神威中藥注射劑質(zhì)量控制電子教案

（清開靈注射劑為例）神威(shénwēi)藥業(yè)集團副總裁陳鐘2009年11月神威中藥(zhōngyào)注射劑質(zhì)量控制第一頁，共77頁?！裢帢I(yè)集團概況▲中藥(zhōngyào)注射劑質(zhì)量控制（以清開靈注射液為例）

目錄2第二頁，共77頁?？焖侔l(fā)展(fāzhǎn)的神威藥業(yè)集團專業(yè)從事現(xiàn)代(xiàndài)中藥研發(fā)、生產(chǎn)、銷售的大型企業(yè)全國醫(yī)藥百強、全國中藥五強國內(nèi)產(chǎn)銷量最大、技術(shù)水平最高的現(xiàn)代(xiàndài)中藥注射液、中藥軟膠囊、中藥顆粒劑生產(chǎn)企業(yè)3第三頁，共77頁。中國(zhōnɡɡuó)馳名商標(biāo)神威-中國馳名商標(biāo)中國500最具價值(jiàzhí)品牌河北省著名商標(biāo)(shāngbiāo)中老年系列產(chǎn)品商標(biāo)(shāngbiāo)河北省著名商標(biāo)小兒系列產(chǎn)品商標(biāo)4第四頁，共77頁。四大(sìdà)超億元產(chǎn)品5第五頁，共77頁?，F(xiàn)代(xiàndài)中藥科研國家人事部批準(zhǔn)(pīzhǔn)設(shè)立博士后科研工作站被評定為國家“863”成果產(chǎn)業(yè)化基地國家中藥制劑高技術(shù)產(chǎn)業(yè)化示范基地承擔(dān)國家高技術(shù)產(chǎn)業(yè)化示范工程3項省級企業(yè)技術(shù)中心、河北省創(chuàng)新型試點企業(yè)6第六頁，共77頁。質(zhì)量體系建設(shè)(jiànshè)現(xiàn)代化藥品質(zhì)量檢驗檢測中心，于2008年7月通過了國家實驗室認(rèn)證(rènzhèng)；2004年通過了英國BSI的ISO9001、ISO14001、OHSAS18001三體系整合國際認(rèn)證(rènzhèng)2006年通過了澳大利TGA認(rèn)證(rènzhèng)7第七頁，共77頁。部分企業(yè)(qǐyè)榮譽福布斯亞洲200最佳企業(yè)全國企業(yè)文化(wénhuà)優(yōu)秀獎全國百姓放心藥企業(yè)中國最佳雇主企業(yè)中國成長企業(yè)百強全國模范勞動關(guān)系和諧企業(yè)中國十大最受贊賞醫(yī)藥企業(yè)2008香港杰出企業(yè)8第八頁，共77頁。中藥注射劑是神威藥業(yè)集團三大(sāndà)支柱劑型之一，共13個品種，29個規(guī)格，常生產(chǎn)9個品種，14個規(guī)格，所用中藥材共15種國家優(yōu)質(zhì)優(yōu)價品種：清開靈注射液、舒血寧注射液、冠心寧注射液、燈盞花素注射液全國百姓放心藥：參麥注射液、清開靈注射液、舒血寧注射液中藥保護品種：舒血寧注射液、參麥注射液、冠心寧注射液、茵梔黃注射液中藥(zhōngyào)注射液概況9第九頁，共77頁。▲神威(shénwēi)藥業(yè)集團概況▲中藥注射劑質(zhì)量控制（清開靈注射液為例）

