藥理學(xué) 第3章 藥物代謝動力學(xué)

第三章藥物代謝動力學(xué)藥物代謝動力學(xué)123【學(xué)習(xí)目標(biāo)】識別藥物體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄基本概念描述影響藥物過程的因素

領(lǐng)會基本藥動學(xué)參數(shù)及其意義藥物代謝動力學(xué)（pharmacokinetics簡稱藥動學(xué)）是研究藥物的體內(nèi)過程，即藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝及排泄過程的動態(tài)變化規(guī)律，簡稱ADME系統(tǒng)。藥物在體內(nèi)的吸收、分布及排泄過程稱為藥物轉(zhuǎn)運(yùn)；代謝變化過程也稱為生物轉(zhuǎn)化；藥物的代謝和排泄合稱消除

藥物體內(nèi)過程（ADME系統(tǒng)）吸收(absorption)分布(distribution)代謝(metabolism)排泄(excretion)體內(nèi)藥物濃度（血藥濃度）動力學(xué)規(guī)律第一節(jié)藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)生物膜的流動鑲嵌模型（一）單純擴(kuò)散概念：脂溶性小分子物質(zhì)由膜的高濃度一側(cè)到低濃度一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)的物質(zhì)：氧氣、二氧化碳、脂類等決定擴(kuò)散速度的因素：濃度差；膜的通透性一、被動轉(zhuǎn)運(yùn)（二）易化擴(kuò)散概念：非脂溶性或脂溶性小的小分子、離子物質(zhì)在膜蛋白的幫助下，由高濃度一側(cè)向低濃度一側(cè)移動通過細(xì)胞膜的方式轉(zhuǎn)運(yùn)的物質(zhì)：葡萄糖；氨基酸；無機(jī)鹽易化擴(kuò)散通道擴(kuò)散：無機(jī)鹽載體擴(kuò)散：葡萄糖和氨基酸載體轉(zhuǎn)運(yùn)通道擴(kuò)散通道的狀態(tài)：通道的分類：特點(diǎn)：特異性；飽和性；競爭抑制二、主動轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn)①需要消耗能量,能量由分解ATP來提供；②依靠特殊膜蛋白質(zhì)(泵)的“幫助”；③是逆電-化學(xué)梯度進(jìn)行的概念指小分子物質(zhì)逆濃度梯度或電位梯度的轉(zhuǎn)運(yùn)過程。泵轉(zhuǎn)運(yùn)——Na+-K+泵

Na+-K+泵又稱Na+-K+-ATP酶，簡稱鈉泵。當(dāng)膜內(nèi)鈉離子濃度↑或膜外鉀離子濃度↑時，都被激活，分解ATP產(chǎn)生能量，將胞內(nèi)3個Na+移至胞外和將胞外2個K+移入胞內(nèi)。第二節(jié)藥物體內(nèi)過程一、藥物的吸收（一）消化道給藥1.口服給藥2.舌下或直腸給藥（二）肌內(nèi)注射及皮下注射給藥（三）呼吸道給藥（四）皮膚給藥

吸收

定義：藥物自給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程。靜脈注射和靜脈滴注直接進(jìn)入血液，沒有吸收過程。常用的給藥途徑：消化道給藥影響因素：（一）藥物方面1.藥物的理化性質(zhì)：脂溶性、解離度、分子量等?？诜o藥4.首關(guān)消除（首關(guān)效應(yīng)）：指口服給藥后，部分藥物在胃腸道、腸黏膜和肝臟被代謝滅活，使進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少的現(xiàn)象。

2.藥物劑型：如水劑、注射劑就較油劑、混懸劑、固體劑、緩釋制劑、控釋制劑。3.藥物制劑：藥物崩解度、添加劑、穩(wěn)定性、F等。6.其他：胃腸內(nèi)pH，藥物在胃腸中相互作用、食物等對藥物的影響。5.吸收環(huán)境(胃腸方面)：①蠕動功能；②吸收表面積、血流量、病理狀態(tài)等。舌下給藥

由舌下靜脈，不經(jīng)肝臟而直接進(jìn)入體循環(huán)，適合經(jīng)胃腸道吸收時易被破壞或有明顯首過消除的藥物。如硝酸甘油、異丙腎上腺素。直腸給藥經(jīng)直腸給藥仍避免不了首關(guān)消除。吸收不如口服。唯一優(yōu)點(diǎn)是防止藥物對上消化道的刺激性。因可經(jīng)痔上靜脈通路進(jìn)入門靜脈到達(dá)肝臟。四、注射給藥特點(diǎn)是吸收迅速、完全。適用于在胃腸道易被破壞或不易吸收的藥物（青霉素G、慶大霉素）；也適用于肝中首過消除明顯的藥物（硝酸甘油）。但有些藥物注射后因?yàn)樽⑸洳课话l(fā)生理化性質(zhì)改變，導(dǎo)致吸收障礙和注射部位的不適或疼痛，吸收反而比口服的差（地西泮、地高辛、苯妥英鈉）。吸入給藥氣體和揮發(fā)性藥物經(jīng)呼吸道直接由肺泡表面吸收，產(chǎn)生全身作用的給藥方式，如吸入麻醉藥（乙醚）等。

