人乳頭瘤病毒

人乳頭瘤病毒第一頁，共四十五頁，2022年，8月28日提綱HPV與HPV相關(guān)疾病HPV相關(guān)疾病的控制與預(yù)防HPV疫苗的應(yīng)用與效果第二頁，共四十五頁，2022年，8月28日人乳頭瘤病毒（HPV）>100種型別1~30–40種為肛門生殖器型1,2~15–20致癌型*,1,2HPV16和18型與大多數(shù)宮頸癌相關(guān)3~10–15非致癌型**HPV6和11型與90%的生殖器疣相關(guān)2,4

*高危型;**

低危型1.SchiffmanM,CastlePE.ArchPatholLabMed.2003;127:930–934.2.WileyDJ,DouglasJ,BeutnerK,etal.ClinInfectDis.2002;35(suppl2):S210–S224.3.Mu?ozN,BoschFX,CastellsaguéX,etal.IntJCancer.2004;111:278–285.4.JansenKU,ShawAR.AnnuRevMed.2004;55:319–331.無包膜雙鏈DNA病毒第三頁，共四十五頁，2022年，8月28日HPV的傳播途徑1.KjaerSK,ChackerianB,vandenBruleAJ,etal.High-riskhumanpapillomavirusissexuallytransmitted:Evidencefromafollow-upstudyofvirginsstartingsexualactivity(intercourse).CancerEpidemiolBiomarkersPrev.2001;10:101-106.2.SmithEM,RitchieJM,YankowitzJ,etal.Humanpapillomavirusprevalenceandtypesinnewbornsandparents:Concordanceandmodesoftransmission.SexTransmDis.2004;31:57-62.3.FerenczyA,BergeronC,RichartRM.HumanpapillomavirusDNAinfomitesonobjectsusedforthemanagementofpatientswithgenitalhumanpapillomavirusinfections.ObstetGynecol.1989;74:950-954第四頁，共四十五頁，2022年，8月28日HPV主要相關(guān)疾病1,21.AdaptedfromInfectiousDiseases,D.Armstrong,J.Cohen,Mosby;1999;8:6.3.2.InternationalAgencyforResearchonCancer.2006.Availableat:.AccessedApril9,2007.RRP=Recurrentrespiratorypapilloma疾病HPV型別主要傳播途徑高危宮頸癌及癌前病變HPV16,18,31,33,35,39,45,51,52,56,59,and66性傳播外陰癌，陰道癌，肛門癌，陰莖癌及癌前病變HPV16andothers性傳播低危生殖器疣HPV6,11性傳播兒童復(fù)發(fā)性呼吸道乳頭瘤病(RRP)HPV

6,11母嬰傳播成人復(fù)發(fā)性呼吸道乳頭瘤病(RRP)HPV

6,11？第五頁，共四十五頁，2022年，8月28日HPV相關(guān)疾病的全球疾病負(fù)擔(dān)宮頸癌:52.9萬/年1宮頸高度病變:1千萬2宮頸低度病變:3千萬生殖器疣:3千萬3致癌型HPV感染引起HPV感染:

6.6億11.WorldHealthOrganization,Geneva,Switzerland:WorldHealthOrganization;2005:1–38.2.WorldHealthOrganization.Geneva,Switzerland:WorldHealthOrganization;1999:1–22.3.WorldHealthOrganization.WHOOfficeofInformation.WHOFeatures.1990;152:1–6.非致癌型HPV感染引起第六頁，共四十五頁，2022年，8月28日54,323

29,814Europe80,419

53,334Africa47,462

21,591SouthAmerica12,491

4,413UnitedStates/

Canada799

294Australia/NewZealand44,404

22,497SoutheastAsia90,76839,728EasternAsia15,606

7,631CentralAmerica169,854

93,818SouthAsia全球?qū)m頸癌流行病學(xué)2010年全球?qū)m頸癌發(fā)病和死亡人數(shù)1:1..20104宮頸癌是全球婦女第二大常見惡性腫瘤

