CD分子本科詳解

會(huì)計(jì)學(xué)1CD分子本科詳解

第七章

白細(xì)胞分化抗原和黏附分子(CDmoleculesandadhesionmolecules)第1頁(yè)/共41頁(yè)教學(xué)內(nèi)容

人白細(xì)胞分化抗原黏附分子

CD和黏附分子及其單抗的臨床應(yīng)用第2頁(yè)/共41頁(yè)前言免疫應(yīng)答過(guò)程有賴于免疫系統(tǒng)中細(xì)胞間的相互作用，包括細(xì)胞間直接接觸和通過(guò)分泌細(xì)胞因子或其它活性分子介導(dǎo)的作用。免疫細(xì)胞之間相互識(shí)別的物質(zhì)基礎(chǔ)是細(xì)胞膜分子，包括細(xì)胞表面的多種抗原、受體和其它分子。細(xì)胞膜分子通常也稱為細(xì)胞表面標(biāo)記（cellsurfacemarker）。白細(xì)胞分化抗原和粘附分子是兩類重要的免疫細(xì)胞膜分子。第3頁(yè)/共41頁(yè)第一節(jié)人白細(xì)胞分化抗原

（leukocytedifferentiationantigen）第4頁(yè)/共41頁(yè)一、人白細(xì)胞分化抗原的概念（一）概念：

白細(xì)胞分化抗原（leukocytedifferentiationantigen）是指造血干細(xì)胞在分化成熟為不同譜系、分化不同階段及細(xì)胞活化過(guò)程中，出現(xiàn)或消失的細(xì)胞表面標(biāo)記分子。第5頁(yè)/共41頁(yè)一、人白細(xì)胞分化抗原的概念（二）特點(diǎn)：1.白細(xì)胞分化抗原除表達(dá)在白細(xì)胞之外，還表達(dá)在紅系、巨核細(xì)胞/血小板譜系。白細(xì)胞分化抗原還廣泛分布于非造血細(xì)胞如血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞、神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞等。

2.白細(xì)胞分化抗原大都是跨膜的蛋白或糖蛋白，含胞膜外區(qū)、跨膜區(qū)和胞漿區(qū)；有些白細(xì)胞分化抗原是以糖基磷脂酰肌醇連接方式，錨定在細(xì)胞膜上。第6頁(yè)/共41頁(yè)一、人白細(xì)胞分化抗原的概念

根據(jù)人白細(xì)胞分化抗原胞膜外區(qū)結(jié)構(gòu)特點(diǎn),可分為不同的家族（family）或超家族（superfamily），常見的有：免疫球蛋白超家族（IgSF）、細(xì)胞因子受體家族、整合素家族、C型凝集素超家族、腫瘤壞死因子超家族（TNFSF）腫瘤壞死因子受體超家族（TNFRSF）等。

第7頁(yè)/共41頁(yè)一、人白細(xì)胞分化抗原的概念（三）CD的概念：應(yīng)用以單克隆抗體鑒定為主的方法，將來(lái)自不同實(shí)驗(yàn)室的單克隆抗體所識(shí)別的同一分化抗原歸為同一個(gè)分化群，簡(jiǎn)稱CD（clusterofdifferentiation）。人CD的編號(hào)已從CD1命名至CD350，可大致劃分為T細(xì)胞、B細(xì)胞、髓系細(xì)胞、NK細(xì)胞、血小板、粘附分子、內(nèi)皮細(xì)胞、細(xì)胞因子受體等14個(gè)組。（P68,表7-1）第8頁(yè)/共41頁(yè)1.與T細(xì)胞識(shí)別、粘附、活化有關(guān)的CD分子

二、人白細(xì)胞分化抗原的功能第9頁(yè)/共41頁(yè)CD3

CD3

CD3分子與T細(xì)胞受體組成TCR/CD3復(fù)合物，分布于T細(xì)胞和部分胸腺細(xì)胞表面，在TCR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中起著關(guān)鍵作用。CD3分子由γ、δ、ε、ζ和η五種鏈組成。CD3γ、δ和ε鏈均屬免疫球蛋白超家族（IgSF）成員，跨膜區(qū)通過(guò)帶負(fù)電的氨基酸與TCRαβ或TCRγδ鏈跨膜區(qū)帶正電氨基酸形成鹽橋，使之穩(wěn)定形成TCR/CD3復(fù)合物。CD3η和ζ鏈結(jié)構(gòu)相似，胞膜外區(qū)很短，由半胱氨酸形成鏈間二硫鍵，組成ζζ同源二聚體或ζη異源二聚體。胞漿區(qū)有“免疫受體酪氨酸活化基序”結(jié)構(gòu)，其中的酪氨酸磷酸化后，可活化有關(guān)激酶，傳遞TCR/CD3介導(dǎo)的活化途徑的信號(hào)。

