臨床藥學基礎

臨床藥學基礎第一頁，共八十四頁，2022年，8月28日

您最想從臨床藥學課學到的知識有？A常見疾病的藥物治療(59.8%)B藥物治療的一般規(guī)律(25.2%)

C醫(yī)院藥學日常工作內容(9.3%)D臨床藥學與您以后工作的關系(20.5%)

E常用藥物的正確使用及注意事項(31.7%)F醫(yī)藥學科研的思路和方法(16.8%)

G其它第二頁，共八十四頁，2022年，8月28日以下課程中，有哪些是您學過的？A藥理學B藥物化學C藥劑學D生物化學E生理學F內科學G外科學H藥物動力學I生物藥劑學J藥物治療學或相關學科K診斷學或相關學科L文獻檢索共12門課，4人學過其中三門，40人學過其中兩門，34人學過一門，39人一門都沒有學過第三頁，共八十四頁，2022年，8月28日第四頁，共八十四頁，2022年，8月28日本節(jié)內容1.藥理學基本作用2.藥物的作用機制3.藥物不良反應4.藥物動力學基礎5.生物藥劑學基礎5.給藥方案設計的一般原則第五頁，共八十四頁，2022年，8月28日藥物的基本作用歸納為三個方面：（1）調節(jié)功能興奮（亢進）抑制（2）抗病原體及抗腫瘤（3）補充不足藥物的基本作用第六頁，共八十四頁，2022年，8月28日藥物在生物體內能夠發(fā)揮各種生理作用，本質在于藥物與生物體內的各種靶點產(chǎn)生特異性和非特異性結合，從而影響生物的各種生理過程。根據(jù)藥物與靶點在分子水平上的作用方式，藥物分為兩種類型：非特異性結構藥物（StructuralNonspecificDrug)和特異性結構藥物（StructuralSpecificDrug)。藥物作用機制第七頁，共八十四頁，2022年，8月28日藥物作用的生物靶點受體(包括離子通道）酶核酸載體蛋白類脂糖類在目前的上市藥物中，以受體為靶點的占58％，以酶為靶點的占22％，核酸的占3％，其他靶點占17％。第八頁，共八十四頁，2022年，8月28日受體受體是位于細胞膜或細胞內能識別相應化學信使并與之結合，產(chǎn)生某些生物學效應的一類物質。受體具有飽和性、親和性和特異性等特征。1、受體的分類受體細胞質膜受體細胞內受體通道性受體G蛋白偶聯(lián)受體催化性受體第九頁，共八十四頁，2022年，8月28日化學信使化學信使主要有神經(jīng)遞質和激素化學信使與受體的結合啟動很多的生理活動，在此過程中，化學信使可以不進入細胞。第十頁，共八十四頁，2022年，8月28日（1）神經(jīng)遞質神經(jīng)遞質是由神經(jīng)末梢釋放的一些化學物質，用于神經(jīng)系統(tǒng)向細胞傳遞信息，通常是一些小分子化合物，如乙酰膽堿、去甲腎上腺素、多巴胺和5－羥基色胺等。第十一頁，共八十四頁，2022年，8月28日（2）激素激素由特別的腺體或細胞分泌，隨血液流遍全身并激活所有能識別它們的受體。如：皮質激素、性激素、生長激素、胰島素等。第十二頁，共八十四頁，2022年，8月28日作用于受體的藥物藥物受體拮抗劑受體激動劑直接作用激動劑間接作用激動劑直接作用拮抗劑間接作用拮抗劑第十三頁，共八十四頁，2022年，8月28日藥物能與受體直接結合，激動受體而產(chǎn)生效應的藥物。