EGFRTKI在非小細(xì)胞肺癌的熱點(diǎn)問題

會(huì)計(jì)學(xué)1EGFRTKI在非小細(xì)胞肺癌的熱點(diǎn)問題KumaretalJClinOncol2008;26(10):1742-51.EGFR突變:一種驅(qū)動(dòng)癌基因21號(hào)外顯子位于激活環(huán)中，而19號(hào)外顯子則刪除了C螺旋的殘端在這些位點(diǎn)的突變改變了活性的平衡態(tài)，令其更傾向于激活的狀態(tài)激活狀態(tài)能導(dǎo)致下游的促生存和促凋亡活性因此腫瘤細(xì)胞的存活依賴于EGFR信號(hào)第1頁/共41頁EGFR酪氨酸激酶(TKI)突變的EGFR增強(qiáng)了ATP的結(jié)合，因此其對(duì)厄洛替尼或吉非替尼的親合力相對(duì)于野生型而言提高了(5-10倍)功能性抑制對(duì)EGFR信號(hào)依賴的腫瘤能夠帶來顯著的腫瘤應(yīng)答

Pfizer,dataonfileEcketalBiochim.Biophys.Acta2010;1804(3):559-66第2頁/共41頁中國(guó)和日本腺癌中EGFR突變驅(qū)動(dòng)基于50%ALK=間變性淋巴瘤激酶；EGFR=表皮生長(zhǎng)因子受體；Her2=人表皮生長(zhǎng)因子受體2；

PIK3CA=磷酸肌醇-3-激酶，催化亞基，α多肽1.Wu,etal.JSMO20112.Mitsudomi,etal.JJCO2010日本2中國(guó)1第3頁/共41頁法國(guó)生物標(biāo)志物研究：對(duì)前10,000例NSCLC患者進(jìn)行

常規(guī)EGFR,HER2,KRAS,BRAF,PI3KCA突變檢測(cè)

和EML4-ALK基因融合評(píng)估的結(jié)果18.6%的患者可獲得治療數(shù)據(jù)，其中56.9%接受了根據(jù)分子特性的治療患者特征N=10000(%)男性63.8(曾)吸煙者83.3IV期64腺癌76.1樣本來源支氣管鏡檢查27.1手術(shù)28.1經(jīng)胸活檢24.2*包括0.8%為EGFR耐藥突變基因突變率(或融合率)

(%)EGFR9.4*HER20.9KRAS26.9BRAF1.6PI3KCA2.6EML4-ALK4.0雙重突變0.9結(jié)論：“法國(guó)生物標(biāo)志物”是晚期NSCLC迄今開展的最大規(guī)模的生物分子學(xué)研究為全國(guó)NSCLC患者生物標(biāo)志物篩查政策的價(jià)值提供了充分的數(shù)據(jù)

BariesiF,etal.2013ASCOAbstract8000.第4頁/共41頁目錄EGFR突變一線TKI治療：PFS還是OS？化療和TKI的組合，序貫還是同步？第四個(gè)EGFRTKI藥物EGFRTKI對(duì)野生型NSCLC二線的療效？第5頁/共41頁EGFR突變一線TKI治療：PFS和OSOPTIMALN=154IPASS(N=261)HREGFRTKI組NEJ002N=194WJTOG3405N=172化療組EGFRTKI組化療組HR

10.85.40.3627.726.60.89(0.63-1.24)

P＜0.001EURTACN=174

9.56.30.4821.621.91.00(0.76-1.33)

P＜0.001

9.26.30.4936391.19(0.77-1.83)

P＜0.0001

13.74.60.1622.728.81.04(0.69-1.58)

P＜0.0001

10.45.40.4719.319.51.04(0.65-1.68)

P＜0.0001OSPFS第6頁/共41頁次要研究終點(diǎn)OSORR至疾病進(jìn)展事件(TTP)反應(yīng)持續(xù)時(shí)間健康相關(guān)QoL(HRQoL)探索性生物標(biāo)志物分析特羅凱150mg/天卡鉑(AUC5d1)+吉西他濱(1000mg/m2d1,8)

q3w,最多4個(gè)周期未接受過化療IIIB/IV期NSCLCEGFR活化型突變(外顯子19缺失或外顯子21的L858R突變)ECOGPS0–2(n=165)R1:1分層因素突變類型組織學(xué)類型吸煙狀態(tài)ZhouCetal.JClinOncol2011;29(suppl):abstract7520.

