藥物合成反應(yīng) 第十章 磺化反應(yīng)

第十章磺化反應(yīng)藥物合成技術(shù)第一節(jié)概述一、磺化反應(yīng)的概念磺化反應(yīng)（sulfonationreaction）是指有機(jī)化合物分子中引入磺酸基（-SO3H）,磺酸鹽基（如-SO3Na

）或磺酰鹵基(-SO2Cl)的化學(xué)反應(yīng)。引入磺酰鹵基的化學(xué)反應(yīng)又可稱為鹵磺化反應(yīng)。因為芳環(huán)上引入磺酸基在藥物合成中有著廣泛的應(yīng)用，本章重點討論芳環(huán)上的磺化反應(yīng)。二、常用磺化劑概述磺化劑是參與磺化反應(yīng)的主要條件，磺化劑的選擇也是重要的磺化反應(yīng)技術(shù)之一。常用的磺化劑有：硫酸、發(fā)煙硫酸、三氧化硫、氯磺酸以及硫酰氯、亞硫酸鹽等。硫酸是最溫和的磺化劑，用于大多數(shù)芳香化合物的磺化；氯磺酸是較劇烈的磺化劑，常用于磺胺藥中間體的制備；三氧化硫是最強(qiáng)的磺化劑，但常伴有副產(chǎn)物砜的生成。一般認(rèn)為無論是哪一種磺化劑，其強(qiáng)弱取決于所提供的三氧化硫的有效濃度。（一）硫酸和發(fā)煙硫酸使用硫酸作磺化劑的特點是副反應(yīng)少，反應(yīng)速度較慢。此反應(yīng)為可逆反應(yīng)。硫酸是最溫和的磺化劑，適用于較活潑的芳香化合物的磺化。例如維生素E醋酸酯中間體2,4,5-三甲基苯磺酸（1）的制備，即用過量的硫酸與1,2,4-三甲苯進(jìn)行磺化反應(yīng)。

使用發(fā)煙硫酸作磺化劑的特點是，反應(yīng)速度快且穩(wěn)定，溫度較低，同時具有工藝簡單、設(shè)備投資低、易操作等優(yōu)點；但缺點是其對有機(jī)物作用劇烈，常伴有氧化、成砜的副產(chǎn)品，磺化時，仍有水產(chǎn)生，隨著反應(yīng)的進(jìn)行，生成的水使硫酸濃度下降，當(dāng)達(dá)到95％時，反應(yīng)停止，產(chǎn)生大量的廢酸。發(fā)煙硫酸適用于反應(yīng)活性較低的芳香化合物磺化和多磺酸物的制備。例如利尿藥依他尼酸中間體2,3,4,-三氯苯磺酸鈉（2）的制備就是采用發(fā)煙硫酸作磺化劑。（二）三氧化硫三氧化硫的磺化能力最強(qiáng)，對芳香化合物進(jìn)行磺化反應(yīng)的通式為：用三氧化硫磺化時不生成水，用量可接近理論量，反應(yīng)活性高、速度快且完全，不需要外加熱量，這些優(yōu)點意味著勞動生產(chǎn)率高，三廢少，有利于環(huán)保，經(jīng)濟(jì)合理，已日益引起制藥、合成工業(yè)部門的重視。

抗生素磺芐西林鈉、頭孢磺啶鈉等的中間體α-磺酸基苯乙酸（4）的合成：單環(huán)β-內(nèi)酰胺類抗生素卡蘆莫南中間體3-苯甲氧甲酰胺基-4-氨甲酰氧甲基-2-氮雜酮-1-磺酸鈉（5）的制備：用三氧化硫磺化常有以下幾種方式：1．氣體三氧化硫法磺化用十二烷基苯制備十二烷基苯磺酸鈉就是用此法。2．液體三氧化硫法磺化主要用于不活潑液態(tài)芳烴的磺化，生成的磺酸在反應(yīng)溫度下必須是液態(tài)的，而且粘度不大。如由硝基苯制備間-硝基苯磺酸可用此法。3．三氧化硫溶劑法磺化適用于被磺化物或磺化產(chǎn)物為固態(tài)的磺化過程，反應(yīng)溫和，容易控制。所用溶劑可分為無機(jī)溶劑和有機(jī)溶劑兩大類。無機(jī)溶劑有硫酸和二氧化硫。硫酸與三氧化硫可混溶，而且還能破環(huán)有機(jī)磺酸的氫鍵締合，降低磺化反應(yīng)的粘度。有機(jī)溶劑常用的有二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,1,2,2-四氯乙烷、石油醚、硝基甲烷等。（三）氯磺酸氯磺化反應(yīng)分兩步進(jìn)行，先由芳香化合物與氯磺酸反應(yīng)生成芳磺酸，后者再與另一分子氯磺酸作用生成芳磺酰氯化合物。采用氯磺酸為磺化劑的優(yōu)點是反應(yīng)活性強(qiáng)，反應(yīng)條件溫和，得到產(chǎn)品較純，副產(chǎn)物氯化氫可在負(fù)壓下排出（可用水吸收制成鹽酸），有利于反應(yīng)進(jìn)行完全；而缺點是價格較高，且分子量大，引入一個磺酸基的磺化劑用量較多，反應(yīng)中產(chǎn)生的氯化氫具有強(qiáng)腐蝕性，因此，工業(yè)上應(yīng)用相對較少。氯磺酸主要適用于制取芳香族磺酰氯。