目錄10第十頁，共77頁。一、所用藥材、原輔料質(zhì)量控制(kòngzhì)二、中藥注射液生產(chǎn)過程質(zhì)量控制(kòngzhì)三、中藥注射液標(biāo)準(zhǔn)提高研究情況四、中藥注射液上市后風(fēng)險效益評估研究情況▲中藥(zhōngyào)注射劑質(zhì)量控制11第十一頁，共77頁。嚴(yán)細(xì)管理造就(zàojiù)品質(zhì)神威的大質(zhì)量觀念實施全面質(zhì)量管理，將影響質(zhì)量的各個環(huán)節(jié)視為一個價值創(chuàng)造過程，進行產(chǎn)業(yè)鏈管理，將質(zhì)量管理的范圍由企業(yè)內(nèi)擴展(kuòzhǎn)到上游供應(yīng)商、下游經(jīng)銷商、顧客將產(chǎn)品質(zhì)量、人員質(zhì)量、工作質(zhì)量、服務(wù)質(zhì)量統(tǒng)籌合一強化供應(yīng)商管理，苛刻原材料檢驗，嚴(yán)把質(zhì)量第一關(guān)企業(yè)內(nèi)部，提升技術(shù)水平裝備水平，提升人員素質(zhì)、管理水平，從而確保產(chǎn)品質(zhì)量做好經(jīng)銷商管理，進行醫(yī)生、消費者教育，確保合理用藥，安全用藥嚴(yán)細(xì)管理貫穿整個產(chǎn)業(yè)鏈?zhǔn)冀K12第十二頁，共77頁。神威質(zhì)量控制從中藥材抓起，始終堅持“產(chǎn)地進貨、進地道貨”建立自己的綠色中藥材種植基地(jīdì)，如板藍根、人參等；規(guī)范中藥材采收、加工，杜絕一些不良的加工方法，如麥冬、金銀花等用硫磺熏蒸、紅參炮制過程中的加糖現(xiàn)象；要求供應(yīng)商必須按我公司標(biāo)準(zhǔn)進行初加工及儲存，如注射劑用板藍根要去蘆頭，紅參、麥冬必須陰涼儲存等；1、嚴(yán)格(yángé)中藥材質(zhì)量控制13第十三頁，共77頁。中藥材(yàocái)入廠驗收制定高于國家標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)；搜集了上千種藥材(yàocái)的真品、偽品標(biāo)本，作為驗收藥材(yàocái)對照標(biāo)準(zhǔn)。中藥材(yàocái)增加了中紅外光譜的檢查、鑒別真?zhèn)危沤^了假、劣藥材(yàocái)。聘請中藥鑒定專家對購進的藥材(yàocái)進行驗收。中藥材(yàocái)增加了指紋圖譜、重金屬、農(nóng)藥殘留、二氧化硫殘留的測定，確保使用優(yōu)質(zhì)綠色的中藥材(yàocái)。1、嚴(yán)格中藥材質(zhì)量(zhìliàng)控制14第十四頁，共77頁。紅參藥材內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)(biāozhǔn)與法定標(biāo)準(zhǔn)(biāozhǔn)對比表項目企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)法定標(biāo)準(zhǔn)（中國藥典2005年版）性狀√√鑒別√√水分√√重金屬及有害元素√——有機氯農(nóng)藥殘留√——二氧化硫殘留量√——浸出物√——指紋圖譜√——含量人參皂苷Rg1和人參皂苷Re的總量應(yīng)為0.30%-0.60%，人參皂苷Rb1應(yīng)為0.25%-0.65%；√15第十五頁，共77頁。麥冬藥材(yàocái)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)與法定標(biāo)準(zhǔn)對比表項目企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)法定標(biāo)準(zhǔn)（中國藥典2005年版）性狀√√鑒別√√水分√√總灰分√√酸不溶性灰分√√重金屬及有害元素√——有機氯農(nóng)藥殘留√——二氧化硫殘留量√——水溶性浸出物√√指紋圖譜√——16第十六頁，共77頁。參麥注射液半成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)性狀鑒別pH值總固體物重金屬砷鹽鞣質(zhì)微生物負(fù)荷細(xì)菌內(nèi)毒素指紋圖譜含量紅參提取液√√√√√

√√麥冬提取液√

√

√

√√

√

參麥滅菌濃縮液√

√

√

√

√

參麥注射液藥液√√

√

√

17第十七頁，共77頁。參麥注射液成品內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)(biāozhǔn)與法定標(biāo)準(zhǔn)(biāozhǔn)對比表項目企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)法定標(biāo)準(zhǔn)性狀√√鑒別增加麥冬對照藥材鑒別√PH值√√蛋白質(zhì)√√樹脂√√草酸鹽√√鉀離子√√總固體√——熾灼殘渣√——重金屬及有害元素√——有機氯農(nóng)藥殘留量√——熱原√√無菌√√異常毒性√√溶血與凝聚√√裝量√√可見異物√√不溶性微?！獭棠枬B透壓比√——指紋圖譜√——含量測定√√18第十八頁，共77頁。1、理化項：在國家標(biāo)準(zhǔn)只檢測內(nèi)表面耐水性實驗基礎(chǔ)上增加甲基紅中性試驗、耐酸性試驗、耐堿性試驗