全球每年約有52.9萬新發(fā)病例，全球每年約有27.5

萬婦女死于宮頸癌；中國新發(fā)病例約7.5萬/每年，約9個(gè)/小時(shí)；死亡病例約3.4萬/每年，約4個(gè)/小時(shí)；第七頁，共四十五頁，2022年，8月28日宮頸癌病因?qū)W研究2008年諾貝爾獎(jiǎng)獲得者HaraldZurHausen1800’s:與性行為相關(guān)1960’s-80’s:感染因子(HSV-2)1980’s-90’s:發(fā)現(xiàn)HPV與宮頸癌有關(guān)1990‘s-:

HPV被確認(rèn)為宮頸癌的主要病因1-99.7%的宮頸癌都可檢測到高危HPVDNA

-持續(xù)HPV+/HPV-的相對危險(xiǎn)比(OR)高達(dá)250 -歸因危險(xiǎn)百分比(ARP)超過90%-HPV陰性者幾乎不會發(fā)生宮頸癌(99%NPV)1.WalboomersJM,JacobsMV,ManosMM,etal.Humanpapillomavirusisanecessarycauseofinvasivecervicalcancerworldwide.JPathol.1999;189:12-19第八頁，共四十五頁，2022年，8月28日中美/南美北非北美亞洲1618453133HPV類型52其他1.SanjoseS,QuintWGV,etal.LancetOncol.2010.全球?qū)m頸癌病例HPV型別分布15859.09.072.07.048.023.060.011.0HPV16+18≈70%第九頁，共四十五頁，2022年，8月28日

累計(jì)比例(%)中國HPV16和18型在宮頸鱗癌中的比例11.ChenW,ZhangX,etal.CancerCausesControl.2009.第十頁，共四十五頁，2022年，8月28日0-1年0–5年1-20年HPV感染與宮頸癌發(fā)生HPV感染HPV持續(xù)感染CIN2/3orAISCIN1HPV感染清除宮頸癌+輔助因子(病毒性，宿主性與環(huán)境的)第十一頁，共四十五頁，2022年，8月28日HPV與其他生殖器癌癥外陰癌肛門癌陰道癌陰莖癌高危型HPV與約50%的陰道、外陰和陰莖癌，以及85%的肛門癌有關(guān)11.WorldHealthOrganization.Thecurrentstatusofdevelopmentofprophylacticvaccinesagainsthumanpapillomavirusinfection.Reportofatechnicalmeeting,16–18February1999.Geneva,Switzerland:WorldHealthOrganization;1999:1-22第十二頁，共四十五頁，2022年，8月28日生殖器疣的流行病學(xué)全球約3000萬新發(fā)病例1(1例/秒)

HPV6型和11型導(dǎo)致90%以上的肛門生殖器疣2在美國性活躍的成人中約1%有臨床表現(xiàn)3據(jù)估計(jì)，患生殖器疣的終生風(fēng)險(xiǎn)約為10%4,51.WorldHealthOrganization.WHOOfficeofInformation.WHOFeatures.1990;152:1–6.2.JansenKU,ShawAR.AnnuRevMed.2004;55:319-331.3.InsingaRP,DasbachEJ,MyersER.ClinInfectDis.2003;36:1397-1403.4.FrancoEL,VillaLL,RichardsonH,RohanTE,FerenczyA.In:FrancoEL,MonsonegoJ,eds.Oxford,UK:BlackwellScience;1997:14-22.5.Tortolero-LunaG.HematolOncolClinNorthAm.1999;13:245-257,x.第十三頁，共四十五頁，2022年，8月28日提綱HPV與HPV相關(guān)疾病HPV相關(guān)疾病的控制與預(yù)防HPV疫苗的應(yīng)用與效果第十四頁，共四十五頁，2022年，8月28日HPV相關(guān)疾病的預(yù)防控制措施預(yù)防策略(三級預(yù)防)：第一級預(yù)防——病因預(yù)防針對個(gè)體措施：預(yù)防接種(疫苗)針對環(huán)境和社會措施：公共衛(wèi)生和宣教第二級預(yù)防——“三早”預(yù)防早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療第三級預(yù)防——治療參見《預(yù)防醫(yī)學(xué)》不完善√第十五頁，共四十五頁，2022年，8月28日四價(jià)疫苗二價(jià)疫苗生產(chǎn)商Merck/MSDGSK廈門萬泰HPV型別6,11,16,1816,1816,18VLP含量（μg）20/40/40/2020/2040/20產(chǎn)生L1VLPs的技術(shù)釀酒酵母昆蟲細(xì)胞大腸桿菌佐劑AAHS