其中有分為完全激動劑和部分激動劑。（1）直接作用激動藥（2）間接作用激動藥通過多種間接的方式來增強內源性配體的作用，通常這種藥通過增加內源性配體的水平或延長內源性配體的作用時間。第十四頁，共八十四頁，2022年，8月28日（3）直接作用拮抗藥藥物能與受體結合，具有較強的親和力而無內在活性，并可拮抗激動劑的藥物。（4）間接作用拮抗藥間接作用拮抗藥通過各種間接的方式來降低內源性配體對受體的作用。第十五頁，共八十四頁，2022年，8月28日作用于酶的藥物1、酶抑制劑這類藥物的作用對象是酶本身，通過各種作用方式，降低或消除酶的功能，從而影響由該酶催化的特定反應而發(fā)揮療效作用。酶的催化過程第十六頁，共八十四頁，2022年，8月28日酶的作用機制第十七頁，共八十四頁，2022年，8月28日2、酶抑制劑的類型（1）競爭性抑制劑競爭性抑制劑與天然的底物競爭酶的活性位點第十八頁，共八十四頁，2022年，8月28日（2）非競爭性抑制劑非競爭型抑制劑結合在酶的變構位點上，使酶的活性位點發(fā)生變形，使其不能與正常的底物結合。第十九頁，共八十四頁，2022年，8月28日（3）不可逆抑制劑不可逆抑制劑一般與酶的氨基或羥基發(fā)生共價結合，使酶的結構和功能發(fā)生不可逆變化，從而完全失活。第二十頁，共八十四頁，2022年，8月28日1、DNA嵌入劑這類藥物以嵌入折疊的堿基對的方式與DNA結合，引起DNA雙螺旋扭曲，從而抑制DNA復制，阻止蛋白質合成。主要有抗菌藥物和抗腫瘤藥物。作用于核酸的藥物第二十一頁，共八十四頁，2022年，8月28日2、烷化劑烷化劑含有一個親電性的官能團，能夠與DNA或RNA上的堿基進行反應，破壞DNA或RNA的正常功能。第二十二頁，共八十四頁，2022年，8月28日3.鏈切斷劑某些藥物能夠與DNA反應，導致DNA鏈被切斷，導致細胞死亡。第二十三頁，共八十四頁，2022年，8月28日作用于載體蛋白的藥物載體蛋白是一類特殊的蛋白質，能夠自由地在細胞膜上游動，達到細胞的內外表面，在生物體內負責轉運重要的極性分子，使之通過細胞膜。第二十四頁，共八十四頁，2022年，8月28日載體蛋白抑制劑某些藥物能夠抑制載體蛋白轉運它的自然宿客。如三環(huán)類抗抑郁藥物，可卡因等。第二十五頁，共八十四頁，2022年，8月28日藥物結構與活性的關系藥物的化學結構與藥物活性之間的關系,稱為構效關系(Structure-ActivityRelationships,SAR)第二十六頁，共八十四頁，2022年，8月28日藥效團早期的研究發(fā)現(xiàn),具有類似生物活性的化合物很多具有共同的結構單元,稱為藥效團(pharmacophore).第二十七頁，共八十四頁，2022年，8月28日嗎啡（鎮(zhèn)痛藥）N-甲基嗎啡（肌松藥）煙堿（殺蟲劑）N-甲基煙堿（肌松藥）第二十八頁，共八十四頁，2022年，8月28日藥物與受體結構的互補性藥物作用的位點通常是生物大分子（蛋白質，核酸等）上的一個小的區(qū)域，在三維空間上具有一定的特異性和相對剛性的結構。第二十九頁，共八十四頁，2022年，8月28日非甾類抗炎藥的結構特征