第10頁(yè)/共41頁(yè)CD4CD4為單鏈跨膜糖蛋白，胞膜外區(qū)結(jié)構(gòu)屬IgSF成員，共有4個(gè)IgSF結(jié)構(gòu)域，CD4分子的第一、二個(gè)結(jié)構(gòu)域可與MHCⅡ類分子的非多態(tài)區(qū)結(jié)合。第一個(gè)V樣結(jié)構(gòu)域是艾滋病毒（HIV）的受體，與HIVgp120相結(jié)合。CD4是T細(xì)胞TCR/CD3識(shí)別抗原的輔助受體，通過(guò)胞膜外區(qū)與抗原提呈細(xì)胞（APC）表達(dá)的MHCⅡ類分子的結(jié)合、及其胞漿區(qū)與p56lck激酶的結(jié)合，參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。第11頁(yè)/共41頁(yè)CD8CD8分子是由α、β鏈借二硫鍵連接的異源二聚體，胞膜外區(qū)結(jié)構(gòu)均屬IgSF。α鏈V樣區(qū)與MHCI類分子非多態(tài)的α3區(qū)域結(jié)合，胞漿區(qū)可與p56lck激酶相連，參與T細(xì)胞活化和增殖的信號(hào)傳遞。CD8也是T細(xì)胞的輔助受體，可以增強(qiáng)TCR與相應(yīng)抗原肽:MHC分子結(jié)合后的信號(hào)刺激。第12頁(yè)/共41頁(yè)CD40L

CD40L又稱CD154，屬于TNF超家族成員，以三聚體形式結(jié)合CD40分子。人CD40L主要表達(dá)在活化CD4+T細(xì)胞、部分CD8+T細(xì)胞和γδT細(xì)胞。CD40L結(jié)合到B細(xì)胞表面CD40產(chǎn)生的信號(hào)，是B細(xì)胞進(jìn)行免疫應(yīng)答和淋巴結(jié)生發(fā)中心形成的重要條件。第13頁(yè)/共41頁(yè)2.與B細(xì)胞識(shí)別、粘附、活化有關(guān)的CD分子

二、人白細(xì)胞分化抗原的功能第14頁(yè)/共41頁(yè)CD40CD40分子屬于腫瘤壞死因子受體超家族，胞膜外區(qū)為富含半胱氨酸重復(fù)序列。CD40表達(dá)于成熟B細(xì)胞、某些上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞、淋巴樣并指細(xì)胞、濾泡樹突狀細(xì)胞以及活化的單核細(xì)胞。T細(xì)胞上CD40L與B細(xì)胞上CD40結(jié)合是誘導(dǎo)B細(xì)胞再次免疫應(yīng)答和生發(fā)中心形成的必需條件。第15頁(yè)/共41頁(yè)CD79a/CD79b

CD79a又稱mb-1或Igα，CD79b又稱B29或Igβ。CD79a和CD79b通過(guò)二硫鍵組成異源二聚體，表達(dá)于除漿細(xì)胞外B細(xì)胞發(fā)育的各個(gè)階段，是B細(xì)胞特征性標(biāo)記。CD79a/CD79b與mIg以非共價(jià)鍵相連，組成BCR復(fù)合物，BCR中mIg主要為mIgM和mIgD。CD79a/CD79b與TCR/CD3復(fù)合體中CD3分子作用十分相似，其胞漿區(qū)的ITAM可結(jié)合B細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子中SH2結(jié)構(gòu)域，從而介導(dǎo)由BCR途徑的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。第16頁(yè)/共41頁(yè)3.免疫球蛋白Fc段受體

二、人白細(xì)胞分化抗原的功能第17頁(yè)/共41頁(yè)五類Ig的不同功能主要與其結(jié)構(gòu)有關(guān)。機(jī)體內(nèi)許多細(xì)胞表面具有不同類或亞類Ig的Fc受體，IgFc段通過(guò)與Fc受體結(jié)合介導(dǎo)Ig重要的生理功能或參與病理?yè)p傷過(guò)程。3.免疫球蛋白Fc段受體

第18頁(yè)/共41頁(yè)第二節(jié)細(xì)胞黏附分子

（celladhesionmolecule，CAM）第19頁(yè)/共41頁(yè)細(xì)胞黏附分子的概念細(xì)胞粘附分子是眾多介導(dǎo)細(xì)胞間或細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)間相互接觸和結(jié)合分子的統(tǒng)稱。粘附分子以受體-配體結(jié)合的形式發(fā)揮作用，使細(xì)胞與細(xì)胞間，細(xì)胞與基質(zhì)間，或細(xì)胞-基質(zhì)-細(xì)胞間發(fā)生粘附，參與細(xì)胞的識(shí)別，細(xì)胞的活化和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，細(xì)胞的增殖與分化，細(xì)胞的伸展與移動(dòng)，是免疫應(yīng)答、炎癥發(fā)生、凝血、腫瘤轉(zhuǎn)移以及創(chuàng)傷愈合等一系列重要生理和病理過(guò)程的分子基礎(chǔ)。