經(jīng)皮吸收

僅脂溶性極強(qiáng)的有機(jī)溶劑和有機(jī)磷酸酯類。皮膚單薄部位（耳后、胸前區(qū)、臂內(nèi)側(cè)等）或有炎癥病理改變的皮膚，經(jīng)皮吸收增加。藥物加入促皮吸收劑如氮酮等制成貼皮劑或軟膏，經(jīng)皮給藥后都可達(dá)到局部或全身療效。

二、藥物的分布（一）藥物與血漿蛋白的結(jié)合（二）藥物的理化性質(zhì)和體液的pH（三）局部器官血流量（四）組織的親和力（五）特殊屏障 1.血--腦脊液屏障 2.胎盤屏障第二節(jié)藥物體內(nèi)過程定義：指吸入血液的藥物被轉(zhuǎn)運(yùn)至組織器官的過程。

藥物作用快慢和強(qiáng)弱取決藥物分布進(jìn)入靶器官的速度和濃度，消除的快慢取決藥物分布進(jìn)入代謝和排泄器官（肝臟、腎臟）的速度。

藥物+蛋白質(zhì)復(fù)合物

無活性、貯存型、難進(jìn)入組織與血漿蛋白結(jié)合率

特點(diǎn)：①差異性。②暫時失活和暫時貯存血液中。③可逆性。④飽和性及競爭性。

由于血漿蛋白總量和結(jié)合能力有限，加上結(jié)合的非特異性，出現(xiàn)兩個問題：①當(dāng)藥物結(jié)合達(dá)到飽和后，繼續(xù)增加藥量，游離型藥物濃度增加，出現(xiàn)藥物作用或不良反應(yīng)增強(qiáng)；②同時使用兩種以上的藥物時，相互競爭與血漿蛋白結(jié)合，使其中某些藥物游離型增加，出現(xiàn)藥物作用或不良反應(yīng)增強(qiáng)。如同時口服抗凝藥雙香豆素及解熱鎮(zhèn)痛藥保泰松時，前者可被后者置換。當(dāng)血液血漿蛋白過少（慢性腎炎、肝硬化）或變質(zhì)（尿毒癥），使可與藥物結(jié)合的血漿蛋白下降，也容易發(fā)生藥物作用增強(qiáng)和中毒。研究此規(guī)律，預(yù)測藥物作用、毒性及藥物間相互作用，對調(diào)整劑量、合理用藥意義重大。細(xì)胞膜屏障1.血腦屏障（BBB）：血管壁與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞形成的血漿與腦細(xì)胞外液間的屏障和由脈絡(luò)膜叢形成的血漿與腦脊液間的屏障。具有保護(hù)腦組織生理屏障作用。分子大、極性高的藥物不能通過，流腦時SD易通過。2.胎盤屏障：胎盤絨毛與子宮血竇間的屏障。幾乎所有藥物都能穿過胎盤屏障進(jìn)入胎兒，只是程度和快慢不同。另外還有血-眼屏障、血-關(guān)節(jié)囊屏障體液的pH和藥物pKa藥物pKa和體液的pH決定藥物分布重要因素，一般弱堿性藥物在細(xì)胞內(nèi)濃度較高，弱酸性藥物在細(xì)胞外液濃度較高。利用這一原理對藥物中毒進(jìn)行解毒。其他因素

(1)組織器官的血流量

吸收的藥物通過循環(huán)迅速向全身組織輸送，首先向血流量大的器官分布，然后向血流量小的組織轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象，稱為再分布。(2)藥物與組織的親和力三、藥物的代謝（一）藥物代謝的意義（二）藥物代謝的方式（三）藥物代謝的酶(藥酶)（四）酶的誘導(dǎo)與抑制 1.藥酶誘導(dǎo)劑 2.藥酶抑制劑第二節(jié)藥物體內(nèi)過程定義：藥物作為外源性活性物質(zhì)在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變。代謝（生物轉(zhuǎn)化）代謝的場所：肝臟、腸、腎、肺。藥物轉(zhuǎn)化的方式、步驟

第一步：

藥物氧化、還原、水解代謝產(chǎn)物（葡萄糖醛酸）結(jié)合第二步：藥物或代謝物

結(jié)合產(chǎn)物（活性消失或降低、水溶性增加易于排出）代謝的結(jié)果：

1、大多數(shù)藥物滅活成為無活性的代謝產(chǎn)物；（滅活：藥物經(jīng)轉(zhuǎn)化后活性降低或消失的現(xiàn)象）2、少數(shù)藥物仍有藥理活性；（活化：藥物經(jīng)轉(zhuǎn)化后，由無活性轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘默F(xiàn)象。）3、藥物經(jīng)代謝后水溶性和極性增加。藥物轉(zhuǎn)化的酶系統(tǒng)1、專一性酶：專一性強(qiáng)，主要催化水溶性較大的藥物。如AchE、MAO。