ZhouCetal.WCLC2011.OPTIMAL研究設(shè)計(jì)一線晚期NSCLC治療III期、隨機(jī)、開放、陽性對(duì)照試驗(yàn)主要研究終點(diǎn)PFS第7頁/共41頁OPTIMAL研究PFS

分析更新(ITT)時(shí)間(月)13.14.6無進(jìn)展生存率1.00.80.60.40.200 5 10 15 20風(fēng)險(xiǎn)人數(shù)厄洛替尼 82 70 51 20 2吉西他濱/卡鉑 72 26 4 0 0HR=0.16(0.10–0.26)Log-rankp<0.0001厄洛替尼(n=82)吉西他濱/卡鉑(n=72)第8頁/共41頁P(yáng)FS亞組分析總體IV期疾病IIIB期疾病女性男性年齡≥65年齡<65PS0–1PS2從未吸煙

當(dāng)前/曾吸煙腺癌非腺癌

0 0.5 1.0 1.50.16(0.10–0.26) 1540.18(0.11–0.28) 1380.27(0.06–1.16) 160.13(0.07–0.24) 910.26(0.14–0.50) 630.17(0.07–0.43) 380.19(0.11–0.31) 1160.16(0.10–0.26) 1440.21(0.04–1.28) 100.14(0.08–0.25) 1090.21(0.09–0.49) 450.17(0.11–0.28) 1340.22(0.06–0.73) 20 HR(95%Cl) nHR厄洛替尼占優(yōu)吉西他濱/卡鉑占優(yōu)第9頁/共41頁總生存(ITT)風(fēng)險(xiǎn)人數(shù)厄洛替尼8281736450402030GC72686053453919301.00.80.60.40.200510152025303540時(shí)間(月)總生存率n事件n(%)中位值(月)95%CI厄洛替尼8250(61)22.6920.07–30.39GC7242(58)28.8522.87–31.47Log-rankp=0.6915HR(95%CI):1.04(0.69–1.58)GC=吉西他濱/卡鉑第10頁/共41頁OS(GC組)根據(jù)研究后EGFRTKI治療情況進(jìn)行分層0510152025303540生存時(shí)間(月)1.00.80.60.40.20總生存率11.6631.44N事件n(%)中位值(月)95%CI接受TKI治療5125(49)31.4427.50–NR未接受TKI治療2117(81)11.667.26–22.83NR=未達(dá)到Log-rankp<0.0001第11頁/共41頁補(bǔ)充分析:EGFRTKI以及化療對(duì)OS的影響風(fēng)險(xiǎn)人數(shù)僅化療* 21 17 12 8 6 4 30僅EGFRTKI治療? 33 32 27 24 17 12 70EGFRTKI+化療§ 94 94 89 80 68 60 2861.00.80.60.40.200510152025303540時(shí)間(月)總生存率接受EGFRTKI+化療治療的患者vs僅接受化療的患者p=0.0001僅接受EGFRTKI治療患者vs僅接受化療患者p=0.057Log-rankp值<0.0001n事件n(%)中位值(月)95%CI僅接受化療*2117(81)11.707.29–22.87僅接受TKI治療?3322(67)20.6716.62–28.32TKI+化療§9450(53)30.3925.99–NR*僅化療，無EGFRTKI:GC組中不接受后續(xù)治療(n=16)或進(jìn)一步化療(n=5)的患者?僅EGFRTKIonly，無化療:厄洛替尼組中繼續(xù)接受治療(n=7)、不再接受治療(n=25)以及重新治療(n=1)的患者§EGFRTKI+化療:從厄洛替尼組轉(zhuǎn)入化療組(n=43)以及從化療組轉(zhuǎn)入厄洛替尼組(n=51)的患者第12頁/共41頁OPTIMAL研究的“最優(yōu)化”療效：

