第十七章肝生物化學(xué)

第十七章肝生物化學(xué)肝具有肝動脈和門靜脈雙重血液供應(yīng);肝存在肝靜脈和膽道系統(tǒng)雙重輸出通道;肝具有豐富的肝血竇;肝細(xì)胞含有豐富的細(xì)胞器如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體、溶酶體、過氧化物酶體等和豐富的酶體系，有些甚至是肝所獨有的。肝的組織結(jié)構(gòu)和化學(xué)組成特點肝是人體最大的實質(zhì)性器官肝也是體內(nèi)最大的腺體；肝具有復(fù)雜多樣的生物化學(xué)功能。具有復(fù)雜多樣的生物化學(xué)功能肝系多種物質(zhì)代謝中心具備生物轉(zhuǎn)化作用分泌作用（分泌膽汁等）排泄作用（排泄膽紅素等）第一節(jié)

肝在物質(zhì)代謝中的作用FunctionofLiverinMaterialMetabolism作用：維持血糖水平相對穩(wěn)定，保障全身各組織，尤其是大腦和紅細(xì)胞的能量供應(yīng)。一、肝是維持血糖水平相對穩(wěn)定的重要器官糖異生肝糖原的合成與分解糖酵解途徑糖的有氧氧化磷酸戊糖途徑二、肝在脂類代謝中占據(jù)中心地位脂肪酸的b-氧化；脂肪酸的合成及酯化；酮體的生成(特有）；膽固醇的合成與轉(zhuǎn)變；脂蛋白與載脂蛋白的合成(VLDL、HDL、apoCⅡ)；脂蛋白的降解(LDL)作用：肝在脂類的消化、吸收、合成、分解與運輸均具有重要作用。三、肝的蛋白質(zhì)合成及分解代謝均非?；钴S可合成分泌90%以上的血漿蛋白質(zhì)；也是清除血漿蛋白質(zhì)（清蛋白除外）的重要器官。肝在血漿蛋白質(zhì)代謝中的作用肝在氨基酸代謝中的作用是除支鏈氨基酸以外的所有氨基酸分解和轉(zhuǎn)變的重要場所。另一重要功能是解氨毒。合成尿素合成谷氨酰胺四、肝參與多種維生素和輔酶的代謝膽汁酸可促進(jìn)脂溶性維生素的吸收；維生素的儲存：肝是VitA、E、K和B12的主要儲存場所；維生素的運輸：肝合成視黃醇結(jié)合蛋白、VitD結(jié)合蛋白的合成；維生素合成：膽固醇→25羥膽固醇（VD）維生素的轉(zhuǎn)化：胡蘿卜素→VAVPP→NAD+(NADP+)

泛酸→CoAVB1→TPP肝在維生素的吸收、儲存、運輸及轉(zhuǎn)化等方面起重要作用。五、肝參與多種激素的滅活激素的滅活(inactivation):激素主要在肝中轉(zhuǎn)化、降解或失去活性的過程稱為激素的滅活。第二節(jié)肝的生物轉(zhuǎn)化作用機(jī)體對內(nèi)、外源性的非營養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)行代謝轉(zhuǎn)變，使其水溶性提高，極性增強(qiáng)，易于通過膽汁或尿液排出體外的過程稱為生物轉(zhuǎn)化作用(biotransformation)。BiotransformationFunctionofLiver一、肝的生物轉(zhuǎn)化作用是機(jī)體重要的保護(hù)機(jī)制（一）生物轉(zhuǎn)化的概念非營養(yǎng)物質(zhì):

既不作為構(gòu)建組織細(xì)胞的成分，又不作為能源的物質(zhì)。內(nèi)源性：如激素、神經(jīng)遞質(zhì)、胺類等外源性：如食品添加劑、藥物、毒物等非營養(yǎng)物質(zhì)生物轉(zhuǎn)化的對象肝是生物轉(zhuǎn)化的主要器官；腎、肺、胃腸道和皮膚也有一定生物轉(zhuǎn)化功能。生物轉(zhuǎn)化的主要場所（二）生物轉(zhuǎn)化的意義生物轉(zhuǎn)化可對體內(nèi)的大部分非營養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)行代謝轉(zhuǎn)化，使其生物學(xué)活性降低或喪失(滅活)，或使有毒物質(zhì)的毒性減低或消除(解毒)。通過生物轉(zhuǎn)化作用可增加這些非營養(yǎng)物質(zhì)的水溶性和極性，從而易于從膽汁或尿液中排出。肝的生物轉(zhuǎn)化作用具有解毒和致毒雙重作用有些物質(zhì)生物轉(zhuǎn)化后水溶性增加，毒性也增加(黃曲霉素B1、苯并芘等）。有些藥物本身沒有作用，生物轉(zhuǎn)化后才有活性（大黃、環(huán)磷酰胺和水合氯醛等）。二、肝的生物轉(zhuǎn)化包括兩相反應(yīng)第一相反應(yīng)：氧化、還原、水解反應(yīng)第二相反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)有些物質(zhì)經(jīng)過第一相反應(yīng)，使其某些基團(tuán)轉(zhuǎn)化或分解，理化性質(zhì)改變，即可順利排出體外。有些物質(zhì)即使經(jīng)過第一相反應(yīng)后，極性改變不大，必須與某些極性更強(qiáng)的物質(zhì)結(jié)合,即第二相反應(yīng)，才能最終排出。生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)的特點轉(zhuǎn)化反應(yīng)的連續(xù)性:

