喹諾酮類藥物藥理與安全性肖永紅

喹諾酮類藥物

—藥理與不良反應(yīng)肖永紅北京大學(xué)第一醫(yī)院PartIPharmacology氟喹諾酮類藥物喹諾酮的分代國際分代國內(nèi)分代代表藥物代表結(jié)構(gòu)11/2奈啶酸,吡哌酸2a3氟哌酸,環(huán)丙沙星,氧氟沙星,左氧沙星2b斯帕沙星,格帕沙星3a4加替沙星,曲伐沙星,莫西沙星3b吉米沙星45garenoxacinIsolatesCiproOfloLevoMoxiS.pneumoniaeCIP-S1210.25S.pneumoniaeCIP-R6432164H.influenzae0.0160.060.030.06M.catarrhalis0.030.1250.1250.125S.aureusCIP-S0.50.50.250.06S.aureusCIP-R>12832164P.aeruginosaCIP-S0.5428P.aeruginosaCIP-R128>128>128>128M.pneumoniae410.50.125常用氟喹諾酮類體外抗菌活性(MIC90)氟喹諾酮類對E.coli活性比較E.coli(100)MIC(mg/L)%SusceptibilityRange50%90%Ciprofloxacin≤0.03-0.12≤0.030.03100Moxifloxacin≤0.03-0.250.030.06100Gatifloxacin≤0.03-0.50.060.12100Levofloxacin≤0.03-0.120.030.03100Pip/tazobactam0.12->1280.5490Imipenem≤0.03-0.50.120.25100K.Pneumoniae(40)MIC(mg/L)%susceptibilityRange50%90%Ciprofloxacin≤0.03-1.00.060.12100Moxifloxacin0.06-2.00.251100Gatifloxacin0.06-2.00.52100Levofloxacin≤0.03-1.00.060.25100Pip/tazobactam0.12-64.01890Imipenem≤0.03-1.00.120.5100氟喹諾酮類對K.pneumoniae活性比較喹諾酮的特點(diǎn)和副作用分代特點(diǎn)副作用I僅用于泌感IIaG-作用強(qiáng)，G+作用有限環(huán)丙對銅綠假單胞作用最強(qiáng)典型喹諾酮副作用IIb增強(qiáng)G+作用，銅綠假單胞作用減弱光毒性和QT間期延長明顯IIIa增強(qiáng)G+作用無CYP450抑制IIIb明顯增強(qiáng)G+作用無光毒性低CNS毒性Ⅳ無氟,抗陽性菌作用強(qiáng)副作用降低?BallP.JAC2000;46:17-24不同細(xì)菌對左氧沙星的耐藥情況30%藥物單次口服Cmaxmg/LTmax(h)T1/2(h)AUCmg·h/L生物利用度(%)蛋白結(jié)合率(%)尿回收(%)氧氟沙星400mg5.850.645.035.0902080環(huán)丙沙星500mg2.561.254.012.07036.740左氟沙星200mg2.690.926.2419.31003280加替沙星400mg4.11.47.833.5962682莫西沙星400mg3.12.51236914025吉米沙星320mg1.481.86.659.309056.935常用氟喹諾酮類藥物PK比較不同藥物不同濃度殺菌曲線Time（h）LogCFUTobramycinCiprofloxacinTicarcillin喹諾酮類藥物PK/PD2/1/202311ABPK/PDLevofloxacin治療小鼠大腿肺炎鏈球菌感染PK/PD參數(shù)研究2/1/202312ABPK/PD環(huán)丙沙星治療感染與AUC0-24/MIC關(guān)系A(chǔ)UC0-24/MICEffectiverates2/1/202313ABPK/PD1.抗生素的抗菌活性隨藥物濃度增加而增加