接受EGFRTKI以及化療這兩種治療中，

一線EGFRTKI繼以化療的治療方案較優(yōu)第13頁/共41頁目錄EGFR突變一線TKI治療：PFS還是OS？化療和TKI的組合，序貫還是同步？第四個(gè)EGFRTKI藥物EGFRTKI對(duì)野生型NSCLC二線的療效？第14頁/共41頁化療和EGFRTKI同步聯(lián)合未見臨床獲益1.Giaccone,etal.JCO2004;2.Herbst,etal.JCO20043.Herbst,etal.JCO2005;4.Gatzemeier,etal.JCO2007研究方案RR(%)TTP（月）P值OS（月）P值INTACTI1TC+吉非替尼250mg30.45.3p=0.4569.8p=0.763TC+吉非替尼500mg304.68.7TC28.759.9INTACTII2GP+吉非替尼250mg51.25.p=0.0569.9p=0.638GP+吉非替尼500mg50.35.59.9GP47.2610.9TRIBUTE3TC+厄洛替尼150mg225.1p=0.3610.6p=0.95

HR=0.995TC194.910.5TALENT4GP+厄洛替尼150mg325.5p=0.74

HR=0.9810p=0.49

HR=1.06GP305.710.2第15頁/共41頁厄洛替尼聯(lián)合化療療效匯總試驗(yàn)方案ORRPFS（月）OS（月）結(jié)果一線FAST

ACTIIChemo6.011陽性Chemo+E7.612一線CALGB30406E6.724.3陰性E+PC6.619.6二線S102Pem10.8%2.97.8陽性E+Pem17.1%3.211.8TKI耐藥Goldberg2012ASCOChemo18%4.2NAChemo+E41%4.4第16頁/共41頁治療新模式:FASTACT-II研究設(shè)計(jì)安慰劑厄洛替尼150mg/d既往未經(jīng)治療的IIIB/IV期NSCLC(n=451)R11PD吉西他濱(d1,8)+順鉑/卡鉑(d1)+安慰劑(d15-28);q4wksx6個(gè)周期吉西他濱(d1,8)+順鉑/卡鉑(d1)+厄洛替尼(d15-28);q4wksx6個(gè)周期PD分層因素：分期、組織學(xué)、吸煙狀態(tài)、化療方案治療治療后篩查研究后主要終點(diǎn)：PFS(獨(dú)立審查委員會(huì)評(píng)估)次要終點(diǎn)：亞組分析、所有患者與亞組的OS、ORR、緩解持續(xù)時(shí)間、TTP、16周未進(jìn)展、安全性、QOLMokT,etal.2012ESMOAbstract1226O.第17頁/共41頁治療新模式:FASTACT-II

主要終點(diǎn)–PFS(2012/6/22更新)MokT,etal.2012ESMOAbstract1226O.0024681012141618202224262830323436380.20.40.60.81.0時(shí)間(月)PFS6.07.6GC-E(n=226)GC-P(n=225)HR=0.5795%CI=0.47-0.69P<0.0001第18頁/共41頁治療新模式:FASTACT-II

OS(2012/6/22更新)MokT,etal.2012ESMOAbstract1226O.0024681012141618202224262830323436380.20.40.60.81.015.218.3GC-E(n=226)GC-P(n=225)HR=0.7995%CI=0.64-0.99P=0.0420OS時(shí)間(月)第19頁/共41頁治療新模式:FASTACT-II