(無定型羥基磷酸鋁硫酸鹽)AS04(3-去乙酰單磷酰脂質(zhì)A)

+氫氧化鋁鋁佐劑佐劑劑量225μg50μg/500μg上市時(shí)間2006年6月2009年10月臨床試驗(yàn)中已獲得批準(zhǔn)的國家/地區(qū)*127114/預(yù)防性HPV疫苗.1.VillaLL,CostaRLR,PettaCA,etal.LancetOncol.2005;6:671–678.2.HarperDM,FrancoEL,WheelerC,etal.Lancet.2004;364:1757–1765.VLP:病毒樣顆粒第十六頁，共四十五頁，2022年，8月28日四價(jià)和二價(jià)HPV疫苗全球適應(yīng)癥Source:CanadianProductMonographs四價(jià)HPV疫苗二價(jià)HPV疫苗適應(yīng)癥適用于HPV6、11、16、18型導(dǎo)致的感染以及與這些類型相關(guān)的以下疾病的預(yù)防：通過預(yù)防致癌性人乳頭瘤病毒（HPV）16和18型導(dǎo)致的以下癌前或不典型病變，從而用于宮頸癌（鱗狀細(xì)胞癌和腺癌）的預(yù)防：9-26歲女性26-45歲女性9-26歲男性10-45歲女性包括的HPV類型6，11，16，1816，18HPV16和18型導(dǎo)致的宮頸癌√√√HPV16和18型導(dǎo)致的外陰癌√√HPV16和18型導(dǎo)致的陰道癌√√HPV16和18型導(dǎo)致的肛門癌√√HPV6和11型導(dǎo)致的生殖器疣√√√以及HPV6、11、16、18型導(dǎo)致的以下癌前或不典型病變：宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變1/2/3或原位腺癌√√√外陰上皮內(nèi)瘤變2/3√√陰道上皮內(nèi)瘤樣病變2/3√√肛門上皮內(nèi)瘤變1/2/3√√佐劑AAHSAS04免疫程序0,2,6(月)0,1,6(月)第十七頁，共四十五頁，2022年，8月28日宮頸癌篩查的2種模式1

：有組織的篩查:

在國家和地區(qū)的水平，利用現(xiàn)有資源最大限度對盡可能多的宮頸癌高危婦女進(jìn)行檢查機(jī)會性篩查:

利用衛(wèi)生服務(wù)機(jī)構(gòu)的便利對因其他原因來看病的婦女進(jìn)行檢查1.FrancoEL.25thInternationalPapillomavirusConferenceClinicalandEducationalWorkshop.May8–14,2009.Malmo,Sweden./.AccessedDecember11,2009.二級預(yù)防—篩查第十八頁，共四十五頁，2022年，8月28日美國癌癥研究(NCI)所建議的子宮頸癌治療選擇：三級預(yù)防—HPV疾病的治療(宮頸癌)第十九頁，共四十五頁，2022年，8月28日三級預(yù)防—HPV疾病的治療(生殖器疣)第二十頁，共四十五頁，2022年，8月28日提綱HPV與HPV相關(guān)疾病HPV相關(guān)疾病的控制與預(yù)防HPV疫苗的應(yīng)用與效果第二十一頁，共四十五頁，2022年，8月28日四價(jià)HPV疫苗是全球首個(gè)預(yù)防宮頸癌的疫苗基于全球安全及有效性數(shù)據(jù)，四價(jià)HPV疫苗2006年6月獲美國FDA批準(zhǔn)。目前已在全球127個(gè)國家/地區(qū)獲批全球大約30,000人在多項(xiàng)大規(guī)模臨床試驗(yàn)中接種了四價(jià)HPV疫苗，包括9~45歲女性和9~26歲男性。證明其有效性和安全性。全球分發(fā)超過1.14億劑(數(shù)據(jù)截止至2012年12月)公共衛(wèi)生政策:(數(shù)據(jù)截止至2012年12月)–45個(gè)國家/地區(qū)對于接種HPV疫苗給予公共衛(wèi)生補(bǔ)償–48個(gè)國家/地區(qū)衛(wèi)生主管部門推薦接種HPV疫苗四價(jià)(6,11,16,18型)HPV疫苗：公共衛(wèi)生領(lǐng)域的重大突破第二十二頁，共四十五頁，2022年，8月28日J(rèn)an

