藥物洗脫冠脈支架系統(tǒng)（JQZ2200350）

受理號：JQZ2100350醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊技術(shù)審評報告產(chǎn)品中文名稱：藥物洗脫冠脈支架系統(tǒng)產(chǎn)品英文（原文）名稱：ResoluteOnyxZotarolimus-ElutingCoronarySystem產(chǎn)品管理類別：第三類申請人名稱：Medtronic,Inc.美敦力公司國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心—1—目錄基本信息..........................................................................................................3................................................................................................3................................................................................................3....................................................................................................3技術(shù)審評概述..................................................................................................4....................................................................................................4......................................................................................7..........................................................................................11..................................................................................17綜合評價意見................................................................................................25—2—基本信息一、申請人名稱Medtronic,Inc.美敦力公司二、申請人住所710MedtronicParkwayMinneapolisMinnesota55432三、生產(chǎn)地址ParkmoreBusinessGalwayIreland—3—技術(shù)審評概述一、產(chǎn)品概述（一）產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及組成該產(chǎn)品由藥物洗脫支架和快速交換型輸送系統(tǒng)組成。藥物洗脫支架由金屬支架、底涂層和藥物涂層組成；金屬支架由MP35N鈷鎳鉻鉬合金外殼和由ParyleneC(Zotarolimus)和BioLinx聚合物(C10/C19/PVP)構(gòu)成，藥物含量的標(biāo)稱劑量1.6μg/mm2。環(huán)氧乙烷滅菌，一次性使用。貨架有效期3（二）產(chǎn)品適用范圍PTCA)，參考血管直徑為2.0mm至5.0mm，病變長度≤的患者擴(kuò)大原發(fā)性冠狀動脈狹窄的血管直徑。（三）型號規(guī)格表1產(chǎn)品型號規(guī)格列表產(chǎn)品型號產(chǎn)品規(guī)格RONYX20008XResolute2.0x8mm