第20頁(yè)/共41頁(yè)細(xì)胞黏附分子的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)CAM的分子結(jié)構(gòu)由三部分組成：①胞外區(qū)：肽鏈的N端部分，帶有糖鏈，負(fù)責(zé)與配體的識(shí)別；②跨膜區(qū)：多為一次跨膜；③胞質(zhì)區(qū)：肽鏈的C端部分，或與質(zhì)膜下的骨架成分直接相連，或與胞內(nèi)的化學(xué)信號(hào)分子相連，以活化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。第21頁(yè)/共41頁(yè)細(xì)胞黏附分子的分類粘附分子根據(jù)其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)可分為：整合素家族、選擇素家族、免疫球蛋白超家族、鈣粘素家族。第22頁(yè)/共41頁(yè)一、整合素家族整合素家族最初是因此類粘附分子主要介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的粘附，使細(xì)胞得以附著而形成整體而得名。整合素家族的粘附分子都是由α、β兩條鏈（或稱亞單位）經(jīng)非共價(jià)鍵連接組成的異源二聚體。α、β鏈共同組成識(shí)別配體的結(jié)合點(diǎn)。第23頁(yè)/共41頁(yè)一、整合素家族αβ結(jié)合配體位置整合素分子的基本結(jié)構(gòu)示意圖第24頁(yè)/共41頁(yè)一、整合素家族結(jié)構(gòu)：由αβ兩條鏈經(jīng)非共價(jià)鍵連接組成的異二聚體。組成：至少17種α亞單位和8種β亞單位，以β亞單位可將整合素家族分為8個(gè)組。分布：一種整合素可分布于多種細(xì)胞，同一種細(xì)胞也往往有多種整合素的表達(dá)。表達(dá)水平可隨細(xì)胞分化和生長(zhǎng)狀態(tài)發(fā)生改變。第25頁(yè)/共41頁(yè)二、選擇素家族結(jié)構(gòu)：家族各成員胞膜外結(jié)構(gòu)域相似，均由C型凝集素（CL）結(jié)構(gòu)域、EGF結(jié)構(gòu)域和補(bǔ)體調(diào)控蛋白結(jié)構(gòu)域（CCP）組成。其中CL結(jié)構(gòu)域是選擇素結(jié)合配體部位。組成：有L、P和E選擇素三個(gè)成員。配體：主要識(shí)別一些寡糖基團(tuán)。主要是唾液酸化的路易斯寡糖（sialylLweisx，sLex即CD15s）或類似結(jié)構(gòu)分子，主要表達(dá)于白細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和某些腫瘤細(xì)胞表面。第26頁(yè)/共41頁(yè)二、選擇素家族第27頁(yè)/共41頁(yè)第28頁(yè)/共41頁(yè)三、黏附分子的功能1.免疫細(xì)胞識(shí)別中的輔助受體和協(xié)同刺激或抑制信號(hào)

CD4/CD8---MHC-Ⅱ/MHC-ⅠCD28---B7CD2---CD58LFA-1*---ICAM第29頁(yè)/共41頁(yè)第30頁(yè)/共41頁(yè)三、黏附分子的功能2.炎癥過(guò)程中白細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附中性粒細(xì)胞沿血管壁滾動(dòng)：中性粒細(xì)胞*寡糖---E選擇素*內(nèi)皮細(xì)胞中性粒細(xì)胞穿越血管壁：中性粒細(xì)胞*LFA-1---ICAM-1*內(nèi)皮細(xì)胞第31頁(yè)/共41頁(yè)第32頁(yè)/共41頁(yè)第33頁(yè)/共41頁(yè)三、黏附分子的功能3.淋巴細(xì)胞歸巢(lymphocytehoming)

概念：淋巴細(xì)胞通過(guò)歸巢受體定向移動(dòng)至外周免疫器官的過(guò)程。包括向淋巴器官歸巢、淋巴細(xì)胞再循環(huán)、向炎癥部位遷移等。淋巴細(xì)胞*L-選擇素---地址素*高內(nèi)皮細(xì)胞淋巴細(xì)胞*LFA-1---ICAM-1

*高內(nèi)皮細(xì)胞第34頁(yè)/共41頁(yè)第35頁(yè)/共41頁(yè)第36頁(yè)/共41頁(yè)第三節(jié)CD分子和黏附分子及其單克隆抗體的臨床應(yīng)用第37頁(yè)/共41頁(yè)闡明發(fā)病機(jī)制

CD4與HIV、AIDS在疾病診斷中的應(yīng)用

CD4/CD8在疾病預(yù)防和治療中的應(yīng)用

CD3mAb+T+補(bǔ)體