及其與受體的互補性第三十頁，共八十四頁，2022年，8月28日三、藥物的理化性質與藥效的關系藥物進入體內后,需要經(jīng)歷吸收/分布/起效/代謝和排泄（ADME)等過程,藥物的活性受到藥物代謝性質以及與靶點結合能力的影響.藥物最重要的理化性質包括溶解度(Solubility),分配系數(shù)(Partitioncoefficient),離解度(degreeofionization),氧化還原電勢(oxidiation-reductionpotentials)等.第三十一頁，共八十四頁，2022年，8月28日1、藥物的溶解度和分配系數(shù)物質在極性溶劑（如水）和非極性溶劑（如類脂）中的濃度比例叫分配系數(shù)。藥物在生物體內主要是在水和脂肪、類脂之間分配，故通常稱脂水分配系數(shù)，可用下式表示：P＝Co/CwlgP＝lgCo/CwCo表示藥物在有機相中的平衡濃度(Mol/L)Cw表示藥物在水相中的平衡濃度(Mol/L)P值越大,說明藥物的脂溶性越高第三十二頁，共八十四頁，2022年，8月28日

分子結構改變對分配系數(shù)產(chǎn)生顯著影響，一般在藥物分子內引入非極性基團使其脂水分配系數(shù)增大，引入極性基團使其脂水分配系數(shù)減小。引入下列基團至藥物中，其lgP遞降順序大致為－C6H5>－CH3>－Cl>－COOCH3>－N(CH3)2>－OCH3>－COCH3>－NO2>－OH>－NH3>－COOH>－CONH2不同的藥物根據(jù)其作用方式的不同,有不同的最佳P值!第三十三頁，共八十四頁，2022年，8月28日一些需通過血腦屏障的藥物一般須具有較大的脂水分配系數(shù)，如作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物。巴比妥同系物R＝－CH2CH=CH2R’＝短時R＝－CH2CH3R’＝－CH2CH2CH(CH3)2

中時R＝－CH2CH3R’＝－C6H5

長時奎尼卡因同系物R＝H局麻持續(xù)時間為10minR＝－C2H5

局麻持續(xù)時間為121minR＝－C4H9

局麻持續(xù)時間為514min第三十四頁，共八十四頁，2022年，8月28日取代基的疏水性常數(shù)（）(x)

＝logPX–logPHPX:有取代基X時的疏水常數(shù)；PH：無取代基時的疏水常數(shù)logP=2.13+0.86-0.02=2.97第三十五頁，共八十四頁，2022年，8月28日2、藥物的離解度弱酸和弱堿類藥物具有一定的離解度，由于藥物僅以非離解形式通過生物膜，它們的生物利用度直接和它們在體內的離解程度相關，實際上較大地受體內介質pH的影響。弱酸HAH++A－pKa＝pH-pKa＝pH-弱堿BH+

弱酸類藥物主要被胃吸收；而弱堿類藥物則主要通過小腸吸收（一般胃中pH＝1，小腸pH＝8）。B+H+第三十六頁，共八十四頁，2022年，8月28日Henderson-Hassalbach方程：pKa＝pH＋log[酸形式]/[堿形式]例子：異戊巴比妥的離子化pKa=8.0第三十七頁，共八十四頁，2022年，8月28日例子：苯丙醇胺的離子化pKa=9.4第三十八頁，共八十四頁，2022年，8月28日大多數(shù)藥物和受體作用都涉及電荷間的相互作用，因此藥物分子結構中有關原子的電荷狀況會對藥效產(chǎn)生明顯的影響。局麻活性RED50

(

mol?ml-1

)C2H5O－0.25CH3O－0.60H2N－0.75HO－1.25H－6.00O2N－7.43.電子云密度第三十九頁，共八十四頁，2022年，8月28日四、空間因素對藥物活性的影響1、原子間距離538pm538pm720pm360pm多肽鏈的空間排列第四十頁，共八十四頁，2022年，8月28日一些藥物特性官能團之間的距離550pm苯海拉明550pm普魯卡因1450pm十烴季銨第四十一頁，共八十四頁，2022年，8月28日反式已烯雌酚雌激素活性1450pm順式無雌激素活性2.順反異構第四十二頁，共八十四頁，2022年，8月28日

抗精神病活性反式>順式抑制纖維蛋白酶原激活因子反式>順式氯普噻噸氨甲環(huán)酸第四十三頁，共八十四頁，2022年，8月28日3.立體異構D-(-)-麻黃素L-(+)-麻黃素D-(-)-偽麻黃素L-(＋)-偽麻黃素

異構體相對活性D-(-)-偽麻黃素1DL-偽麻黃素4L-(＋)-偽麻黃素7L-(+)-麻黃素11DL-麻黃素26D-(-)-麻黃素36麻黃素類增壓活性第四十四頁，共八十四頁，2022年，8月28日第四十五頁，共八十四頁，2022年，8月28日藥物不良反應概念：藥物作用的兩重性：藥物對機體能產(chǎn)生預防和治療作用，同時也會出現(xiàn)不良反應。治療作用：凡符合用藥目的或能達到防治效果的作用。

