臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析要點(diǎn)

臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析要點(diǎn)1分析對(duì)象的數(shù)據(jù)集1.1全樣本分析(Fullanalysisset)1.2遵循研究設(shè)計(jì)對(duì)象(PerProtocolSet)L3不同的分析(受試者)組的作用2缺失值和線外值(包括異常值)3數(shù)據(jù)的類型、顯著性檢驗(yàn)和可信限3.1數(shù)據(jù)的描述性統(tǒng)計(jì)3.2顯著性檢驗(yàn)3.3可信限的估算3.4對(duì)象的基線水平的組間比擬3.5調(diào)節(jié)顯著性和可信限水平3.6亞組、相互作用和協(xié)變量3.7評(píng)價(jià)平安性和耐受性3.7.1評(píng)價(jià)范圍3.7.2變量選擇和數(shù)據(jù)收集3.7.3評(píng)價(jià)的受試者和數(shù)據(jù)報(bào)告3.7.4平安性的統(tǒng)計(jì)評(píng)價(jià)1分析對(duì)象的數(shù)據(jù)集1.1全樣本分析(Fullanalysisset)計(jì)劃治療原那么(intention-to-treat)是指主要分析應(yīng)當(dāng)包括所有進(jìn)入隨機(jī)化的遵循這一原那么需要對(duì)所有隨機(jī)受試者完成隨訪得到試驗(yàn)結(jié)果。由于各種理由，這在實(shí)際上是難以到達(dá)的，因此，全樣本分析是盡可能接近于包括所有隨機(jī)受試者，在分析中保存最初的隨機(jī)化對(duì)于防止偏差和提供平安的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)基礎(chǔ)很重要。在許多場合，它提供的對(duì)治療效果的估算很可能反映了以后的實(shí)際觀察結(jié)果。從分析中剔除已隨機(jī)受試者的情況不多：包括不符合重要入選標(biāo)準(zhǔn)，一次也沒有用藥,隨機(jī)化后沒有任何數(shù)據(jù)。從分析中剔除不符合入選條件受試者必須不致引起偏差：入選標(biāo)準(zhǔn)的測定是在隨機(jī)化之后；違反合格標(biāo)準(zhǔn)的檢測是完全客觀的；所有受試者都受到同樣的合格性調(diào)查；各組實(shí)行同樣的入選標(biāo)準(zhǔn)，凡違反者均被排除。2遵循研究設(shè)計(jì)對(duì)象（PerProtocolSet）"PerProtocol"對(duì)象組，有時(shí)稱之為"有效病例"、"有效樣本"或"可評(píng)價(jià)受試者樣本；定義為全局部析樣本中較好遵循設(shè)計(jì)書的一個(gè)受試者亞組：?完成預(yù)先說明確實(shí)定治療方案暴露。得到主要變量的測定數(shù)據(jù)。?沒有違反包括入選標(biāo)準(zhǔn)在內(nèi)的重要試驗(yàn)設(shè)計(jì)。從"有效受試者"組中剔除受試者的精確理由應(yīng)當(dāng)在揭盲前就充分限定并有文件記載。為得到"有效受試者"而排除對(duì)象的原因和其他一些違反研究設(shè)計(jì)的問題，包括對(duì)象分配錯(cuò)誤、試驗(yàn)中使用了試驗(yàn)方案規(guī)定不能用的藥物、依從性差、出組和數(shù)據(jù)缺失等，應(yīng)當(dāng)在不同治療組之間對(duì)其類型、發(fā)生頻率和發(fā)生時(shí)間進(jìn)行評(píng)價(jià)。1.3不同的分析（受試者）組的作用在驗(yàn)證性試驗(yàn)中，通常進(jìn)行全樣本和"有效受試者"兩種分析。這樣可以對(duì)兩者之間的任何差異進(jìn)行明白的討論和解釋。