EGFR突變亞組的PFS與OSMokT,etal.2012ESMOAbstract1226O.HR=0.25(0.16-0.39)P<0.0001RR:83.7%vs14.6%HR=0.48(0.27-0.84)P=0.00921.00.80.60.40.2008162432時(shí)間(月)PFSGC-E(n=49)GC-P(n=48)6.916.81.00.80.60.40.2004163436時(shí)間(月)GC-E(n=49)GC-P(n=48)20.631.43281220382820124OSPFSOS第20頁/共41頁化療序貫厄洛替尼對(duì)照單用化療或厄洛替尼治療均能得到PFS和OS的獲益，此治療模式為一種化療和厄洛替尼的治療新模式，值得進(jìn)一步探索FASTACTII全組人群PFS和OS均能獲益，但在突變?nèi)巳韩@益最為顯著FASTACTII的最終獲益是來自于序貫治療還是維持治療需要進(jìn)行深入的探討治療新模式FASTACT-II：化療序貫靶向治療第21頁/共41頁目錄EGFR突變一線TKI治療：PFS還是OS？化療和TKI的組合，序貫還是同步？第四個(gè)EGFRTKI藥物EGFRTKI對(duì)野生型NSCLC二線的療效？第22頁/共41頁LUX-Lung3：研究設(shè)計(jì)阿法替尼40mg/d(n=230)順鉑：75mg/m2+培美曲塞：500mg/m2q21d×6(n=115)IIIB(濕性)/IV期肺腺癌EGFR突變(N=345)R分層因素：EGFR突變類型(Del19/L858R/其他)種族(亞裔/非亞裔)主要終點(diǎn)：PFS(獨(dú)立評(píng)審)次要終點(diǎn)：ORR、DCR、緩解持續(xù)時(shí)間、腫瘤縮小情況、OS、患者自述結(jié)果、安全性、藥代動(dòng)力學(xué)YangJC,etal.2012ASCOAbstractLBA7500.2：1第23頁/共41頁LUX-Lung3：PFS(主要終點(diǎn))0.00.20.40.60.81.00612182427211593PFS(率)HR=0.5895%CI=0.43-0.78P=0.0004阿法替尼(n=230)：中位11.1個(gè)月順鉑/培美曲塞(n=115)：中位6.9個(gè)月時(shí)間(月)YangJC,etal.2012ASCOAbstractLBA7500.47%22%第24頁/共41頁LUX-Lung3：常見不良事件發(fā)生率阿法替尼(n=229)(%)順鉑/培美曲塞(n=111)(%)所有級(jí)別3級(jí)4級(jí)所有級(jí)別3級(jí)4級(jí)腹瀉95.214.40.015.30.00.0皮疹/粉刺89.116.20.06.30.00.0口腔炎/黏膜炎72.18.30.415.30.90.0甲溝炎56.811.40.00.00.00.0皮膚干燥29.30.40.01.80.00.0惡心17.90.90.065.83.60.0食欲減退20.53.10.053.22.70.0乏力17.51.30.046.812.60.0嘔吐17.03.10.042.32.70.0中性粒細(xì)胞減少0.90.40.031.515.32.7貧血3.10.40.027.94.51.8YangJC,etal.2012ASCOAbstractLBA7500.第25頁/共41頁LUX-Lung6：比較阿法替尼與吉西他濱/順鉑

一線治療EGFR突變陽性的亞裔晚期肺腺癌一項(xiàng)僅在亞洲地區(qū)開展的多中心隨機(jī)開放III期臨床研究EGFR突變陽性的亞裔晚期肺腺癌患者(N=364)IIIB/IV期PS0-1既往未化療A:阿法替尼40mg/d(n=242)GC:吉西他濱1000mg/m2d1,8+順鉑75mg/m2q3w最多6周期(n=122)主要終點(diǎn)PFS(中心獨(dú)立評(píng)估)R2:1WuYL,etal.2013ASCOAbstract8016.第26頁/共41頁LUX-Lung6：PFS－獨(dú)立評(píng)估WuYL,etal.2013ASCOAbstract8016.阿法替尼(n=242)中位PFS：11.0個(gè)月Gem/cis(n=122)中位PFS：5.6個(gè)月HR(95%CI)=0.29(0.20-0.33)P<0.0001時(shí)間(月)PFS0121800.20.40.60.81.0242%47%627931521第27頁/共41頁LUX-Lung6：最常見的不良事件WuYL,etal.2013ASCOAbstract8016.阿法替尼(n=239)Gem/cis(n=113)所有級(jí)別(%)3級(jí)(%)4級(jí)(%)所有級(jí)別(%)3級(jí)(%)4級(jí)(%)腹瀉88.35.4010.600皮疹/粉刺80.814.20.48.800口炎/黏膜炎51.95.405.300甲溝炎32.600000ALT升高20.11.7015.91.80.9嘔吐9.60.8080.515.93.5惡心7.50075.27.10.9神經(jīng)病變2.10.4054.017.78.8白血病3.30.4051.313.31.8食欲減退10.01.3040.71.80疲勞10.00.4036.30.90貧血5.40.4027.47.11.8中性粒細(xì)胞減少0.80025.77.12.7WBC減少0.80023.96.20第28頁/共41頁目錄EGFR突變一線TKI治療：PFS還是OS？化療和TKI的組合，序貫還是同步？第四個(gè)EGFRTKI藥物EGFRTKI對(duì)野生型NSCLC二線的療效第29頁/共41頁TAILOR：研究設(shè)計(jì)主要終點(diǎn)：OS證明多西他賽治療EGFR野生型患者的OS優(yōu)于厄洛替尼次要終點(diǎn)：PFS、ORR、安全性、生活質(zhì)量多西他賽75mg/m2d1,21或