2、肝藥酶（非專一性酶）是混合功能氧化酶系統(tǒng)。主要存在于肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，可促進(jìn)多種脂溶性藥物的轉(zhuǎn)化，其中CYP450酶系統(tǒng)是促進(jìn)藥物轉(zhuǎn)化的主要酶系統(tǒng)。

特點(diǎn)：●①選擇性低。能同時催化數(shù)百種脂溶性藥物的轉(zhuǎn)化?！瘼谧儺愋源?。易受遺傳、年齡、疾病等多種內(nèi)在因素的影響，有明顯的個體差異?！瘼垡资芩幬锏韧饨缫蛩氐挠绊懚霈F(xiàn)增強(qiáng)或減弱現(xiàn)象。肝藥酶的誘導(dǎo)劑和抑制劑

CYP450選擇性低、變異性大、易受藥物的影響而出現(xiàn)增強(qiáng)或減弱現(xiàn)象。藥酶誘導(dǎo)藥：凡能夠增強(qiáng)藥酶活性的藥物（巴比妥類、苯妥英鈉、利福平等）。合用時，使其他藥效力下降，并可產(chǎn)生耐受性，應(yīng)增加其他藥的劑量。藥酶抑制藥：凡能夠減弱藥酶活性的藥物（異煙肼、西咪替丁、保泰松等）。合用時，使其他藥效力增強(qiáng)，并可產(chǎn)生中毒，應(yīng)減少其他藥的劑量。四、藥物的排泄（一）腎排泄（二）膽汁排泄（三）乳汁排泄（四）

其他第二節(jié)藥物體內(nèi)過程排泄

排泄途徑：腎臟是主要的排泄器官，膽汁、乳腺、汗腺、唾液腺、淚腺也可排泄。

排泄是指藥物及其代謝物被排出體外的最終過程，腎臟是藥物排泄的主要器官。

經(jīng)腎臟排泄

（1）腎小球?yàn)V過：絕大多數(shù)游離型藥物和其代謝產(chǎn)物均可濾過。血細(xì)胞、大分子物質(zhì)及結(jié)合型的藥物不能濾過。（2）腎小管被動重吸收：脂溶性高、非解離型的藥物和代謝產(chǎn)物又可經(jīng)腎小管重吸收入血。若改變尿液pH值，則可影響藥物的解離度。

（3）腎小管主動分泌：少數(shù)藥物是經(jīng)腎小管主動分泌排泄。如丙磺舒可抑制青霉素的主動分泌。

腎臟排泄藥物的多少，與藥物和血漿蛋白結(jié)合率、尿液的pH和腎血流量有關(guān)。經(jīng)膽汁排泄

肝腸循環(huán)：某些藥物經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化后，并自膽汁排入小腸，被相應(yīng)的水解酶轉(zhuǎn)化成原型藥物，被重吸收，稱之。洋地黃毒苷、地高辛等有明顯肝腸循環(huán)，使t1/2延長。2.其他途徑：通過唾液、乳汁、汗液、淚液等排泄。乳汁pH略低于血漿，堿性藥物（嗎啡、阿托品）可較多自乳汁排泄。應(yīng)注意。第三節(jié)藥動學(xué)基本概念，參數(shù)及意義 藥物在體內(nèi)的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄，是一個連續(xù)變化的動態(tài)過程，它與藥物作用起始的快慢、維持時間的長短、藥物的治療作用或毒副反應(yīng)密切相關(guān)。因此，研究血藥濃度隨著時間變化的動態(tài)規(guī)律及測定一些藥動學(xué)重要參數(shù)，對指導(dǎo)臨床合理用藥有重要的意義。一、血藥濃度變化的時間過程（一）時量曲線血藥濃度隨時間的變化而發(fā)生變化的規(guī)律（二）時量曲線的意義

第三節(jié)藥動學(xué)基本概念，參數(shù)及意義血管外單次用藥的時間-藥物濃度曲線圖

二、常用藥動學(xué)參數(shù)及其意義（一）生物利用度

F=A/D×100%（二）表觀分布容積（三）半衰期(tl/2)（四）清除率（五）穩(wěn)態(tài)血藥濃度第三節(jié)藥動學(xué)基本概念，參數(shù)及意義生物利用度（bioavailability，F(xiàn)）藥物吸收進(jìn)入體循環(huán)的速度和程度。(1）絕對生物利用度：

F=口服制劑AUC/靜注制劑AUC×100%(2）相對生物利用度：F=被試制劑AUC/參比制劑AUC×100%半衰期血漿藥物濃度下降一半所需的時間。t1/2=0.693/kk為消除速率常數(shù)

反映藥物從體內(nèi)消除快慢的指標(biāo),是制定給藥方案的重要依據(jù)。一次給藥后經(jīng)過3.32個t1/2體內(nèi)剩10%，經(jīng)過6.64t1/2各體內(nèi)剩1%。清除率單位時間從體內(nèi)清除的藥物表觀分布容積數(shù)，即每分鐘有多少毫升血中藥量被清除。CL=k*Vd穩(wěn)態(tài)血藥濃度（Css）穩(wěn)態(tài)血藥濃度（Css）：鎮(zhèn)痛藥、催眠藥通常只給一次劑量，但多數(shù)藥物都是重復(fù)