有時(shí)候可能需要計(jì)劃進(jìn)一步探究結(jié)論對(duì)于選擇分析受試者組的敏感程度。兩種分析得到基本一致的結(jié)論時(shí)，治療結(jié)果的可信度增加。但是要記住，需要有效受試者"中排除相當(dāng)數(shù)量受試者會(huì)對(duì)試驗(yàn)的總有效性留下疑點(diǎn)。在優(yōu)越性（Superioritytrial,證明新藥比標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照藥物優(yōu)越）試驗(yàn)、等效性試驗(yàn)或不差于（non—inferioritytrial,確證新產(chǎn)品與對(duì)照藥物相當(dāng)）試驗(yàn)中，這兩種分析有不同的作用。在優(yōu)越性試驗(yàn)中，全樣本分析用于主要的分析可以防止"有效受試者"分析對(duì)療效的過于樂觀的估算；全樣本分析所包括的不依從受試者一般會(huì)縮小所估算的治療作用。但是，在等效性或不差于試驗(yàn)中使用全樣本分析通常是不謹(jǐn)慎的，對(duì)其意義應(yīng)當(dāng)非常仔細(xì)考慮。2缺失值和線外值（包括異常值）缺失值代表臨床試驗(yàn)中一個(gè)潛在的偏差來源。因此，在實(shí)施臨床試驗(yàn)時(shí)應(yīng)當(dāng)盡最大努力符合試驗(yàn)方案對(duì)于數(shù)據(jù)收集和數(shù)據(jù)管理的要求。對(duì)于缺失值并沒有通用的處理方法，但只要處理方法合理，特別是如果處理缺失值方法在試驗(yàn)方案中預(yù)先寫明，那么不會(huì)影響試驗(yàn)的有效性。當(dāng)缺失值數(shù)目較大時(shí)，要考慮分析結(jié)果對(duì)于處理缺失值方法的敏感程度。線外值（包括異常值）的統(tǒng)計(jì)學(xué)定義在某種程度上帶有隨意性。除了統(tǒng)計(jì)學(xué)判斷之外加上醫(yī)學(xué)判斷以鑒別一個(gè)線外值（包括異常值）是最可信的方法。同樣，處理線外值（包括異常值）的程序應(yīng)當(dāng)在方案中列出，且不可事先就有利于某一個(gè)治療組。3數(shù)據(jù)的類型、顯著性檢驗(yàn)和可信限在臨床試驗(yàn)中，對(duì)每個(gè)受試者可收集3種數(shù)據(jù)：所接受的治療、對(duì)治療的反響（Re-sponse）和進(jìn)入試驗(yàn)時(shí)影響預(yù)后因子的基線值。接受同樣治療的受試者構(gòu)成統(tǒng)計(jì)分療組。對(duì)治療的反響基本上有3類。①定性反響。根據(jù)預(yù)定的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)將受試者分為假設(shè)干類別，如高血壓治療的"有效"。"無效"；淋巴細(xì)胞瘤化療的“完全緩解"、"局部緩解"、"無變化"。②定量反響。當(dāng)存在一種可靠測定方法時(shí)，受試者的治療結(jié)果最好采用實(shí)際數(shù)值，如舒張壓。但最好同時(shí)記錄其基線值，以便評(píng)價(jià)治療前后的變化量值。③到某事件發(fā)生的時(shí)間。如使用避孕藥受試者從開始治療到意外妊娠的時(shí)間。3.1數(shù)據(jù)的描述性統(tǒng)計(jì)在開始分析之前,有必要先看一下各組受試者的每個(gè)變量觀察值的分布頻度，以對(duì)變量有一個(gè)感性了解；從最大值和最小值也可以發(fā)現(xiàn)可能的錯(cuò)誤和超范圍的值；決定某些變量是否需要作某種轉(zhuǎn)換；或按某種特定分布作統(tǒng)計(jì)分析。①定性數(shù)據(jù)需要記錄各治療組的受試者總數(shù)和在每個(gè)反響類別的受試者數(shù)，然后轉(zhuǎn)化為比率或百分率或直方圖、圓圖等表示。