不良反應：凡不符合用藥目的或產(chǎn)生對病人不利的反應。治療作用與不良反應是藥物本身所固有的兩重性作用。

第四十六頁，共八十四頁，2022年，8月28日一、不良反應的種類1、副作用：定義：指藥物在治療劑量時產(chǎn)生與治療目的無關的作用。

特點：與治療作用同時發(fā)生的藥物固有的作用。危害不大，可以自行恢復。

副作用可以隨著治療目的而改變。通常是不可避免的。

第四十七頁，共八十四頁，2022年，8月28日2、毒性反應：定義：指藥物劑量過大或用藥時間過長而引起的機體損害性反應。急性毒性：劑量過大而立即發(fā)生。多損害循環(huán)、呼吸及神經(jīng)系統(tǒng)功能慢性毒性：長期使用而逐漸發(fā)生。常損害肝、腎、造血器官及內分泌等器官。第四十八頁，共八十四頁，2022年，8月28日3、變態(tài)反應（過敏反應）定義：指少數(shù)人對某些藥物產(chǎn)生的病理性免疫反應。特點：過敏體質的患者易發(fā)生。與藥物的原藥理作用、使用劑量及療程無關。過敏體質患者不易消退?？赡艽嬖诮徊孢^敏現(xiàn)象：機體對一種以上的物質存在過敏。第四十九頁，共八十四頁，2022年，8月28日4、后遺效應：指停藥后原血要濃度已降至閾濃度以下時而殘存的藥理效應。5、繼發(fā)反應：是指藥物發(fā)揮治療作用所引起的不良后果。

6、特異質反應：指少數(shù)病人對某些藥物特別敏感，產(chǎn)生作用性質可能與常人不同的損害性反應。第五十頁，共八十四頁，2022年，8月28日7、三致

致畸作用致癌作用致突變作用8、藥物依賴性：指病人連續(xù)使用某些藥物以后，產(chǎn)生一種不可停用的渴求現(xiàn)象。第五十一頁，共八十四頁，2022年，8月28日一、臨床藥動學的一般原理

1、基本概念藥物進入體內情況

血液系統(tǒng)組織靶器官排泄藥物藥物效應藥動學藥效學藥動學一般原理及其在臨床給藥方案中的應用第五十二頁，共八十四頁，2022年，8月28日一、臨床藥動學的一般原理1、基本概念?藥物代謝動力學(pharmacokinetics)，簡稱藥動學，是應用動力學原理與數(shù)學模型，定量地描述藥物在機體內隨時間變化動態(tài)規(guī)律的一門學科。?體內過程包括：吸收(absorption)、分布(distribution)、代謝(metabolism)、排泄(elimination)。第五十三頁，共八十四頁，2022年，8月28日一、臨床藥動學的一般原理1、基本概念第五十四頁，共八十四頁，2022年，8月28日一、臨床藥動學的一般原理2、藥物在體內的處置⑴吸收

?指藥物從給藥部位至大循環(huán)的過程。?通常認為，只有吸收的藥物，才能發(fā)揮預期療效，因此，藥物吸收的多少與難易，對藥物作用有決定性的影響。兩個參數(shù)：吸收速度、吸收程度

第五十五頁，共八十四頁，2022年，8月28日一、臨床藥動學的一般原理2、藥物在體內的處置⑴吸收

?吸收速度：參數(shù)Ka：單位時間吸收的百分率（1/h)。Ka越大，吸收越快。如同等劑量下，吸收越快(tmax小)，Cmax越高。?靜脈內給藥無吸收過程

?其它給藥途徑按吸收速度排序：

腹腔＞吸入＞舌下＞直腸＞肌內＞皮下＞口服＞皮膚第五十六頁，共八十四頁，2022年，8月28日一、臨床藥動學的一般原理2、藥物在體內的處置⑴吸收影響吸收速度因素：?藥物方面的因素：藥物性質、劑型等。?機體方面因素：吸收面積、酸堿度、血液循環(huán)等。

?給藥途徑：

第五十七頁，共八十四頁，2022年，8月28日一、臨床藥動學的一般原理2、藥物在體內的處置⑴吸收去甲腎上腺素、氯化鉀、安定（地西泮）腎上腺素皮下吸收慢肌內吸收快組織血流量少組織血流量多α1受體密度高→皮下血管收縮β2受體密度高→骨骼肌血管擴張第五十八頁，共八十四頁，2022年，8月28日一、臨床藥動學的一般原理2、藥物在體內的處置⑴吸收?吸收的程度參數(shù)AUC：生物利用度(bioavailability)

影響因素除以上因素外，值得關注兩個因素：首關效應和腸肝循環(huán)。作用因素：酶（CYP3A4）、轉運蛋白。第五十九頁，共八十四頁，2022年，8月28日一、臨床藥動學的一般原理2、藥物在體內的處置?

