏倚防控21策略:

制定研究方案（計(jì)劃書(shū)）時(shí)：遵循科研設(shè)計(jì)基本原則（隨機(jī)、對(duì)照、盲法、基線可比）參照相關(guān)質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)偏倚類(lèi)型、產(chǎn)生階段及產(chǎn)生原因合理選擇控制措施實(shí)施研究時(shí)：

參照設(shè)計(jì)方案嚴(yán)格實(shí)施，做好關(guān)鍵點(diǎn)控制總結(jié)研究結(jié)果時(shí)：基于研究實(shí)施及結(jié)果，全面規(guī)范報(bào)告22措施：設(shè)計(jì)方案的選擇納入/排除標(biāo)準(zhǔn)的制定對(duì)照隨機(jī)（隨機(jī)抽樣、隨機(jī)分組）盲法（盲誰(shuí)？）限制匹配分層方法（分層抽樣、分層隨機(jī)、分層分析等）入組后維持均衡性的措施（依從性、失訪、是否依從者的特征差異等）統(tǒng)計(jì)分析控制（標(biāo)準(zhǔn)化法、分層分析、多因素分析）操作層面的控制（技術(shù)方案、培訓(xùn)、統(tǒng)一工具并校正、數(shù)據(jù)錄入與質(zhì)控、分析方法選擇與參數(shù)設(shè)置、全面報(bào)告）……23影響機(jī)遇的因素1、樣本大小——主要因素RationaleforlargesamplestudyandmetaanalysisVariousrestrictionsinpracticeThresholdsettolimitchance’seffectwithinanacceptableinterval2、觀察對(duì)象間的差異大小——重要因素3、觀察結(jié)果的差異——重要參數(shù)4、對(duì)兩類(lèi)錯(cuò)誤的容許范圍

關(guān)注真陰性還是真陽(yáng)性

兩類(lèi)錯(cuò)誤的大小僅反映研究受機(jī)遇影響的大小，并不代表研究的總體質(zhì)量（二）機(jī)遇二、GRADE方法24用于系統(tǒng)評(píng)價(jià)、衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估（HTAs）及臨床實(shí)踐指南中備選方案的證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)和推薦強(qiáng)度評(píng)級(jí)的系統(tǒng)當(dāng)前最成熟的應(yīng)用領(lǐng)域?yàn)楦深A(yù)性系統(tǒng)評(píng)價(jià)和治療性臨床實(shí)踐指南25上述譯文見(jiàn)《中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志》，原文見(jiàn)JournalofClinicalEpidemiology其他資源：GRADE工作組主頁(yè)(/)GRADE證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)與推薦強(qiáng)度評(píng)級(jí)26GRADE將證據(jù)質(zhì)量分為高、中、低、極低4級(jí)，推薦強(qiáng)度分為強(qiáng)、弱2級(jí)，對(duì)應(yīng)解釋如下：證據(jù)質(zhì)量

高：非常確信（很有把握認(rèn)為真實(shí)值與估計(jì)值接近）

中：信心一般（真實(shí)值可能與估計(jì)值接近，但存在二者

完全不同的可能性）

低：信心有限（真實(shí)值可能與估計(jì)值完全不同）

極低：幾乎沒(méi)什么信心（估計(jì)值很不確定）推薦強(qiáng)度

強(qiáng)：明確顯示干預(yù)措施利大于弊或弊大于利

弱：利弊不確定或無(wú)論質(zhì)量高低的證據(jù)均顯示利弊相當(dāng)影響證據(jù)質(zhì)量的八因素27可能降低級(jí)別的因素：偏倚風(fēng)險(xiǎn)不一致性（對(duì)系統(tǒng)評(píng)價(jià)）間接性不精確性發(fā)表偏倚（對(duì)系統(tǒng)評(píng)價(jià)）可能升高級(jí)別的因素：效應(yīng)量大劑量反應(yīng)關(guān)系混雜因素會(huì)降低效應(yīng)起點(diǎn)起點(diǎn)28GRADE分級(jí)軟件（GRADEprofiler，簡(jiǎn)稱(chēng)GRADEpro）

該軟件可免費(fèi)下載和安裝（/revman/gradepro）

該軟件主要用于創(chuàng)建結(jié)果總結(jié)表（SummaryofFindings，SoF）和證據(jù)概要表（GRADEevidenceprofile）

結(jié)果總結(jié)表(SummaryofFindings，SoF)示例

Source:GRADE-130續(xù)表：31證據(jù)概要表(GRADEevidenceprofile)示例

Source:GRADE-13233續(xù)表：三、系統(tǒng)評(píng)價(jià)的質(zhì)量評(píng)價(jià)34系統(tǒng)評(píng)價(jià)（SR）作為合成證據(jù)，是一種重要的證據(jù)形式，其信息含量高，是決策的重要基礎(chǔ)，但其質(zhì)量仍存在差異以系統(tǒng)評(píng)價(jià)為證據(jù)來(lái)源的進(jìn)一步研究綜合被稱(chēng)為系統(tǒng)評(píng)價(jià)再評(píng)價(jià)（Overview），其本質(zhì)是一種系統(tǒng)評(píng)價(jià)，是針對(duì)同一問(wèn)題多個(gè)系統(tǒng)評(píng)價(jià)的一種綜合研究方法。Overview在以下情況下可能有用：總結(jié)針對(duì)某種疾病的多種干預(yù)措施證據(jù)（最常見(jiàn)），或總結(jié)某種干預(yù)措施治療不同疾病的證據(jù)，或總結(jié)某種干預(yù)措施的不良反應(yīng)（價(jià)值有限）。其方法仍在發(fā)展中。系統(tǒng)評(píng)價(jià)再評(píng)價(jià)（Overview）的研究現(xiàn)狀