采用c2檢驗(yàn)、Fisher精確檢驗(yàn)比擬所觀察到的組間率的差異的程度。②定量數(shù)據(jù)計(jì)算每個(gè)治療組的平均反響（均數(shù)、幾何均數(shù)）和變化程度（標(biāo)準(zhǔn)差）。以均值、標(biāo)準(zhǔn)差、直方圖、累積頻數(shù)分布圖表示。在受試者數(shù)較小時(shí)，可以用圖表顯示每個(gè)受試者確實(shí)切反響。組間比擬采用t檢驗(yàn)、F檢驗(yàn)等。當(dāng)樣本值頻數(shù)圖呈偏態(tài)分布時(shí)，用均值描述定量反響不合適，可采用中位數(shù)、四分位數(shù)來描述數(shù)據(jù)的定量水平。組間比擬可采用非參數(shù)方法。3.2顯著性檢驗(yàn)顯著性檢驗(yàn)的真正含義是應(yīng)用概率理論計(jì)算如果兩個(gè)治療實(shí)際上同樣有效時(shí)得到所觀測到的治療差異的概率。其目的是評(píng)價(jià)一個(gè)治療真正優(yōu)于另一個(gè)治療的證據(jù)有多強(qiáng)。這種證據(jù)的強(qiáng)度用概率，即P值來定量。因此P值越小，治療差異由于偶然發(fā)生的可能性越小。在實(shí)踐中,人們常用PVO.05.P<0.01、P<0.001表示顯著性檢驗(yàn)的結(jié)果，這些水平的選擇是完全隨意的，并沒有數(shù)學(xué)或臨床的理由。在解釋顯著性檢驗(yàn)時(shí)要注意以下幾點(diǎn)：一個(gè)小的P值如P<0.05并不是一種治療優(yōu)越的絕對(duì)證明，每20個(gè)真正陰性試驗(yàn)會(huì)出現(xiàn)一個(gè)假陽性結(jié)果；P>0.05也并不證明兩治療同樣有效，差異可能實(shí)際上存在，只是現(xiàn)有數(shù)據(jù)缺乏以證明它存在。統(tǒng)計(jì)顯著性并不等同于臨床重要性，一個(gè)10萬人的試驗(yàn)中，1%的反響率差異在5%水平是顯著的，但在一個(gè)20人的試驗(yàn)中40%的差異在統(tǒng)計(jì)上也是不顯著的。因此，臨床的意義必須用差異的大小，即可信限來評(píng)價(jià)。雙側(cè)檢驗(yàn)和單側(cè)檢驗(yàn)：假設(shè)治療差異可以發(fā)生在任一方向時(shí)，為雙側(cè)檢驗(yàn)。雙側(cè)檢驗(yàn)的零假設(shè)為ua=ub；備擇假設(shè)為ualub。如果在試驗(yàn)之前就確定治療A不可能差于治療B,為單側(cè)檢驗(yàn)。其零假設(shè)為Ua=ub；備擇假設(shè)為uaNub。此時(shí)顯著性檢驗(yàn)評(píng)價(jià)A好于B或A相當(dāng)于B的證據(jù)。假設(shè)結(jié)果是A比B差，便歸于機(jī)遇，因?yàn)锳不可能差于B。結(jié)果是單側(cè)檢驗(yàn)的P值為雙側(cè)檢驗(yàn)的一半。也就是說，單側(cè)檢驗(yàn)比雙側(cè)檢驗(yàn)容易拒絕零假設(shè)。采用單側(cè)檢驗(yàn)應(yīng)該有足夠的依據(jù)。如果試驗(yàn)設(shè)計(jì)中決定用單側(cè)檢驗(yàn)，在結(jié)果表示時(shí)要注意一般統(tǒng)計(jì)軟件計(jì)算的都是雙側(cè)檢驗(yàn)的P值。3.3可信限的估算顯著性檢驗(yàn)只告訴我們一個(gè)治療比另一個(gè)好的證據(jù)的強(qiáng)度，并沒有告訴我們好多少。因此，顯著性檢驗(yàn)并不是分析的終結(jié)，還應(yīng)運(yùn)用統(tǒng)計(jì)估算方法，如可信限估算治療改善的量。計(jì)算可信限時(shí)，應(yīng)注意被分析變量的統(tǒng)計(jì)分布；標(biāo)準(zhǔn)誤和可信限的計(jì)算方法應(yīng)該寫明。