合成磺胺類抗菌藥的重要中間體對乙酰氨基苯磺酰氯（6）的制備利尿降壓藥氫氯噻嗪中間體3-氯-4,6-雙磺酰氯苯胺（7）的制備降血糖藥甲苯磺丁脲中間體對甲基苯磺酰氯（8）的制備抗精神失常藥氯普噻噸中間體對氯苯磺酰氯（9）的制備

第二節(jié)磺化反應(yīng)在藥物合成中的應(yīng)用一制備藥物所需的原料或中間體有機(jī)化合物經(jīng)磺化或鹵磺化后得到的產(chǎn)物，可成為許多藥物合成用的原料；利用芳環(huán)上的磺酸基與其他原子或基團(tuán)進(jìn)行交換，又可制取多種藥物合成需要的中間體。幾乎所有的芳環(huán)和雜環(huán)化合物都可進(jìn)行磺化，磺酸基可被置換，生成酚、胺、硝基化合物、鹵代烴、腈，或轉(zhuǎn)化為磺酸的衍生物如磺酰氯、磺酰胺等。因此，當(dāng)這些化合物不易直接制取時，則可通過磺化反應(yīng)間接制得。從而使磺化反應(yīng)在藥物合成中越來越重要。例如：用苯乙酸為原料經(jīng)磺化制備α-磺酸基苯乙酸，是抗生素磺芐西林鈉（SulbenicillinSodium）（10）、頭孢磺啶鈉（CefsulodineSodium）等半合成時所需的重要原料；磺胺類藥物合成中常用的原料對乙酰氨基苯磺酰氯（11）與磺胺（Sulfanilamide）(12)的制備；抗結(jié)核病藥對氨基水楊酸鈉的合成原料間氨基酚（13）是由硝基苯經(jīng)磺化、還原、堿熔融而制得。二在藥物合成中起定位基的作用

磺化反應(yīng)為可逆反應(yīng)，當(dāng)磺化產(chǎn)物與稀硫酸共熱時，磺酸基即被水解掉。在芳環(huán)鄰位合成中，常先于芳環(huán)中引入以達(dá)到阻塞的目的，等所需基團(tuán)引入后，再經(jīng)水解除去。在藥物合成中，磺化-脫磺化反應(yīng)是制備苯衍生物純鄰位異構(gòu)體的有效方法。例如：維生素E合成時中間體的制備

抗高血壓藥地巴唑中間體鄰硝基苯胺（18）的合成，也是利用磺酸基的占領(lǐng)阻礙了對位副產(chǎn)物的生成。三、對藥物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾磺酸化合物不易揮發(fā)，酸性強(qiáng)，可成鹽而易溶于水。一般認(rèn)為磺酸基的生物活性較小，因此，對于一些水溶性小而不能制成水溶性制劑影響其臨床應(yīng)用的藥物可進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾。藥物結(jié)構(gòu)中引入磺酸基并成鹽后，既使其水溶性顯著增加，又不影響其生物活性，有的還可以降低毒性?？鼓[瘤藥物巰嘌呤（Mercaptopurine）（19）有水溶性差和起效慢的缺點，在巰基上以二硫鍵引入磺酸基合成了具有水溶性的磺巰嘌呤鈉（SulfomercapineSodium）（20）而顯效快，毒性也較低。解熱鎮(zhèn)痛藥安乃近（MetamizoleSodium）（22）是由因為毒性較大而淘汰的藥物氨基比林（21）磺化而來，是目前位數(shù)不多可供注射用的解熱鎮(zhèn)痛藥。維生素K3（23）是以2-甲萘為原料，在醋酸中被鉻酐氧化，生成甲萘醌，再與亞硫酸氫鈉加成得到的含有磺酸鹽結(jié)構(gòu)而易溶于水的維生素K類維生素。第三節(jié)磺化反應(yīng)技術(shù)一、有機(jī)化合物的結(jié)構(gòu)因芳環(huán)上的磺化反應(yīng)是典型的親電取代反應(yīng)，所以，當(dāng)芳環(huán)上存在供電子基團(tuán)時，使芳環(huán)鄰、對位上的電子云密度增加，有利于磺酸基在鄰、對位上的取代，用硫酸在不太高的溫度下即可進(jìn)行；當(dāng)存在吸電子基時，則不利于磺化反應(yīng)的進(jìn)行，需以強(qiáng)烈的磺化劑—發(fā)煙硫酸在高溫下進(jìn)行。如苯酚用硫酸即可進(jìn)行磺化，而硝基苯則需以發(fā)煙硫酸在高溫下進(jìn)行。在進(jìn)行多磺化時，由于為強(qiáng)吸電子基，因而，欲再引入一個，則需在更為強(qiáng)烈的反應(yīng)條件下進(jìn)行。如萘的多磺化：二磺化劑的濃度和用量