20世紀(jì)末國(guó)外學(xué)者開(kāi)始進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)再評(píng)價(jià)研究國(guó)內(nèi)發(fā)表的overview始見(jiàn)于2010年，較英、美、澳等國(guó)晚十年至2013年4月檢索到十篇中文，之后的兩年內(nèi)發(fā)表文獻(xiàn)增加了一倍以“系統(tǒng)評(píng)價(jià)”和“質(zhì)量”為主題詞檢索CNKI（2015-6-30），檢中5486條結(jié)果，文獻(xiàn)可歸納為：以發(fā)表于某雜志的SR為對(duì)象的（如《中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志》、《中華兒科雜志》）以研究領(lǐng)域的SR為對(duì)象的（如護(hù)理、公共衛(wèi)生）以疾病或疾病狀況的SR為對(duì)象的（如肺癌、腦出血）以治療手段的SR為對(duì)象的（如針灸、中藥等）以從業(yè)者發(fā)表的SR為對(duì)象的（如藥學(xué)人員）

……3536評(píng)價(jià)醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)的一般原則：

真實(shí)性（研究方法是否科學(xué)合理）

如治療性研究的對(duì)照設(shè)置、隨機(jī)化及隱蔽分組、盲法、是否按分配組別分析全部研究對(duì)象等等重要性（研究結(jié)果是否有價(jià)值）

如相對(duì)效應(yīng)與絕對(duì)效應(yīng)（RRR和ARR），NNT，效應(yīng)的一致性，效應(yīng)估計(jì)的精確性（95%CI），統(tǒng)計(jì)學(xué)意義與臨床意義等；靈敏度、特異度、陽(yáng)性及陰性預(yù)測(cè)值等（對(duì)診斷性研究）適用性（研究結(jié)果是否可推廣）

如患者特點(diǎn)、干預(yù)措施是否適用、價(jià)值觀等評(píng)價(jià)系統(tǒng)評(píng)價(jià)需要考慮的方面：

37應(yīng)從其制作全過(guò)程的各關(guān)鍵環(huán)節(jié)展開(kāi)，如：提出的決策問(wèn)題是否恰當(dāng)該問(wèn)題是否在進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)前即已提出（對(duì)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)必須事先發(fā)表系統(tǒng)評(píng)價(jià)計(jì)劃書(shū)）檢索原始研究是否全面及是否評(píng)價(jià)了發(fā)表偏倚納入及排除標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置是否恰當(dāng)是否有重復(fù)的文獻(xiàn)篩選、資料提取及原始研究質(zhì)量評(píng)價(jià)過(guò)程（如至少兩人獨(dú)立地進(jìn)行）是否提供了納入研究特征表或用文字表述綜合各研究結(jié)果的方法是否恰當(dāng)?shù)贸鼋Y(jié)論時(shí)是否考慮了納入研究的質(zhì)量是否申明利益沖突……系統(tǒng)評(píng)價(jià)再評(píng)價(jià)工具方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)工具：OQAQ和AMSTAR報(bào)告質(zhì)量評(píng)價(jià)工具：PRISMA38OverviewQualityAssessmentQuestionnaire

(OQAQ)399個(gè)方面，10個(gè)條目，其中1個(gè)綜合評(píng)分：AMSTAR11個(gè)條目4041AMSTAR(continued)PRISMA7個(gè)方面27個(gè)條目4243PRISMA(continued)注意：44無(wú)論何種工具都有其適用條件及局限性，須結(jié)合專(zhuān)業(yè)及具體情況有選擇、有甄別地使用各工具均基于報(bào)告內(nèi)容，研究未報(bào)告某些重要影響因素信息時(shí)對(duì)其評(píng)價(jià)并不全面有的工具未提供總評(píng)價(jià)條目，就不必強(qiáng)求總評(píng)分，因涉及各條目的權(quán)重，本身就是一個(gè)需要研究的問(wèn)題評(píng)價(jià)的關(guān)鍵是使用者結(jié)合具體情況，對(duì)影響SR質(zhì)量的各個(gè)方面作出自己的判斷評(píng)價(jià)系統(tǒng)評(píng)價(jià)的核心問(wèn)題是評(píng)價(jià)其可重復(fù)性及偏倚控制情況四、實(shí)例

（一）GRADE應(yīng)用實(shí)例451.GRADE在系統(tǒng)評(píng)價(jià)中的應(yīng)用462.GRADE在臨床實(shí)踐指南中的應(yīng)用（二）系統(tǒng)評(píng)價(jià)再評(píng)價(jià)實(shí)例