CYP3A是肝臟及腸道中含量最豐富的藥物代謝酶，占肝臟CYP酶含量的30%，腸壁CYP總量的70%，據(jù)統(tǒng)計，已知大約38個類別150多種藥物是其底物，約50%的藥物全部或部分經(jīng)過其代謝。第六十頁，共八十四頁，2022年，8月28日一、臨床藥動學的一般原理2、藥物在體內的處置?

P－GP（p-glycoprotein)，是存在于細胞膜上的ATP結合盒（ABC）蛋白的主要的一種。它由MDR基因表達。能量依賴性的排出細胞內的藥物或毒物，對機體起到保護作用。目前已證實很多藥物為P－GP的底物。如服用環(huán)孢素A時，同服胡柚汁（grapfuitjuice),CsAAUC增加55%，Cmax增加35%。有研究顯示纈沙坦可使腦中那非那韋濃度升高80倍。第六十一頁，共八十四頁，2022年，8月28日一、臨床藥動學的一般原理2、藥物在體內的處置?腸肝循環(huán)（enterohepaticcirculation）是指在膽汁中排泄的藥物或者代謝物（包括內源性物質），在小腸中移動期間重新吸收返回肝門靜脈，重新進入全身循環(huán)，然后再經(jīng)肝臟分泌。其意義視藥物的膽汁排泄量而定。如果藥物的膽汁排泄量大，則腸肝循環(huán)能使藥物在體內停留時間延長。臨床表現(xiàn)：藥時曲線中出現(xiàn)雙峰甚至多峰現(xiàn)象；血藥濃度下降緩慢；消除速率常數(shù)，不能反映其真實值，半衰期延長。第六十二頁，共八十四頁，2022年，8月28日一、臨床藥動學的一般原理2、藥物在體內的處置

常見腸肝循環(huán)量較大的藥物

?激素類：己烯雌酚、雌三醇、異黃酮類；

?洋地黃類：洋地黃毒苷、地高辛等；

?鎮(zhèn)痛藥：嗎啡；?抗生素類：氨芐青霉素、氯霉素等；

?解熱鎮(zhèn)痛藥：吲哚美辛、氟滅酸等；

?其他：如卡馬西平。第六十三頁，共八十四頁，2022年，8月28日一、臨床藥動學的一般原理

2、藥物在體內的處置

?吸收速度與療效的關系

當濃度與療效相關時64第六十四頁，共八十四頁，2022年，8月28日一、臨床藥動學的一般原理2、藥物在體內的處置?吸收速度與療效的關系吸收快并不總是我們所想要的，因為吸收快，Cmax增大，易產(chǎn)生副作用。通過改變劑型可以延遲Tmax降低Cmax可明顯增加安全性（如安非他酮的緩釋形式可減少驚厥發(fā)生的危險性）。減少單次給藥劑量，增加用藥次數(shù)也可達到同樣的效果。第六十五頁，共八十四頁，2022年，8月28日一、臨床藥動學的一般原理2、藥物在體內的處置?吸收速度與療效的關系臨床實際問題：由于劑型不同致生物利用度不同，盡管按我國生物等效性標準（AUC在80－125%的范圍，Cmax在70－143%的范圍）是等效的，但是臨床使用還是有差別。這可以解釋病人為什么在開始的時候耐受，改用另一廠家的藥物后出現(xiàn)副作用或者用另一劑型替代后反彈。第六十六頁，共八十四頁，2022年，8月28日一、臨床藥動學的一般原理2、藥物在體內的處置?濃度與療效的關系有些藥物療效與Cmax無關，而毒性與之有關，療效與Css(min)及AUC有關，如環(huán)孢霉素A，減慢吸收速度對治療有利。第六十七頁，共八十四頁，2022年，8月28日一、臨床藥動學的一般原理2、藥物在體內的處置?濃度與療效的關系

時間依賴性與濃度（劑量）依賴性：抗菌藥物可分為時間依賴性和劑量依賴性兩種，前者可根據(jù)給藥時間的調整改變療效，后者可根據(jù)劑量調整（在一定范圍）提高療效。青霉素、頭孢菌素、紅霉素、萬古霉素屬于時間依賴性抗菌藥，而氨基糖苷類抗生素和喹諾酮類則屬劑量依賴性抗生素。