35mg/m2d1,8,15,28(n=110)厄洛替尼150mg/d(n=109)晚期/復(fù)發(fā)的NSCLC既往接受含鉑兩藥化療EGFR野生型KRAS明確ECOGPS0-2N=219R分層因素：研究中心；復(fù)發(fā)/進(jìn)展；化療類型(既往培美曲塞vs.吉西他濱vs.長(zhǎng)春瑞濱)；ECOGPS(0-1vs.2)；組織樣本的充分性(理想vs.亞理想)研究不允許交叉入組GarassinoMC,etal.2012ASCOAbstract7501.第30頁/共41頁TAILOR：PFSGarassinoMC,etal.2012ASCOAbstract7501.總生存數(shù)據(jù)尚不成熟1.00.80.60.40.2

001234567PFSHR=0.6995%CI=0.52-0.93P=0.014多西他賽(n=110)：中位3.4個(gè)月厄洛替尼(n=109)：中位2.4個(gè)月6個(gè)月PFS：28.9%vs.16.9%時(shí)間(月)第31頁/共41頁比較厄洛替尼與多西他賽二、三線治療晚期NSCLC的隨機(jī)III期研究：DELTA－研究設(shè)計(jì)開放，多中心III期臨床研究，41家中心、301例患者參與主要終點(diǎn)：PFS計(jì)劃目標(biāo)樣本量280例，基于以下假設(shè)厄洛替尼PFS優(yōu)于多西他賽(中位PFS：3.5mvs.2.5m;α=0.05[雙側(cè)];β=0.80)次要終點(diǎn)：OS、ORR、安全性、EGFR野生型分析N=301病理學(xué)確認(rèn)為IIIB/IV期NSCLC*接受過1或2次化療，且至少有一次含鉑方案可評(píng)估/可測(cè)量病灶ECOGPS0-2厄洛替尼：150mg/d多西他賽60mg/m2,q3wROkano

Y,etal.2013ASCOAbstract8006.DELTA=DocetaxelandErlotinibLungCancerTrial第32頁/共41頁比較厄洛替尼與多西他賽二、三線治療晚期NSCLC的隨機(jī)III期研究：DELTA－研究設(shè)計(jì)全組ITT*厄洛替尼(n=150)多西他賽(n=151)中位PFS2.0m3.2m95%CI1.3-2.8m2.8-4.0mLog-rankP0.092HR1.2295%CI0.97-1.55中位OS14.8m12.2m95%CI9.0-19.4m9.0-15.5mLog-rankP0.572HR0.9195%CI0.68-1.22Okano

Y,etal.2013ASCOAbstract8006.*ITT=意向治療人群第33頁/共41頁比較厄洛替尼與多西他賽二、三線治療晚期NSCLC的隨機(jī)III期研究：DELTA－研究設(shè)計(jì)*ITT=意向治療人群EGFR野生型亞組厄洛替尼(n=109)多西他賽(n=89)中位PFS1.32.9Log-rankP0.013HR1.4495%CI1.08-1.92中位OS9.09.2Log-rankP0.914HR0.9895%CI0.69-1.39Okano

Y,etal.2013ASCOAbstract8006.第34頁/共41頁CTONG0806：研究設(shè)計(jì)多中心、隨機(jī)、對(duì)照、開放、II期研究培美曲塞500mg/m2,iv,d1,補(bǔ)充維生素B12與葉酸,q3w局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗癌NSCLC既往接受含鉑化療外顯子18-21無EGFR突變PDPD吉非替尼250mg/dRYangJJ,etal.2013ASCOAbstract8042.第35頁/共41頁CTONG0806：PFS(主要終點(diǎn))YangJJ,etal.2013ASCOAbstract8042.