采用硫酸作磺化劑時，每引入一個磺酸基的同時也產(chǎn)生1mol水。水的生成使硫酸的濃度降低，磺化反應(yīng)的速度大為減慢。動力學(xué)研究表明，在濃硫酸（92％～99％）中，磺化速度與硫酸中所含水分濃度的平方成反比，因此，芳烴的磺化速度依賴于硫酸的濃度。當(dāng)酸的濃度降低到一定程度時，反應(yīng)幾乎停止進(jìn)行。這時，剩余硫酸稱為“廢酸”。其濃度通常用含三氧化硫的質(zhì)量分?jǐn)?shù)表示，稱為磺化的“π值”。

π值的概念說明了磺化劑的開紿濃度對磺化劑用量的影響。假設(shè)在酸相中被磺化物和磺酸的濃度極小，可以忽略不計，就可以推導(dǎo)出每摩爾被磺化物在磺化時所需要的硫酸或發(fā)煙硫酸的用量X的計算公式：X：磺化劑硫酸的用量（kg）；

а∶磺化劑硫酸中含三氧化硫的質(zhì)量分?jǐn)?shù)；

π：廢酸中含三氧化硫的質(zhì)量分?jǐn)?shù)；

n：引入磺酸基的個數(shù)。在實際工作中為保證收率，一般都采用過量的硫酸，同時采取下述方法脫水以降低水對酸的稀釋作用。1.物理脫水法使用過量的溶劑或參與磺化的芳烴帶走反應(yīng)生成的水，即前面所述的共沸去水磺化法，如苯及甲苯均可采用本法磺化。2.化學(xué)脫水法三、磺酸基的水解及異構(gòu)化（一）磺酸基的水解使用硫酸作磺化劑的磺化反應(yīng)為可逆反應(yīng)。生成的芳磺酸在含水的酸性介質(zhì)中，在一定溫度下會發(fā)生水解反應(yīng)使磺酸基脫落，這可看作是磺化反應(yīng)的逆反應(yīng)。（二）磺酸基的異構(gòu)化磺酸基不僅能夠發(fā)生水解反應(yīng)，在一定條件下還可以從原來的位置轉(zhuǎn)移到其他位置，通常是轉(zhuǎn)移到熱力學(xué)更穩(wěn)定的位置，稱為“磺酸基的異構(gòu)化”。

例如，萘磺化時，在80℃以下主要生成α-萘磺酸；在高溫時主要生成β-萘磺酸。隨著溫度升高，α-位的磺酸基會通過逆反應(yīng)大部分轉(zhuǎn)移到β-位。間二甲苯在180℃磺化時，主要得到3,5-二甲基苯磺酸。

四、添加劑磺化過程中加入少量添加劑，是生產(chǎn)中常用的技術(shù)手段之一，對反應(yīng)有著明顯的影響。主要表現(xiàn)在以下幾個方面。（一）改變磺酸基的定位加入某些試劑可以改變磺化反應(yīng)的方向，使磺酸基進(jìn)入芳環(huán)的特定位置上。例如蒽醌在使用發(fā)煙硫酸磺化時，主要得β-蒽醌磺酸；當(dāng)加入汞鹽后，主要生成α-蒽醌磺酸。（二）抑制副反應(yīng)產(chǎn)物的生成磺化時主要的副反應(yīng)是生成砜、多磺化產(chǎn)物和氧化產(chǎn)物。生成砜的有利條件是高溫和高濃度