2、外觀：規(guī)格(guīgé)尺寸嚴(yán)于國標(biāo)，絲外徑增大，見下表：規(guī)格內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)國標(biāo)2ml5.7±0.5mm5.5±0.6mm10ml7.4±0.5mm6.8±0.8mm20ml7.3±0.7mm7.3±1.0mm2、嚴(yán)格(yángé)低硼硅玻璃安瓿質(zhì)量控制19第十九頁，共77頁。嚴(yán)格(yángé)供應(yīng)商的管理在原輔材料采購方面，實行質(zhì)量一票否決制由采購部、質(zhì)保部、審計部等部門組成聯(lián)合考察組，實地對供應(yīng)商進行資質(zhì)及質(zhì)量體系審查，建立完善的供應(yīng)商質(zhì)量評估體系對原輔料供應(yīng)商不定期、不通知的前提下進行飛行檢查(jiǎnchá)，強化對其質(zhì)量控制的監(jiān)督，每年度召開一次供應(yīng)商大會，進行評比，嚴(yán)格供應(yīng)商動態(tài)管理。20第二十頁，共77頁。一、所用藥材、原輔料質(zhì)量控制二、中藥注射液生產(chǎn)過程質(zhì)量控制三、中藥注射劑提高研究情況四、中藥注射液上市后風(fēng)險(fēngxiǎn)效益評估研究情況▲中藥(zhōngyào)注射劑質(zhì)量控制21第二十一頁，共77頁。嚴(yán)格生產(chǎn)過程工藝(gōngyì)控制神威絕對不允許(yǔnxǔ)以產(chǎn)品質(zhì)量做為成本降低的代價，在質(zhì)量提高方面不論硬件、軟件決不吝惜投入只有這樣才能保證產(chǎn)品質(zhì)量，才能打造神威的品牌，才能得到消費者的認(rèn)可，形成良性循環(huán)，這是神威在市場立足的根本22第二十二頁，共77頁。確保工藝參數(shù)的準(zhǔn)確執(zhí)行(zhíxíng)，保證批次間產(chǎn)品質(zhì)量的均一性嚴(yán)格生產(chǎn)過程(guòchéng)工藝控制以水為溶媒提取全部采用純化水，減少細(xì)菌和熱原的引入；以乙醇作溶媒時我們采用的是由自動混配系統(tǒng)來配制所需濃度的乙醇；提取、濃縮的整個過程采用電腦自動控制系統(tǒng)，對溫度、真空度、相對密度等參數(shù)嚴(yán)格控制，克服了人為因素的影響，確保了產(chǎn)品批次間的均一性中藥(zhōngyào)提取、注射液項目被國家發(fā)改委列為國家高技術(shù)產(chǎn)業(yè)化示范工程23第二十三頁，共77頁。在用水方面，按照高于國家標(biāo)準(zhǔn)的公司內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)進行控制純化水采用目前世界上最先進的二級反滲透加EDI在線控制技術(shù)制備，每兩小時檢測部分項目，每周全項檢測一次注射(zhùshè)用水方面，每天生產(chǎn)前對儲罐和管路及各用水點進行取樣檢測，對影響產(chǎn)品質(zhì)量的細(xì)菌內(nèi)毒素等指標(biāo)重點監(jiān)控嚴(yán)格工藝(gōngyì)用水控制EDI反滲透純化水制水系統(tǒng)注射用水制備系統(tǒng)24第二十四頁，共77頁。除菌過濾器使用2只串聯(lián)方式，確保過濾的可靠性；在緊挨灌裝點的位置，用除菌過濾器將藥液進行除菌過濾；除菌過濾后的藥液均通過密閉管道輸送。過濾器材均采用美國(měiɡuó)密理博公司的產(chǎn)品藥液配制(pèizhì)過濾嚴(yán)格生產(chǎn)過程工藝(gōngyì)控制25第二十五頁，共77頁。中藥注射液在藥液配制過程中采用三級過濾:經(jīng)板框脫碳過濾，經(jīng)超濾截留大分子物質(zhì)，采用兩級0.2um除菌過濾，膜分離技術(shù)的應(yīng)用:最大限度的減少藥液帶菌量，有效降低(jiàngdī)產(chǎn)品的不良反應(yīng)發(fā)生率。過濾前后對濾芯進行完整性測試對藥液過濾后的帶菌量進行監(jiān)測藥液配制(pèizhì)過濾嚴(yán)格生產(chǎn)過程(guòchéng)工藝控制26第二十六頁，共77頁。類別F0值微生物存活概率要點說明過度殺滅法F0≥12≤10-6熱穩(wěn)定性產(chǎn)品以殺滅微生物作為實現(xiàn)無菌的手段殘存概率法8<F0<12≤10-6熱穩(wěn)定性較差產(chǎn)品工藝過程將防止產(chǎn)品被耐熱菌污染放在首位而不是依賴最終滅菌去消除污染流通蒸汽法不計算F0≤10-3熱不穩(wěn)定產(chǎn)品加熱是除菌過濾的補充手段除菌過濾法LRV>7≤10-3不能加熱的產(chǎn)品不能除去病毒、支原體等微生物L(fēng)RV=logreductionvalue過濾對數(shù)下降值一般上游為107下游為1，則LRV=7由于操作較多，最終產(chǎn)品達到的無菌保證水平遠低于除菌過濾的水平無菌藥品常用滅菌(mièjūn)工藝比較嚴(yán)格生產(chǎn)過程(guòchéng)工藝控制27第二十七頁，共77頁。