2003Jan

2004Jan

2005Jan

2009Jan

2006Jan

2008Jan

2007Protocol019-FUTUREIII(N=3,817)24-45歲女性Jan

2010Protocol013-FUTUREI(N=5,442)

16-23歲女性BLASubmissionProtocol005(N=2,391)

16-23歲女性Protocol007(N=1,155)

16-23歲女性5年免疫原性、有效性研究PhIII青春期免疫原性(N=4,800)

9-15歲女性和男性青春期免疫原性、有效性延伸隨訪Protocol015-FUTUREII(N=12,167)15-26歲女性北歐上市后臨床研究(10年隨訪)FUTURE=FemalesUnitedtoUnilaterallyReduceEndo/ectocervicalDisease~30,000

入選人群不同種族30多個(gè)國家和地區(qū)男性肛門癌效力研究(N=600)男性生殖器疣、陰莖病變效力研究(N=4,000)PhII–P026(N=290)8.5年延伸隨訪

16-23歲女性四價(jià)HPV疫苗全球臨床研究項(xiàng)目第二十三頁，共四十五頁，2022年，8月28日四價(jià)HPV疫苗預(yù)防效力的延伸：

青少年女性-中年女性-男性FUTUREIII中年女性有效性

24–45歲(N=3,817)四價(jià)HPV疫苗FUTUREIandII年輕女性有效性16–26歲(N=17,622)年輕男性有效性16-26歲(N=4,065)第二十四頁，共四十五頁，2022年，8月28日四價(jià)HPV疫苗的有效性評價(jià)對未感染女性的保護(hù)對性活躍女性再感染的保護(hù)疫苗長期保護(hù)實(shí)際保護(hù)效果監(jiān)測衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)第二十五頁，共四十五頁，2022年，8月28日四價(jià)HPV疫苗對16–26歲未感染過疫苗類型病毒女性的保護(hù)作用：符合方案有效性分析人群（隨訪3-4年）符合方案人群相當(dāng)于未暴露于疫苗類型的青春期和年輕成年女性，接受了全程疫苗接種932902a2a減少98%

(94,100)減少98%

(92,100)減少100%

(87,100)n=7402n=7205n=7382n=7316n=8493n=8464020406080100HPV16/18-相關(guān)HPV16-相關(guān)HPV18-相關(guān)四價(jià)HPV疫苗安慰劑120112相關(guān)病例A1例為HPV52共感染；1例為HPV51和56混合感染

AIS=原位腺癌;CIN=宮頸上皮內(nèi)瘤變1.FerrisD;fortheFUTUREIandIIStudyGroup.Presentedat:2008BiennialMeetingoftheAmericanSocietyforColposcopyandCervicalPathology;March17-21,2008;Orlando,FL.Total預(yù)防HPV16-或18-相關(guān)的CIN2/3或AIS第二十六頁，共四十五頁，2022年，8月28日EGL=外生殖器病變，包括生殖器疣、外陰病變、陰道病變;VaIN=陰道上皮內(nèi)瘤變;VIN=外陰上皮內(nèi)瘤變.