RONYX20012XResolute2.0x12mm

RONYX20015XResolute2.0x15mm

RONYX20018XResolute2.0x18mm

RONYX20022XResolute2.0x22mm

RONYX20026XResolute2.0x26mm—4—RONYX20030XResolute2.0x30mm

RONYX22508XResolute2.25x8mm

RONYX22512XResolute2.25x12mm

RONYX22515XResolute2.25x15mm

RONYX22518XResolute2.25x18mm

RONYX22522XResolute2.25x22mm

RONYX22526XResolute2.25x26mm

RONYX22530XResolute2.25x30mm

RONYX22534XResolute2.25x34mm

RONYX22538XResolute2.25x38mm

RONYX25008XResolute2.5x8mm

RONYX25012XResolute2.5x12mm

RONYX25015XResolute2.5x15mm

RONYX25018XResolute2.5x18mm

RONYX25022XResolute2.5x22mm

RONYX25026XResolute2.5x26mm

RONYX25030XResolute2.5x30mm

RONYX25034XResolute2.5x34mm

RONYX25038XResolute2.5x38mm

RONYX27508XResolute2.75x8mm

RONYX27512XResolute2.75x12mm

RONYX27515XResolute2.75x15mm

RONYX27518XResolute2.75x18mm

RONYX27522XResolute2.75x22mm

RONYX27526XResolute2.75x26mm

RONYX27530XResolute2.75x30mm

RONYX27534XResolute2.75x34mm

RONYX27538XResolute2.75x38mm

RONYX30008XResolute3.0x8mm

RONYX30012XResolute3.0x12mm

RONYX30015XResolute3.0x15mm

RONYX30018XResolute3.0x18mm

RONYX30022XResolute3.0x22mm

RONYX30026XResolute3.0x26mm

RONYX30030XResolute3.0x30mm

RONYX30034XResolute3.0x34mm

RONYX30038XResolute3.0x38mm

RONYX35008XResolute3.5x8mm—5—RONYX35012XResolute3.5x12mm

RONYX35015XResolute3.5x15mm

RONYX35018XResolute3.5x18mm

RONYX35022XResolute3.5x22mm

RONYX35026XResolute3.5x26mm

RONYX35030XResolute3.5x30mm

RONYX35034XResolute3.5x34mm

RONYX35038XResolute3.5x38mm

RONYX40008XResolute4.0x8mm

RONYX40012XResolute4.0x12mm

RONYX40015XResolute4.0x15mm

RONYX40018XResolute4.0x18mm

RONYX40022XResolute4.0x22mm

RONYX40026XResolute4.0x26mm

RONYX40030XResolute4.0x30mm

RONYX40034XResolute4.0x34mm

RONYX40038XResolute4.0x38mm

RONYX45012XResolute4.5x12mm

RONYX45015XResolute4.5x15mm

RONYX45018XResolute4.5x18mm

RONYX45022XResolute4.5x22mm

RONYX45026XResolute4.5x26mm

RONYX45030XResolute4.5x30mm

RONYX50012XResolute5.0x12mm

RONYX50015XResolute5.0x15mm

RONYX50018XResolute5.0x18mm

RONYX50022XResolute5.0x22mm

RONYX50026XResolute5.0x26mm

RONYX50030XResolute5.0x30mm型號規(guī)格劃分說明：舉例RONYX40018X：代表產(chǎn)品的名稱Onyx400代表支架的標(biāo)稱直徑為4.0018代表支架的標(biāo)稱長度為18mm—6—：代表了快速交換型的輸送系統(tǒng)（四）工作原理ResoluteOnyx送導(dǎo)管植入冠狀動脈病變部位。輸送導(dǎo)管球囊用于擴(kuò)張并植入支架。支架表面有BioLinx聚合物和佐他莫司涂層，預(yù)期有助于減少支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生率。該支架預(yù)期用作永久性植入器械。二、臨床前研究概述（一）產(chǎn)品性能研究1.產(chǎn)品技術(shù)要求研究產(chǎn)品技術(shù)要求研究項目如表2所示。表2產(chǎn)品技術(shù)要求研究摘要序號測試項目驗證結(jié)論支架材料1支架腐蝕敏感度合格支架的物理性能2支架外觀和完整性合格

3支架尺寸合格

4支架長度變化率合格

5支架徑向回縮合格

6徑向抗擠壓性能合格

7支架表面覆蓋率合格

輸送系統(tǒng)的物理性能8外表面合格

9導(dǎo)管外徑和工作長度合格—7—10最大截面尺寸（壓握外徑）合格

耐腐蝕性合格

12導(dǎo)管的峰值拉力合格

13輸送系統(tǒng)無泄漏合格

14圓錐接頭合格

15尖端構(gòu)形合格

支架輸送系統(tǒng)的物理性能16柔順性合格

17輸送、展開和回撤合格

18輪廓效應(yīng)合格

19移除力合格

20球囊充壓時間合格

21球囊卸壓時間合格

22球囊額定爆破壓合格

23球囊額定疲勞合格

24狗骨頭效應(yīng)合格

25支架直徑與充盈壓力的關(guān)系合格

26導(dǎo)絲和導(dǎo)引導(dǎo)管兼容性合格配件性能27沖洗套管外觀合格

28沖洗套管匹配性合格

29夾子合格

30沖洗套管座與管身連接強(qiáng)度合格

31沖洗套管管身通暢性合格

支架藥物涂層的性能32藥物涂層微粒試驗合格33藥物支架上的定性試驗合格

34支架藥物含量合格

35支架藥物洗脫試驗合格

36支架涂層殘留溶劑合格

藥物支架輸送系統(tǒng)的化學(xué)性能（藥物支架與輸送系統(tǒng)分別評價）

37還原物質(zhì)合格

38重金屬含量合格—8—39酸堿度合格

40非揮發(fā)物合格

41紫外吸光度合格

42環(huán)氧乙烷殘留量合格其他43無菌合格

44細(xì)菌內(nèi)毒素合格2.產(chǎn)品性能評價針對產(chǎn)品各部件性能開展驗證，項目包括：支架外徑、導(dǎo)管有效長度和尺寸、支架內(nèi)徑和支架內(nèi)徑增量、支架展開長度（含標(biāo)稱壓力下的縮短幅度等）、支架至標(biāo)記帶間隙和球囊伸出、順應(yīng)性、支柱厚度、抗扭結(jié)性、病變通過性和導(dǎo)引導(dǎo)管回撤、支架完整性、徑向疲勞和耐腐蝕、有限元分析、球囊額定爆破壓、縱向支架變形扭曲力、泄壓時間、抗拉強(qiáng)度、兼容性、支架回縮、支架徑向支撐力、輪廓/直徑、載藥量和均勻性、浸沒和展開、支架固位、輸送展開及回撤、遠(yuǎn)軸標(biāo)記距離和交換接頭距離、支架表面積比、材料成分、點(diǎn)蝕和縫隙腐蝕輪廓效應(yīng)、球囊疲勞、同時輸送雙導(dǎo)管的導(dǎo)引導(dǎo)管兼容性、電沖洗套管兼容性、沖洗套管管座與管身連接強(qiáng)度。結(jié)果表明產(chǎn)品符合設(shè)計輸入要求?！?—（二）生物相容性藥物洗脫冠脈支架系統(tǒng)包含藥物洗脫支架和快速交換型輸送系統(tǒng)兩部分，其中藥物洗脫支架為植入器械，與循環(huán)血液長期接觸；輸送系統(tǒng)為外部接入器械，與循環(huán)血液短期接觸。申請人按照GB/T16886系列標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容對植入器械及外部接入器械分別進(jìn)行了生物相容性評價，產(chǎn)品的生物相容性風(fēng)險可接受，具體評價項目詳見表。表3生物相容性評價項目表評價項目藥物洗脫支架快速交換型輸送系統(tǒng)細(xì)胞毒性√√