采用目前國際上最先進(xiānjìn)的水浴式滅菌方式，克服了流通蒸汽滅菌發(fā)溫度不均勻的現(xiàn)象。開始注水升溫滅菌排壓真空檢漏排色水清洗結(jié)束升溫滅菌排壓結(jié)束開始真空檢漏排色水清洗注水先滅菌程序后滅菌程序嚴(yán)格(yángé)生產(chǎn)過程工藝控制28第二十八頁，共77頁。嚴(yán)細(xì)管理(guǎnlǐ)造就品質(zhì)把“著重嚴(yán)細(xì)”的企業(yè)文化核心價值觀貫徹到質(zhì)量管理的每個細(xì)節(jié)，把質(zhì)量落實到操作上，落實到管理中制定了嚴(yán)密而苛刻的規(guī)章制度，每個環(huán)節(jié)都有操作標(biāo)準(zhǔn)。為保證標(biāo)準(zhǔn)化操作的落實，上千條獎懲措施滲透到每一個生產(chǎn)環(huán)節(jié)和職工細(xì)小的生產(chǎn)行為(xíngwéi)對原輔料中藥材、各工序半成品及最終成品，都制定了高于國家標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)如：注射液中可見異物的檢驗，國家標(biāo)準(zhǔn)是每20支中有一支不合格則判定整批產(chǎn)品不合格，而神威藥業(yè)規(guī)定每200支中有一支不合格則整批判定為不合格，比國家標(biāo)準(zhǔn)高了10倍29第二十九頁，共77頁。嚴(yán)細(xì)管理造就(zàojiù)品質(zhì)神威嚴(yán)格實施質(zhì)量責(zé)任追究制，對生產(chǎn)經(jīng)營中出現(xiàn)的問題要找出其原因并分清責(zé)任，當(dāng)事人負(fù)直接責(zé)任，直接主管負(fù)管理責(zé)任，主管副總裁甚至總裁負(fù)領(lǐng)導(dǎo)責(zé)任，都要接受考核管理者像鐵路上的巡道工一樣，周而復(fù)始地對生產(chǎn)經(jīng)營上的每一顆螺絲釘進行檢查，始終(shǐzhōng)戰(zhàn)戰(zhàn)兢兢，如縷薄冰30第三十頁，共77頁。嚴(yán)細(xì)管理(guǎnlǐ)造就品質(zhì)為了保證藥品質(zhì)量，神威實行全程跟蹤控制，最大限度的保障藥品的質(zhì)量不惜投入巨資建立了自動化、智能化的現(xiàn)代化物流中心，確保(quèbǎo)產(chǎn)品保存符合GMP規(guī)范要求采用國際領(lǐng)先的德國SAP的ERP系統(tǒng)，積極貫徹實施藥品電子監(jiān)管碼，確保(quèbǎo)神威產(chǎn)品質(zhì)量的可追蹤和可查究神威藥業(yè)的每一盒藥上都有一個特殊的代碼，經(jīng)銷商所銷售的每一盒藥品原料來自哪里、每道工序是由誰操作、誰檢驗的，都可以根據(jù)這個代碼在一個小時之內(nèi)，查得清清楚楚31第三十一頁，共77頁。一、所用藥材、原輔料質(zhì)量控制二、中藥(zhōngyào)注射液生產(chǎn)過程質(zhì)量控制三、中藥(zhōngyào)注射液標(biāo)準(zhǔn)提高研究情況四、中藥(zhōngyào)注射液上市后風(fēng)險效益評估研究情況▲中藥注射劑質(zhì)量(zhìliàng)控制32第三十二頁，共77頁。主動(zhǔdòng)提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)投入上億元對產(chǎn)品進行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提高工作，全面提升神威產(chǎn)品的質(zhì)量控制水平和風(fēng)險控制水平與國內(nèi)知名科研院所合作，如北京大學(xué)(dàxué)、清華大學(xué)(dàxué)、第二軍醫(yī)大學(xué)(dàxué)、上海藥物所、中國藥科大學(xué)(dàxué)、軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院、天津中醫(yī)藥大學(xué)(dàxué)等如在物質(zhì)基礎(chǔ)研究方面，國家目前對復(fù)方中藥注射液要求結(jié)構(gòu)明確成分占總固體物量的比例不低于60%，而神威清開靈注射液中結(jié)構(gòu)明確成分占總固體物量的比例已達到85%以上33第三十三頁，共77頁。