第六十八頁，共八十四頁，2022年，8月28日一、臨床藥動學的一般原理

2、藥物在體內的處置

⑵分布

?藥物吸收進入循環(huán)后，向各個臟器和組織的轉運稱為分布。

?藥物在體內的分布與藥物作用的強度、速度、持續(xù)時間及副作用、毒性和組織的蓄積性都有密切關系。

?再分布：藥物一旦進入血液循環(huán)，藥物很快分布于各器官。首先向血流量大的器官（肝、肺、心）分布，然后再向血流量小的組織（腸、皮膚）轉移。第六十九頁，共八十四頁，2022年，8月28日一、臨床藥動學的一般原理2、藥物在體內的處置⑵分布?藥物與蛋白結合高的蛋白結合率（90%以上），即使游離藥物占的比例很小，但具有重要意義，因為只有游離藥物才能達作用點而產(chǎn)生作用。雖然結合物的數(shù)量從95%到90%的變化不是很大，但相應的游離部分的變化可達5%到10%，使與作用點相平衡的有效藥物濃度增倍。第七十頁，共八十四頁，2022年，8月28日一、臨床藥動學的一般原理2、藥物在體內的處置⑵分布?藥物與蛋白結合因此，改變游離藥物的結合率的任何情況均可改變作用部位的藥物的濃度和效應的大小。通常，使血漿蛋白的數(shù)量功能性降低的情況包括：

a.營養(yǎng)失調，如伴有嚴重的食欲減退;b.消瘦，如腎病綜合征;c.衰老;d.合并用藥競爭蛋白結合位點。第七十一頁，共八十四頁，2022年，8月28日一、臨床藥動學的一般原理2、藥物在體內的處置⑶消除

---包括代謝與排泄

代謝：指原形藥物轉化為另一種化學物質，也可稱為生物轉化。?一般情況下，代謝使藥物活性降低，極性增大，但也有例外，如前體藥物的活化。第七十二頁，共八十四頁，2022年，8月28日一、臨床藥動學的一般原理2、藥物在體內的處置⑶消除

?用藥過程中，可受自身代謝、機體因素、病理因素及合用藥物的影響，使其代謝發(fā)生改變（苯妥英、卡馬西平、氟西?。７魍YP2D6、CYP3A4和CYP2C19代謝酶的抑制。?用藥過程中要考慮到活性代謝物。如氟西汀（2-3日)去甲氟西?。?-9日）；安定（48h）去甲安定(100h)。第七十三頁，共八十四頁，2022年，8月28日一、臨床藥動學的一般原理2、藥物在體內的處置⑶消除排泄：指原形藥物或其代謝產(chǎn)物通過排泄器官排出體外的過程。腎臟是藥物排泄的主要器官。此外也有從肺、膽囊、唾液、乳腺、汗腺及糞便排出。影響藥物排泄的主要因素：腎功能尿液的酸堿度

競爭分泌機制（丙磺舒＋消炎痛）腸肝循環(huán)第七十四頁，共八十四頁，2022年，8月28日一、臨床藥動學的一般原理2、藥物在體內的處置⑶消除

?半衰期就是藥物從血漿中清除一半所需要的時間。它也決定了達穩(wěn)態(tài)所需要的時間，達穩(wěn)態(tài)需經(jīng)5個半衰期（而不是5倍劑量間隔）。第七十五頁，共八十四頁，2022年，8月28日生物藥劑學基礎生物藥劑學：研究藥物及其劑型在體內的吸收、分布、代謝與排泄過程(ADME)，闡明藥物的劑型因素、生物因素與藥效之間相互關系的科學。目的：正確評價藥劑質量，設計合理劑型、處方及生產(chǎn)工藝，為臨床合理用藥提供科學依據(jù)，使藥物發(fā)揮最佳療效。藥效=f（化學結構，劑型因素，生物因素）第七十六頁，共八十四頁，2022年，8月28日影響藥效的因素種族差異性別差異年齡差異生理、病理差異遺傳因素藥物的理化性質輔料性質與用量藥物配伍與相互作用劑型及用法工藝、操作、貯存療效副作用毒性反應劑型因素生物因