1.FerrisD;fortheFUTUREIandIIStudyGroup.Presentedat:2008BiennialMeetingoftheAmericanSocietyforColposcopyandCervicalPathology;March17-21,2008;Orlando,FL.22002271932823050100150200250HPV6/11/16/

18-相關(guān)EGL生殖器疣VIN1,

VaIN1VIN2/3,

VaIN2/3減少99%

(97,100)減少99%

(96,100)減少100%

(86,100)減少100%

(83,100)n=7900n=7902n=7900n=7902n=7900n=7902n=7900n=7902Total四價(jià)HPV疫苗對16–26歲未感染過疫苗類型病毒女性的保護(hù)作用：符合方案有效性分析人群（隨訪3-4年）符合方案人群相當(dāng)于未暴露于疫苗類型的青春期和年輕成年女性，接受了全程疫苗接種相關(guān)病例四價(jià)HPV疫苗安慰劑預(yù)防HPV6/11/16/18-相關(guān)生殖器其他病變第二十七頁，共四十五頁，2022年，8月28日RelatedCases551086563002040608010024-45歲24-34歲35-45歲n=1615n=160788.7%

Reduction

(78,95)91.3%

Reduction

(78.4,97.3)83.8%

Reduction

(57.9,95.1)四價(jià)HPV疫苗安慰劑Total1.CastellsaguéXetal.BrJCancer.2011.Epubaheadofprint.2.FerrisDetal.Presentedat:EUROGIN2010Congress.February17–20,2010;MonteCarlo.AbstractSS3-3.n=792n=792n=815n=823四價(jià)HPV疫苗對24–45歲未感染過疫苗類型病毒女性的保護(hù)作用：

符合方案有效性分析人群（隨訪3.8年）符合方案人群相當(dāng)于未暴露于疫苗類型的成年女性，接受了全程疫苗接種預(yù)防HPV6/11/16/18-相關(guān)持續(xù)感染和生殖道疾病第二十八頁，共四十五頁，2022年，8月28日1.CastellsaguéXetal.BrJCancer.2011.Epubaheadofprint.2.FerrisDetal.Presentedat:EUROGIN2010Congress.February17–20,2010;MonteCarlo.AbstractSS3-3.四價(jià)HPV疫苗對24–45歲未感染過疫苗類型病毒女性的保護(hù)作用：符合方案有效性分析人群（隨訪3.8年）(N=1,910)(N=1,907)PersistentInfectionCIN(anygrade)CIN2/3orworseEGLGenitalWarts83.3%

Reduction

(<0,99.6)100%

Reduction

(30.8,100)100%

Reduction

(30.8,100)1091100868517677010203040506070809010088.7%

Reduction

(78.1,94.8)89.6%

Reduction

(79.3,95.4)94.1%

Reduction

(62.5,99.9)RelatedcasesPersistentInfection,CIN,

orEGL四價(jià)HPV疫苗安慰劑

預(yù)防HPV6/11/16/18-相關(guān)持續(xù)感染和生殖道疾病第二十九頁，共四十五頁，2022年，8月28日有效性評價(jià)對未感染女性的保護(hù)對性活躍女性再感染的保護(hù)疫苗長期保護(hù)實(shí)際保護(hù)效果監(jiān)測衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)第三十頁，共四十五頁，2022年，8月28日根據(jù)基線血清學(xué)狀況及PCR狀況，分析抗HPV6/11/16/18-相關(guān)疾病的有效性

16–26歲女性進(jìn)行3–4年隨訪非限制性易感人群：至少接種1劑，HPVReceivedatleast1dose;HPV-na?veatthestartofvaccination.

CI=confidenceinterval;CIN=宮頸上皮內(nèi)瘤變；EGL=外生殖器病變;

1.HumVaccine,2009,5:696-704.終點(diǎn)疫苗組病例數(shù)(n=9075)安慰劑組病例數(shù)(n=9075)效力95%CI血清學(xué)陰性&PCR陰性CIN(任何級別)EGL161130930395%96%92,9794,98血清學(xué)陽性&PCR陰性CIN(任何級別)07100%29,100EGL08100%40,100血清學(xué)陰性&PCR陽性CIN(任何級別)EGL83461014322%-4%-6,42-62,33血清學(xué)陽性&PCR陽性CIN(任何級別)1051135%-25,28EGL141612%-93,60第三十一頁，共四十五頁，2022年，8月28日有效性評價(jià)對未感染女性的保護(hù)對性活躍女性再感染的保護(hù)疫苗長期保護(hù)實(shí)際保護(hù)效果監(jiān)測衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)第三十二頁，共四十五頁，2022年，8月28日有效性評價(jià)對未感染女性的保護(hù)對性活躍女性再感染的保護(hù)疫苗長期保護(hù)實(shí)際保護(hù)效果監(jiān)測衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)第三十三頁，共四十五頁，2022年，8月28日有效性持續(xù)時(shí)間免疫記憶已有有效性數(shù)據(jù)四價(jià)HPV疫苗至少長達(dá)8年的有效性