記住必須提供治療效應(yīng)大小的統(tǒng)計(jì)估算、顯著性水平和可信區(qū)間。100(1—a)%可信區(qū)間，正態(tài)分布估算值可表示為｛估算值+Na/2XSE｝,估算值+(N-a/2XSE)｝；差值如呈t分布時(shí)，可表示為｛xl-x2-(tl-a/2XSEdiff),xl-x2+(tl-a/2XSEdiff)｝等。3.4對(duì)象的基線水平的組間比擬對(duì)治療組的療效評(píng)價(jià)只有當(dāng)各組受試者的基線特征具有可比性時(shí)才是有效的。通常，隨機(jī)化可以提供充分的可比性。但是，隨機(jī)化并不能絕對(duì)保證可比性。有時(shí)候組間的基線水平可能會(huì)有差異。這種差異對(duì)治療比擬的影響應(yīng)當(dāng)采用其他程序消除。3.5調(diào)節(jié)顯著性和可信限水平許多情況都可能產(chǎn)生多重性：例如多個(gè)終點(diǎn)/主要變量(如血壓記錄臥位或坐位的收縮壓和舒張壓；心肌梗死預(yù)防試驗(yàn)中的各種原因死亡率和心肌梗死發(fā)病率)，治療的多重比擬(幾個(gè)治療組間比擬或試驗(yàn)藥物的幾個(gè)劑量組)，及不同時(shí)間點(diǎn)的屢次測定和中期分析等。存在多重性時(shí)，檢驗(yàn)主要假設(shè)的次數(shù)增加，產(chǎn)生I類錯(cuò)誤的機(jī)會(huì)就會(huì)變大。分析數(shù)據(jù)時(shí)可能有必要對(duì)五類錯(cuò)誤進(jìn)行控制和調(diào)節(jié)。首先，最好能防止或減少多重性的產(chǎn)生，如從多個(gè)主要變量中鑒別出關(guān)鍵的主要變量(如血壓記錄取臥位舒張壓為主要變量；心肌梗死預(yù)防試驗(yàn)取死亡率為主要變量)；對(duì)反復(fù)測定那么采用一個(gè)綜合測量指標(biāo)如"曲線下面積"。多重比擬的常用統(tǒng)計(jì)方法有Bonferroni方法、Holm法和Hochberg方法。Bonferroni方法是一個(gè)保守的方法，對(duì)于成比照擬，它調(diào)節(jié)P值以控制總的I類誤差率。Hochberg方法比另兩種方法更有效，它只需控制最大的P值小于顯著性水平。多個(gè)終點(diǎn)的a調(diào)節(jié)用Bonferroni方法和Hochberg方法。3.6亞組、相互作用和協(xié)變量除了治療以外，主要變量常與其他影響系統(tǒng)相關(guān)。主要變量可能與協(xié)變量如年齡和性別有關(guān)；或在受試者亞組之間可能存在差異，如多中心試驗(yàn)中在不同中心接受治療。在某些情況下，調(diào)節(jié)協(xié)變量影響或亞組效應(yīng)是所計(jì)劃的分析的一個(gè)必要局部。要特別注意中心的影響和主要變量的基線測量值的作用。不要在主分析中對(duì)隨機(jī)化以后測定的協(xié)變量進(jìn)行調(diào)節(jié)，因?yàn)檫@些測定可能受治療的影響。此外，治療效果本身也可能隨亞組或協(xié)變量改變。療效可能隨年齡而下降，或在具有某一特殊預(yù)后因子的受試者中增大。這類相互作用在某些情況下是可以預(yù)見的，或具有特殊的意義（如老年病學(xué)），因此，一個(gè)亞組分析或包括相互作用項(xiàng)的統(tǒng)計(jì)模型是所計(jì)劃的驗(yàn)證性分析的一個(gè)局部。對(duì)于定量反響變量，多元回歸是最常用的統(tǒng)計(jì)調(diào)節(jié)方法,有時(shí)也稱協(xié)方差分析。對(duì)于定性反響,可以應(yīng)用多元Lgistic模型。3.7評(píng)價(jià)平安性和耐受性3.7.1評(píng)價(jià)范圍一個(gè)藥物的有用性總是在風(fēng)險(xiǎn)和效益之間的平衡。