2.臨床用藥目的：取得抗生素Cmax/MIC>10；AUC/MIC≥125

3.這類藥物有：氨基甙類、喹諾酮類、阿奇霉素、四環(huán)素、鏈陽霉素、萬古霉素。濃度依賴性抗菌作用2/1/202314ABPK/PD第四代:moxifloxacingatifloxacinSitafloxacingemifloxacin第三代:grepafloxacin(第二組)levofloxacinsparfloxacin第三代:ofloxacin(第一組)norfloxacinciprofloxacin第二代:pipemidicacid第一代:nalidixicacid腸桿菌銅綠假單胞菌非典型菌陽性菌厭氧菌喹諾酮類分類泌尿道感染全身感染PartIToxicology藥物不良反應(yīng)&分類藥物不良反應(yīng):指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng).分類:量效關(guān)系密切型;量效關(guān)系不密切型;長期用藥致病型;藥后效應(yīng)型.FQ中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)輕中度不良反應(yīng)頭昏\頭疼眩暈失眠視覺異常重度不良反應(yīng)神志異?；糜X抽搐/驚厥Drug,2002,62:13-59CID1999,28:352-364FQCNS不良反應(yīng)機(jī)制與率抑制GABA與受體結(jié)合,刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng),與其7位側(cè)鏈結(jié)構(gòu)有關(guān);其他途徑:N-甲基-D-門冬酰腺苷受體激活;興奮性氨基酸受體激活發(fā)生率:Trova>Norf,Gati,Moxi>Spar>Cipro>Oflo>Levo氟喹諾酮致QTc延長比較TdPoccurrence:Ciprofloxacin:0.3/10millionLevofloxcin:5.4/10millionGatifloxacin:27/10millionQTcprolongationefficacy:Sparfloxacin>grepafloxacin>moxifoxacin>gatifloxacin>gemifloxacin>levofloxacin>ciprofloxacinpharmacotherapy2001.21(12):1468-72torsadesdepointes(TdP)多因素效應(yīng)氟喹諾酮藥物對hERGIC50值比較AgentsCYP底物CYP抑制劑依據(jù)腎功能調(diào)整劑量hERGIC50（human）CIPROFLOXACINX1A2YES966GATIFLOXACINXXYES130,329GEMIFLOXACINXXYES260GREPAFLOXACINX1A2NO93LEVOFLOXACINXXYES430,827,915MOXIFLOXACINXXNO65,129,354SPARFLOXACINXXYES18-37ClinicalInfectiousDiseases2006;43:1603–11肝損害表現(xiàn):轉(zhuǎn)氨酶升高黃疸肝衰竭

藥物:曲伐沙星:撤市所有藥物均有,程度不同而已氟喹諾酮藥物肝損害FQ光毒性服用FQ后,暴露部分皮膚出現(xiàn)損害;可輕可重,輕者紅癍,重者出現(xiàn)大皰性皮炎;機(jī)制:FQ進(jìn)入皮膚;受光(陽光\紫外光等)照射,能量激發(fā)氧離子機(jī)團(tuán)產(chǎn)生,啟動炎癥反應(yīng),破壞皮膚.與FQ第8位基團(tuán)有關(guān).光毒性強(qiáng)度:Lome,Fler>Spar>Enor>Clin>Trov>Gati>Moxi>Oflo,Cipro,Norf司帕沙星(1800mg/kg)在不同組織濃度測定

AAC1998,6:1470-1475環(huán)丙沙星/氧氟沙星對人體關(guān)節(jié)軟骨作用的體外研究

AAC1997,11:2562-2565喹諾酮類對人體軟骨細(xì)胞有體外毒性喹諾酮類體外孵育14天,顯微鏡下測量軟骨細(xì)胞壞死與硫酸軟骨素空泡數(shù),藥物與對照間差異明顯,不同藥物間沒有差異FQ致血糖改變現(xiàn)象:Cipro與磺脲類合用致嚴(yán)重低血糖;Levo與糖尿病藥合用致低血糖;Moxi可致磺脲類濃度降低,但未見血糖改變;Gati與蝗脲類合用致后者藥效改變,但未見藥物相互作用糖尿病者高血糖或低血糖正常人發(fā)生高血糖一般發(fā)生在用藥3天之內(nèi)Drug,2002,62:13-59AmJMed,2002,1133:232-234喹諾酮副作用i副作用喹諾酮(頻率)危險(xiǎn)人群遺傳毒性？？？孕婦胃腸道氟羅，司帕，格帕(>10％)光毒性司帕，氟羅，洛美(>10％)軟骨培氟，其他(2.7%)兒童，孕婦肌腱炎培氟>>左氧/氧氟>環(huán)丙老人尤其在激素治療中，運(yùn)動員VanBambekeF,etal.ClinMicrobiolInfect2005;11:256-280副作用喹諾酮(頻率)危險(xiǎn)人群嚴(yán)重肝損傷曲伐(0.006%)嚴(yán)重CNS左氧：意識錯亂(0.026%)