主動(zhǔdòng)提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為提升品質(zhì)，對所有中藥注射劑所有批次所涉及到的藥材(yàocái)、中間體、成品都進行指紋圖譜、重金屬、農(nóng)藥殘留項目測定，研究建立了藥材(yàocái)、中間體、成品的液相指紋圖譜以清開靈注射液為例，制定了嚴(yán)格的包括中藥材(yàocái)、中間體和成品共計6張指紋圖譜的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，通過與標(biāo)準(zhǔn)指紋圖譜進行比較，進行定性、定量分析，確保原藥材(yàocái)中主要成分在中間體、成品中的重現(xiàn)，確保各批次產(chǎn)品質(zhì)量的均一、穩(wěn)定34第三十四頁，共77頁。目前正在與同清華大學(xué)進行合作，引進近紅外在線檢測技術(shù)，對生產(chǎn)過程當(dāng)中藥液成分的變化進行在線監(jiān)控，實現(xiàn)中藥提取生產(chǎn)過程中的42個控制點在線監(jiān)控和反饋。目前該項目是國內(nèi)唯一一家，被國家(guójiā)發(fā)改委列為中藥注射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)支撐體系建設(shè)示范項目。質(zhì)量(zhìliàng)標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)支撐體系建設(shè)35第三十五頁，共77頁。NIR在線(zàixiàn)光譜/代表中藥質(zhì)量參數(shù)的關(guān)聯(lián)建模技術(shù)關(guān)聯(lián)(guānlián)建模1.宏觀性評價：與指紋圖譜整體(zhěngtǐ)相似度,定量相似度關(guān)聯(lián)建模2.特異性評價：與多指標(biāo)成分定量參數(shù)關(guān)聯(lián)建模HPLC指紋圖譜成分群1成分群2成分群3近紅外在線光譜36第三十六頁，共77頁。實現(xiàn)對中藥注射液質(zhì)量“原料保障-過程監(jiān)控-成品分析”的全程、全面、智能化質(zhì)量控制(kòngzhì)。研究中藥注射液過敏反應(yīng)的致敏源及其去除工藝技術(shù)，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，提高藥品的安全性；建立和完善中藥注射液生產(chǎn)過程各工藝控制(kòngzhì)點和質(zhì)量控制(kòngzhì)的關(guān)鍵技術(shù)體系，真正做到了中藥注射劑安全、有效、穩(wěn)定、可控.質(zhì)量(zhìliàng)標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)支撐體系建設(shè)37第三十七頁，共77頁。一、所用藥材、原輔料質(zhì)量控制二、中藥注射液生產(chǎn)過程質(zhì)量控制三、中藥注射液標(biāo)準(zhǔn)(biāozhǔn)提高研究情況四、中藥注射液上市后風(fēng)險效益評估研究情況▲中藥(zhōngyào)注射劑質(zhì)量控制38第三十八頁，共77頁。積極響應(yīng)國家要求(yāoqiú)率先開展中藥注射劑再評價積極響應(yīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局下發(fā)的《關(guān)于做好中藥注射劑安全性再評價工作的通知》要求在國內(nèi)率先采用藥物流行病學(xué)方法設(shè)計神威參麥注射液安全性臨床研究方案中藥注射劑產(chǎn)學(xué)研合作組織邀請了天津中醫(yī)藥大學(xué)校長(xiàozhǎng)張伯禮院士及北京大學(xué)、北京中醫(yī)藥大學(xué)、中國中醫(yī)科學(xué)院、西苑醫(yī)院的權(quán)威專家參加審議國家食品藥品監(jiān)督管理局、國家中醫(yī)藥管理局、國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心高度重視專家認(rèn)為，神威參麥注射液安全性再評價的開展是全新的課題，高起點、高標(biāo)準(zhǔn)的完成此項工作，對于中藥注射劑乃至整個中藥行業(yè)都有示范作用39第三十九頁，共77頁。一、清開靈注射液所用藥材、原輔料質(zhì)量控制二、清開靈注射液生產(chǎn)過程質(zhì)量控制三、清開靈注射液標(biāo)準(zhǔn)提高研究(yánjiū)情況舉例40第四十頁，共77頁。清開靈注射液