在所有臨床試驗(yàn)中，平安性和耐受性評(píng)價(jià)是重要內(nèi)容之一。在臨床研究早期階段，這類評(píng)價(jià)帶有探索性，僅注意毒性的表達(dá)方式；在較后階段，那么是在大樣本對(duì)象中更全面地確定藥物的平安性和耐受性特征。后期的對(duì)照臨床試驗(yàn)是以一種無偏倚方式揭示任何新的不良反響的重要手段，盡管此類試驗(yàn)的把握度有限。3.7.2變量選擇和數(shù)據(jù)收集在臨床試驗(yàn)中，選擇評(píng)價(jià)藥物平安性和耐受性的方法和測定取決于一系列因素：藥物不良反響的知識(shí)，藥物非臨床研究和早期臨床試驗(yàn)以及重要的藥效學(xué)/藥代動(dòng)力學(xué)特征資料，給藥方案，被研究對(duì)象和研究持續(xù)時(shí)間。平安性和耐受性的主要數(shù)據(jù)通常包括臨床化學(xué)和血液學(xué)的實(shí)驗(yàn)室測試（如WBC、SGPT）,生命指征和體檢（如血壓、ECG）,臨床不良事件（疾病、體征和綜合癥）。發(fā)生嚴(yán)重不良事件和因不良事件中斷治療對(duì)于注冊是特別重要的數(shù)據(jù)。臨床試驗(yàn)中使用共同的不良事件編碼詞典特別重要。這種詞典的結(jié)構(gòu)提供了在3個(gè)不同的水平總結(jié)不良事件數(shù)據(jù)的可能性：系統(tǒng)-器官分類，標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語（preferredterm）和包括術(shù)語（includedterm）o通常，不良事件按標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語分類總結(jié)，相同系統(tǒng)-器官分類的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語在數(shù)據(jù)的描述性報(bào)告中可以放在一起?，F(xiàn)在常用的有世界衛(wèi)生組織的《疾病和有關(guān)健康問題的國際統(tǒng)計(jì)分類》ICD-10和美國的COSTART。3.7.3評(píng)價(jià)的受試者和數(shù)據(jù)報(bào)告平安性和耐受性評(píng)價(jià)中，所總結(jié)的受試者通常至少曾接受過一個(gè)劑量研究藥物。要盡可能全面地從這些受試者中收集平安性和耐受性變量,包括不良事件的種類、嚴(yán)重程度、開始時(shí)間和持續(xù)時(shí)間，以及處理方法和結(jié)果。評(píng)價(jià)時(shí)要注意所有平安性和耐受性變量。所有不良事件，不管它們是否與治療相關(guān)，都應(yīng)當(dāng)報(bào)告。實(shí)驗(yàn)室測定值的單位和正常范圍應(yīng)有明確定義。使用的毒性分級(jí)標(biāo)度(toxicitygradingscale)應(yīng)當(dāng)預(yù)先說明。通常一個(gè)特定不良事件的發(fā)生率表示為經(jīng)歷該事件受試者數(shù)相對(duì)于處于危險(xiǎn)的受試者數(shù)的率。但是，根據(jù)需要，被暴露的受試者數(shù)或暴露程度(用人-年表示)可以作為分母。不管其目的是為了估算危險(xiǎn)度還是在治療組間進(jìn)行比擬，應(yīng)該在方案中明確定義，這在計(jì)劃長期治療并預(yù)期會(huì)有相當(dāng)比例的治療中止或死亡時(shí)特別重要。在這種情況下，應(yīng)當(dāng)考慮采用生存分析(SurvivalAnalysis),計(jì)算不良事件累積率以避免低估危。當(dāng)存在明顯的病癥或綜合征基線噪聲時(shí)，估算不良事件危險(xiǎn)度的一個(gè)方法是采用"治療引發(fā)"(treatmentemergent)概念，只記錄與治療前基線相比