致敏√√刺激皮內(nèi)反應(yīng)√√

急性全身毒性√√

亞慢性全身毒性√遺傳毒性√植入試驗√溶血√√凝血(PTT)√√補(bǔ)體激活√√血栓形成√√熱原研究√√（三）滅菌該產(chǎn)品采用環(huán)氧乙烷滅菌，無菌狀態(tài)提供。申請人提供了滅菌確認(rèn)報告，證明無菌保證水平為10?！?0—（四）產(chǎn)品有效期和包裝該產(chǎn)品貨架有效期為3年。申請人提供了貨架有效期驗證報告，包括產(chǎn)品穩(wěn)定性、包裝完整性和運(yùn)輸模擬驗證資料。（五）動物研究申請人在豬動物模型上對該器械進(jìn)行了動物研究以驗證產(chǎn)5天安全性研究、28天安全性評價、90天安全性評價。設(shè)立對照組，并開展了相關(guān)動物研究。主要終點(diǎn)包括急性可輸送性、血管造影表現(xiàn)、形態(tài)分析、組織病理學(xué)以及SEM分析。開展了體內(nèi)藥物釋放和體內(nèi)藥代動力學(xué)相關(guān)研究，研究時間點(diǎn)1/2/3/7/14/28/60/90/180天，測定了實驗動物重要組織和臟器（如支架局部組織、遠(yuǎn)端心肌組織、腎臟、肝臟、肺臟）中藥物的含量。動物試驗結(jié)果表明，產(chǎn)品達(dá)到預(yù)期設(shè)計要求。三、臨床評價概述該產(chǎn)品采用臨床試驗路徑進(jìn)行臨床評價。申請人提交多個臨床試驗數(shù)據(jù)。（一）隨機(jī)對照試驗ResoluteIntegrity，國械注進(jìn)20163130682）為對照，評價申報產(chǎn)品用于——擴(kuò)大原發(fā)性冠狀動脈狹窄直徑的臨床有效性和安全性。臨床試驗采用隨機(jī)、平行對照、非劣效臨床設(shè)計。1.試驗方案該試驗在17585完成入組患者例/對照組275指標(biāo)為定量冠脈血管造影（）測量的術(shù)后9個月支架內(nèi)晚期管腔丟失（LLL（器械成功、以下次要臨床終點(diǎn)在術(shù)后30天、6個月、9個月及12Q波或非Q驅(qū)動的靶病變血運(yùn)重建所構(gòu)成的復(fù)合終點(diǎn)；死亡（心源性及非心源性死亡）；心肌梗死（所有的心肌梗死及靶血管心肌梗死（TVMITLR靶血管血運(yùn)重建（TVR）及非靶血管血運(yùn)重建（Non-TVR臨床驅(qū)動的靶血管血運(yùn)重建（TVR）構(gòu)成的復(fù)合終點(diǎn)；靶病變失?。ǎú捎?。—12—2.試驗結(jié)果（）主要評價指標(biāo)集中，試驗組的9個月支架內(nèi)晚期管腔丟失（LLL）均值（±標(biāo)準(zhǔn)差）為0.21（±0.39），對照組的9個月支架內(nèi)晚期管腔丟失（）均值（±標(biāo)準(zhǔn)差）為0.17（±）。95%置信區(qū)間為[-0.04,0.09]mm（p<0.0001；PP集中，試驗組的主要終點(diǎn)為0.20±0.17±95%置信區(qū)間為[-0.04,0.08]mm（p值<0.0001S集中，試驗組的90.21（±0.38）9（±0.4195%置信區(qū)間為[-0.070.08]（p<0.0001PP的主要終點(diǎn)為0.20（±0.390.200.41）；95%置信區(qū)間為[-0.07，（p<0.0001（）次要評價指標(biāo)即刻成功：試驗組和對照組的病變成功率、器械成功率、手術(shù)成功率和器械特定的手術(shù)成功率分別為94.0%和92.7%；93.1%和92.7%；90.4%和91.2%89.7%和91.2%?！?3—在個月時，分別評價試驗組vs.對照組的臨床終點(diǎn)，結(jié)果如下：靶病變失敗（驅(qū)動的6.9%（18/259）4.7%（13/274p=0.367。