HPV16型單價(jià)疫苗至少長達(dá)8.5年的有效性長期監(jiān)測正在進(jìn)行1.KrügerKjaerS,etal.2..Rowhani-RahbarA,etal.Vaccine,2009,5612-9第三十四頁，共四十五頁，2022年，8月28日6061抗原刺激第60個(gè)月時(shí)間(月)3018243654036721201000200030004000500060007000幾何平均低度(GMT)(mMU/mL)疫苗n=81PlaceboOlssonSEetal.Vaccine2007;25:4931-4939. 四價(jià)HPV疫苗免疫記憶：長期保護(hù)的證據(jù)Anamnesticanti-HPVresponseswerealsodemonstratedinTypes6,11,and18.接種程序第0天,第2月,第6月抗體水平顯著升高，達(dá)接種后第1個(gè)月的1.5倍，超過第7個(gè)月抗體水平Protocol007第三十五頁，共四十五頁，2022年，8月28日預(yù)防HPV16/18-相關(guān)的CIN2+至少長達(dá)8年的有效性*Vaccineeffectivenessmeasurestherelativereductionofthediseaseincidenceinvaccinerecipientscomparedtothebaselineincidencerateof0.0287per100person‐yearsestablishedfromtheincidencerateinanunvaccinatedcohortandundertheassumptionvaccineefficacyis90%.1.KrügerKjaerS,etal.第三十六頁，共四十五頁，2022年，8月28日單價(jià)HPV16型L1VLP疫苗至少長達(dá)8.5年的有效性CIN=宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變；VLP=病毒樣顆粒。1.Rowhani-RahbarA,etal.Vaccine,2009,5612-9.符合方案有效性人群,平均隨訪達(dá)8.5年10087210510152025HPV16型感染HPV16相關(guān)的CIN1或更嚴(yán)重病變HPV16相關(guān)的CIN2或更嚴(yán)重病變相關(guān)病例數(shù)(n)HPV16型L1VLP疫苗(n=148)安慰劑(n=142)有效性100%

有效性100%

有效性96%

第三十七頁，共四十五頁，2022年，8月28日有效性評價(jià)對未感染女性的保護(hù)對性活躍女性再感染的保護(hù)對男性的保護(hù)疫苗長期保護(hù)實(shí)際保護(hù)效果監(jiān)測衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)第三十八頁，共四十五頁，2022年，8月28日澳大利亞國家免疫規(guī)劃2006年11月29日宣布:

“從2007年開始，聯(lián)邦政府將資金支持四價(jià)HPV疫苗在12-26歲女性的常規(guī)接種?！盧eference:DeptofHealthandAgeing2007四價(jià)HPV疫苗的實(shí)際應(yīng)用效果新西蘭國家免疫規(guī)劃2008年9月1日啟動2009年2月開始以學(xué)校為基礎(chǔ)開展接種首要目標(biāo)人群為8年級女學(xué)生(約11-12歲)在2010年前對1990年1月1日后出生至滿20歲女性進(jìn)行接種第三十九頁，共四十五頁，2022年，8月28日澳大利亞女性生殖器疣發(fā)病的變化(2004-2011)92.6%↓72.6%↓aSignificantdecline(Ptrend<0.01)intheproportionofwomendiagnosedwithgenitalwartsatsexualhealthservices.TrendswereassessedwithPoissonandchi-squaretests.FigurecourtesyofAliHetal.Presentedat:InternationalUnionAgainstSTIWorldCongress;October2012;Melbourne,Australia.AliHetal.Presentedat:InternationalUnionAgainstSTIWorldCongress;Oct