處方：膽酸3.25g珍珠母50g豬去氧膽酸3.75g梔子25g水牛角25.0g板藍根200g黃芩苷5.0g金銀花60gEDTA-2Na0.65g硫代硫酸鈉0.65g甘油(ɡānyóu)7.5ml加注射用水至1000ml41第四十一頁，共77頁。板藍根基源(jīyuán)：十字花科植物菘藍IsatisindigoticaFort.的干燥根。產(chǎn)地：河北蔚縣神威藥業(yè)板藍根基地采收加工：秋季采挖，除去蘆頭及泥沙，曬干。特殊要求：去掉蘆頭嚴(yán)格(yángé)中藥材來源控制42第四十二頁，共77頁。板藍根藥材檢測(jiǎncè)情況：指紋圖譜相似(xiānɡsì)度：＞0.82；規(guī)定：＞0.8043第四十三頁，共77頁。板藍根藥材檢測(jiǎncè)情況：重金屬批號鉛（ppm）鎘（ppm）砷（ppm）汞（ppm）銅（ppm）090411未檢出0.0030.14未檢出3.48090427未檢出0.100.130.013.370905070.510.040.320.01未檢出0905181.400.010.280.052.470905303.290.060.09未檢出0.97限度百萬分之五千萬分之三百萬分之二千萬分之二百萬分之二十44第四十四頁，共77頁。板藍根藥材檢測(jiǎncè)情況：農(nóng)殘批號六六六滴滴涕五氯硝基苯砷二氧化硫殘留090411未檢出未檢出未檢出0090427未檢出未檢出未檢出0090507未檢出未檢出未檢出0090518未檢出未檢出未檢出0090530未檢出未檢出未檢出0限度千萬分之二千萬分之二千萬分之一mg/g45第四十五頁，共77頁。相似度：＞0.97不同(bùtónɡ)批次的板藍根紅外圖譜比較46第四十六頁，共77頁。金銀花基源：忍冬科植物忍冬LonicerajaponicaThunb.的干燥花蕾。產(chǎn)地(chǎndì)：山東平邑神威藥業(yè)金銀花基地采收加工：夏初花開放前采收，干燥。2、嚴(yán)格(yángé)中藥材來源控制47第四十七頁，共77頁。金銀花藥材檢測(jiǎncè)情況：指紋圖譜相似(xiānɡsì)度：＞0.90；規(guī)定：＞0.8048第四十八頁，共77頁。金銀花藥材(yàocái)檢測情況：重金屬批號鉛（ppm）鎘（ppm）砷（ppm）汞（ppm）銅（ppm）0903301.710.120.50未檢出5.99090425未檢出0.020.420.006.910905200.770.040.160.004.36090528未檢出0.280.930.029.570906080.960.330.040.077.12限度百萬分之五千萬分之三百萬分之二千萬分之二百萬分之二十49第四十九頁，共77頁。金銀花藥材(yàocái)檢測情況：農(nóng)殘批號六六六滴滴涕五氯硝基苯砷二氧化硫殘留090330未檢出未檢出未檢出0.0390904255.9×10-9未檢出未檢出0.0670905203.37×10-9未檢出未檢出0.1400905283.12×10-94.09×10-9未檢出0.166090608未檢出4.76×10-9未檢出0.110限度千萬分之二千萬分之二千萬分之一mg/g50第五十頁，共77頁。相似度：＞0.98金銀花藥材檢測情況(qíngkuàng)：中紅外圖譜51第五十一頁，共77頁。