主要心臟不良事件（Q波或非Q波），或經(jīng)介入或手術(shù)方法進(jìn)行的臨床驅(qū)動的靶病變血運(yùn)重建：7.3%19/259）vs.5.1%（14/274，p=0.376。0.0%（0/259）vs.0.0%（0/2740.0%0/259vs.0.4%（1/274，p=1.000。3.9%（10/259vs.1.1%（3/274p=0.074；靶血管心肌梗死（TVMI3.5%（9/259）vs.1.1%（3/274Q波：0.8%2/259vs.0.4%1/274p=0.614；非Q波：3.1%（8/259）vs.0.7%（2/274，p=0.057。臨床驅(qū)動的血運(yùn)重建：靶病變血運(yùn)重建（5.0%（13/259vs.（p=0.7266.6%（17/259）4.4%（12/274p=0.358；非靶血管血運(yùn)重建（2.3%（6/259）vs.0.4%（1/274，p=0.062。驅(qū)動的8.1%（21/259）5.1%（14/274p=0.222?！?4—支架血栓（根據(jù)很可能的支架血栓：0.8%（2/259）vs.0.4%（1/274p=0.614；明確的支架血栓：（2/259vs.（1/274p=0.6140.0%0/259vs.0.0%0/2740.0%（0/259）vs.0.0%（0/274，。3.安全性評價指標(biāo)試驗組與對照組嚴(yán)重不良事件發(fā)生率為26.0%vs.27.3%，器械缺陷試驗組與對照組各發(fā)生兩起，兩組間無統(tǒng)計學(xué)差異。（二）單組試驗1.試驗方案該試驗在18853指標(biāo)為術(shù)后12后30天、69個月及12件（QQ通過介入方法或手術(shù)方法進(jìn)行的臨床驅(qū)動的靶病變血運(yùn)重建所TVMINon-TVR—15—）構(gòu)成的復(fù)合終點(diǎn)；靶病變失?。ò醒苄募」Ｋ阑蚺R床驅(qū)動的靶病變血運(yùn)重建（TLR）構(gòu)成的。2.試驗結(jié)果（）主要評價指標(biāo)S集中，靶病變失敗的發(fā)生率為5.5%[4.2%，7.3%]，顯著低于的性能目標(biāo)值（p<0.0001終點(diǎn)。PP集中，靶病變失敗的發(fā)生率為5.1%[3.8%，6.9%]，顯著低于的性能目標(biāo)值（p<0.0001。（）次要評價指標(biāo)即刻成功：試驗組和對照組的病變成功率、器械成功率、手術(shù)成功率和器械特定的手術(shù)成功率分別為96.4%（（93.2%794/85292.3%（786/852。在12個月時，分評臨床終點(diǎn)結(jié)果如下：主要心臟不良事件（Q波或非Q運(yùn)重建：6.1%（52/850（8/850—16—亡：0.4%3/8500.6%（5/850。（29/850心肌梗死（（28/8500.6%5/850波：2.8%（24/850。臨床驅(qū)動的血運(yùn)重建：靶病變血運(yùn)重建（2.6%（22/850TVR3.2%（27/850管血運(yùn)重建（1.1%（9/850。5.9%（50/850ST0.4%（3/8500.2%2/8500.1%（1/8500.2%（2/850。4.5-5.0mm產(chǎn)品的臨床試驗資料，試驗設(shè)計均采用單組研究，樣本量分別為101例、101個月靶病變失敗率為5.0%，10.9%。高于預(yù)先設(shè)定的目標(biāo)值。四、產(chǎn)品受益風(fēng)險判定該產(chǎn)品臨床使用為適用人群帶來的主要受益為改善有癥狀冠狀動脈疾病患者的管腔直徑。根據(jù)申請人提供的申報資料，經(jīng)綜合評價，在目前認(rèn)知水—17—平上，認(rèn)為該產(chǎn)品的上市為適用人群帶來的受益大于風(fēng)險。為保證用械安全，基于對主要剩余風(fēng)險的規(guī)避，需在說明書中提示以下信息：（一）產(chǎn)品適用范圍PTCA)，參考血管直徑為2.0mm至5.0mm，病變長度≤的患者擴(kuò)大原發(fā)性冠狀動脈狹窄的血管直徑。（二）警告及注意事項目前尚不清楚佐他莫司(Zotarolimus)的長期影響?；颊弑┞队谒幬锖途酆衔锵到y(tǒng)的程度與支架數(shù)量和植入的支架長度直接相關(guān)。由于使用此器械存在與潛在的不良事件相關(guān)的風(fēng)險，因此在選擇患者時必須謹(jǐn)慎正確。藥物支架的長期療效和植入后的相關(guān)風(fēng)險還未知，植入器械前對患者進(jìn)行風(fēng)險/益處評估時應(yīng)考慮這些未知的風(fēng)險。使用適當(dāng)?shù)目鼓齽?、抗血小板藥和冠狀動脈擴(kuò)張劑治療對于支架成功植入非常重要。請參閱最新的指南。只有接受過相應(yīng)培訓(xùn)的醫(yī)生才能進(jìn)行支架植入手術(shù)。支架植入只能在具備可隨時進(jìn)行緊急冠狀動脈搭橋手術(shù)條件的醫(yī)院進(jìn)行。—18—植入后如果發(fā)生再狹窄，可能需要反復(fù)擴(kuò)張含有支架的動脈節(jié)段。重復(fù)擴(kuò)張已經(jīng)內(nèi)皮化冠狀動脈支架的長期后果目前未知。雖然沒有具體的臨床數(shù)據(jù)，但他克莫司之類的藥物可與相同的結(jié)合蛋白(FKBP)作用，干擾佐他莫司(Zotarolimus)的療效。佐他莫司(Zotarolimus)通過人細(xì)胞色素P450酶CYP3A4代謝。CYP3A4(Zotarolimus)作用劑量升高到產(chǎn)生全身影響的水平，特別是在植入多個支架時。如果患者同時接受全身免疫抑制治療，則應(yīng)考慮佐他莫司(Zotarolimus)劑量升高產(chǎn)生全身影響。本產(chǎn)品對孕婦、哺乳期女性或準(zhǔn)備生育的男性尚未進(jìn)行充分和有良好對照的研究。動物生殖研究顯示會產(chǎn)生胚胎致死的胚胎毒性。不建議準(zhǔn)備懷孕、已經(jīng)懷孕或正在哺乳期的女性使用ResoluteOnyx可逆的睪丸毒性。當(dāng)需要植入多個支架時，支架的材料成分應(yīng)該相近。植入多個不同材料制成的支架時，其相互接觸可能會升高產(chǎn)生腐蝕的可能性。將鈷合金和鉑銥合金的合成材料支架（MedtronicResolute支架平臺）與不銹鋼合金支架(BostonScientificLiberte?)配合使用進(jìn)行體外腐蝕測試，所獲得的數(shù)據(jù)未表明該—19—應(yīng)用會帶來升高體內(nèi)腐蝕的風(fēng)險。Resolute支架與其他藥物洗脫支架的相互作用尚未進(jìn)行評估，應(yīng)當(dāng)盡可能避免同時使用。ResoluteOnyx支架直接植入支架和隱靜脈移植血管植入支架的安全性和有效性尚未確定。植入可能造成植入支架血管遠(yuǎn)端和/或近端的夾層，并導(dǎo)致CABG[冠狀動脈搭橋放置支架可能會降低側(cè)支血管的通暢性。禁止對Resolute支架）或在進(jìn)行準(zhǔn)備和輸送支架之前，使之接觸液體，因為藥物涂層可能容易受損或使藥物提前洗脫。切勿使裝置接觸有機(jī)溶劑（如酒精或洗滌劑）或使用有機(jī)溶劑擦拭本產(chǎn)品。請勿彎曲或扭結(jié)海波管。如果出現(xiàn)扭結(jié)，切勿試圖掰直扭結(jié)的導(dǎo)管桿或海波管。掰直扭結(jié)的金屬桿可能導(dǎo)致桿破損。切勿將支架從支架輸送系統(tǒng)上取下，因為這樣可能損壞支架與聚合物體系和/或?qū)е轮Ъ芩ㄈ?。Resolute佐他莫司(Zotarolimus)洗