梔子基源：茜草科植物梔子CardeniajasminoidesEllis的干燥成熟果實產(chǎn)地：江西樟樹神威藥業(yè)梔子基地(jīdì)采收加工：9～11月份果實成熟呈紅黃色時采收，除去果梗及雜質(zhì)，蒸至上汽，取出，干燥。嚴(yán)格(yángé)中藥材來源控制52第五十二頁，共77頁。梔子藥材檢測情況：指紋(zhǐwén)圖譜相似(xiānɡsì)度：＞0.99；規(guī)定：＞0.8053第五十三頁，共77頁。梔子(zhīzǐ)藥材檢測情況：重金屬批號鉛（ppm）鎘（ppm）砷（ppm）汞（ppm）銅（ppm）0903211.80.03未檢出未檢出7.90904201.50.270.10.01未檢出0905052.30.030.2未檢出未檢出0905181.50.030.20.077.4限度百萬分之五千萬分之三百萬分之二千萬分之二百萬分之二十54第五十四頁，共77頁。梔子藥材(yàocái)檢測情況：農(nóng)殘批號六六六滴滴涕五氯硝基苯砷二氧化硫殘留090321未檢出未檢出未檢出0090420未檢出未檢出未檢出0090505未檢出未檢出未檢出0090518未檢出未檢出未檢出0限度千萬分之二千萬分之二千萬分之一mg/g55第五十五頁，共77頁。相似度：＞0.99梔子藥材檢測(jiǎncè)情況：中紅外圖譜56第五十六頁，共77頁。二氧化硫(èryǎnghuàliú)殘留測定品名批號結(jié)果（mg/kg)品名批號結(jié)果（mg/kg)板藍根0810080梔子0902130板藍根0810110金銀花0808010板藍根0901130金銀花0809202板藍根0901030金銀花0809233板藍根0902110金銀花0901060板藍根0902260金銀花0902132板藍根0903070金銀花0903060梔子0810080水牛角0901070梔子0809120珍珠母0901300梔子090107057第五十七頁，共77頁。物料檢驗項目法定標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)法定標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)膽酸含量測定本品含膽酸(Ｃ24Ｈ40Ｏ5)不得少于80.0％本品含膽酸(Ｃ24Ｈ40Ｏ5)不得少于95.0％中國藥典2005年版一部豬去氧膽酸熔點應(yīng)不得低于170℃規(guī)定熔點不得低于190℃(熔距不超過3℃)中國藥典2005年版一部含量測定無控制增加：按干燥品計算,含豬去氧膽酸（C24H40O4）計算,不得少于98.0%黃芩苷含量測定本品含黃芩苷不低于90.0％本品含黃芩苷不低于92.0％中國藥典2005年版一部鑒別無控制黃酮類物質(zhì)3、原輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（清開靈注射液用）58第五十八頁，共77頁。膽酸紅外圖譜(túpǔ)相似度：＞0.9859第五十九頁，共77頁。豬去氧膽酸紅外圖譜(túpǔ)相似度：＞0.9560第六十頁，共77頁。黃芩(huánɡqín)苷紅外圖譜相似度：＞0.9961第六十一頁，共77頁。清開靈提取液的檢測(jiǎncè)情況：指紋圖譜相似(xiānɡsì)度：＞0.85；規(guī)定：＞0.8062第六十二頁，共77頁。清開靈提取液的檢測(jiǎncè)情況清開靈混前液液中紅外圖譜(túpǔ)研究清開靈混前液090414-A1.sp

清開靈混前液090414-A2.sp 清開靈混前液090413-B1.sp 清開靈混前液090413-A2.sp 清開靈混前液090411-B1.sp 清開靈混前液090411-B2.sp 相關(guān)系數(shù)：＞0.9963第六十三頁，共77頁。清開靈總混液檢測情況：指紋(zhǐwén)圖譜相似(xiānɡsì)度：＞0.83；規(guī)定：＞0.8064第六十四頁，共77頁。清開靈總混液檢測(jiǎncè)情況清開靈總混液中紅外圖譜(túpǔ)清開靈總混液090414-21.sp清開靈總混液090414-23.sp清開靈總混液090414-22.sp清開靈總混液090412-21.sp清開靈總混液090415-22.sp清開靈總混液090415-21.sp相關(guān)系數(shù)：＞0.9965第六十五頁，共77頁。清開靈注射液檢測(jiǎncè)情況：指紋圖譜相似(xiānɡsì)度：＞0.90；規(guī)定：＞0.8066第六十六頁，共77頁。清開靈注射液檢測(jiǎncè)情況：重金屬批號鉛（ppm）鎘（ppm）砷（ppm）汞（ppm）銅（ppm）090506640.005.8E-040.001.3E-02未檢出090506310.002.5E-040.001.1E-020.04090506320.033.1E-030.041.0E-020.4009050633未檢出4.4E-030.011.2E-020.10090506340.034.8E-030.031.5E-020.06090507610.052.5E-040.028.6E-030.08090507620.035.0E-040.024.7E-03未檢出090507630.046.7E-040.031.2E-020.16090507510.033.3E-040.02未檢出0.32限度百萬分之五千萬分之三百萬分之二千萬分之二百萬分之二十67第六十七頁，共77頁。清開靈注射液檢測(jiǎncè)情況：農(nóng)殘批號六六六滴滴涕五氯硝基苯砷09050664未檢出未檢出未檢出09050631未檢出未檢出未檢出09050632未檢出未檢出未檢出09050633未檢出未檢出未檢出09050634未檢出未檢出未檢出09050761未檢出未檢出未檢出09050762未檢出未檢出未檢出09050763未檢出未檢出未檢出限度千萬分之二千萬分之二千萬分之一68第六十八頁，共77頁。對清開靈注射液所用的板藍根、金銀花和梔子中的重金屬進行測定，對金銀花提取液、清開靈提取液、清開靈注射液重金屬進行測定儀器型號：原子(yuánzǐ)吸收:日立Z2000微波消解：CEMMARS檢測標(biāo)準(zhǔn):中國藥典2005年版一部附錄IXB檢測項目檢出限標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定建議注射劑標(biāo)準(zhǔn)Pb0.4pg5ppm0.3ppmHg0.25ng/ml0.2ppm0.05ppmCd0.1pg0.3ppm0.03ppmCu0.01ug/ml20ppm0.5ppmAs2.5ng/ml2ppm0.8ppm69第六十九頁，共77頁。清開靈注射液檢測(jiǎncè)情況清開靈注射液紅外圖譜(túpǔ)清開靈注射液09041751.sp清開靈注射液09041851.sp清開靈注射液09041951.sp清開靈注射液09042051.sp清開靈注射液09042151.sp清開靈注射液09042351.sp相關(guān)系數(shù)：＞0.9970第七十頁，共77頁。清開靈注射液物質(zhì)基礎(chǔ)根據(jù)(gēnjù)化學(xué)結(jié)構(gòu)、藥材來源以及極性的差異，基本上可以分為如下5類有效組分:〔1〕環(huán)烯醚萜苷類:包括桅子苷、異桅子苷、山桅子苷等，最大吸收在24Onm，主要來源于桅子藥材;〔2〕核苷類:包括尿苷、鳥苷、腺苷等，最大吸收發(fā)生在254nm，主要來源于板藍根藥材;〔3〕黃芩苷類:包括黃芩苷、漢黃芩苷等，最大吸收波長為280nm，源于黃芩苷提取物;〔4〕有機酸類:包括綠原酸、異綠原酸、新綠原酸、咖啡酸等，最大吸收在330nm，主要來源于金銀花藥材;〔5〕膽酸類:包括牛膽酸、豬去氧膽酸、熊膽酸、鵝去氧膽酸等，僅在紫外末端有微弱吸收(190－210nm)或沒有吸收，主要來源于牛膽酸和豬去氧膽酸;71第七十一頁，共77頁。清開靈注射液物質(zhì)基礎(chǔ)定量分析(dìngliàngfēnxī)結(jié)果處方組成物質(zhì)基礎(chǔ)mg/ml占固形物％備注黃芩苷黃芩苷4.411.4643