一種物質(zhì)在體內(nèi)的轉(zhuǎn)化往往同時或先后發(fā)生多種反應(yīng)，產(chǎn)生多種產(chǎn)物。反應(yīng)類型的多樣性:

同一種或同一類物質(zhì)在體內(nèi)也可進(jìn)行多種不同反應(yīng)。解毒與致毒的雙重性:一種物質(zhì)經(jīng)過一定的轉(zhuǎn)化后，其毒性可能減弱（解毒）,也可能增強(qiáng)（致毒）。（一）氧化反應(yīng)加單氧酶系是一個復(fù)合物包括兩種組分：細(xì)胞色素P450(血紅素蛋白)；

NADPH-細(xì)胞色素P450還原酶(以FAD為輔基的黃素酶)。催化氧分子中的一個氧原子加到許多脂溶性底物中形成羥化物或環(huán)氧化物，另一個氧原子則被NADPH還原成水。故該酶又稱羥化酶或混合功能氧化酶(mixedfunctionoxidase,MFO)。１.加單氧酶系是氧化異源物最重要的酶（肝細(xì)胞微粒體）RH+O2+NADPH+H+ROH+NADP++H2O加單氧酶苯胺對氨基苯酚意義：羥化作用不僅增加藥物或毒物的水溶性利于排泄；還參與體內(nèi)許多重要物質(zhì)的羥化過程。維生素D3羥化成為具有生物學(xué)活性的維生素25-OH維生素D3膽汁酸和類固醇激素合成過程中的羥化作用黃曲霉素B1經(jīng)加單氧酶作用生成致癌物質(zhì)２.單胺氧化酶類氧化脂肪族和芳香族胺類RCH2NH2+O2+H2ORCHO+NH3+H2O2單胺氧化酶(monoamineoxidase,MAO)存在于線粒體內(nèi)。催化的反應(yīng)：催化胺類物質(zhì)氧化脫氨基生成相應(yīng)的醛類（組胺、多胺、兒茶酚胺類等）。３.醇脫氫酶與醛脫氫酶將乙醇最終氧化成乙酸存在部位：胞液中催化的反應(yīng):醇脫氫酶(alcoholdehydrogenase,ADH)催化醇類氧化成醛醛脫氫酶(aldehydedehydrogenase,ALDH)催化醛類生成酸

肝微粒體乙醇氧化系統(tǒng)

（microsomalethanoloxidizingsystem,MEOS）MEOS是乙醇-P450加單氧酶，產(chǎn)物是乙醛，僅在血中乙醇濃度很高時才被誘導(dǎo)而起作用。乙醇誘導(dǎo)MEOS不但不能使乙醇氧化產(chǎn)生ATP，還可增加對氧和NADPH的消耗，而且還可過氧化產(chǎn)生羥乙基自由基，后者可進(jìn)一步促進(jìn)乙醇過氧化，引發(fā)肝損傷。ADH與MEOS之間的比較ADHMEOS肝細(xì)胞內(nèi)定位胞液微粒體底物與輔酶乙醇、NAD+乙醇、NADPH、O2對乙醇的Km值2mmol/L8.6mmol/L乙醇的誘導(dǎo)作用無有與乙醇氧化相關(guān)的能量變化氧化磷酸化釋能耗能硝基化合物多見于食品防腐劑、工業(yè)試劑等。偶氮化合物常見于食品色素、化妝品、紡織與印刷工業(yè)等，有些可能是前致癌物。這些化合物分別在微粒體硝基還原酶(nitroreductase)和偶氮還原酶(azoreductase)的催化下，從NADH或NADPH接受氫，還原生成相應(yīng)的胺類。（二）硝基還原酶和偶氮還原酶（三）酯酶、酰胺酶和糖苷酶是主要水解酶肝細(xì)胞的胞液與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中含有多種水解酶類，主要有酯酶(esterases)、酰胺酶(amidase)和糖苷酶(glucosidase)，分別水解酯鍵、酰胺鍵和糖苷鍵類化合物，以減低或消除其生物活性。這些水解產(chǎn)物通常還需進(jìn)一步反應(yīng)，排出體外。乙酰水楊酸的生物轉(zhuǎn)化過程（四）結(jié)合反應(yīng)是生物轉(zhuǎn)化第二相反應(yīng)結(jié)合對象：凡含有羥基、羧基或氨基的藥物、毒物或激素等均可發(fā)生結(jié)合反應(yīng)。

結(jié)合物:葡糖醛酸、硫酸、乙酰基、谷胱甘肽、甘氨酸等物質(zhì)或基團(tuán)。

1.葡糖醛酸結(jié)合是最重要、最普遍的結(jié)合反應(yīng)葡糖醛酸基的直接供體——UDP-葡糖醛酸(UDPGA)2NAD+2NADH+2H+UDPG脫氫酶葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶(UDP-glucuronyltransferase,UGT)2.硫酸化反應(yīng)硫酸供體：3′-磷酸腺苷-5′-磷酸硫酸(PAPS)催化酶：硫酸轉(zhuǎn)移酶(sulfatetransferase)雌酮PAPS+PAP雌酮硫酸酯主要轉(zhuǎn)化對象：芳香胺類3.?；磻?yīng)催化酶：乙?；D(zhuǎn)移酶(acetyltransferase)酰基化后滅活，但是水溶性降低?；鬁缁?.谷胱甘肽結(jié)合反應(yīng)結(jié)合對象：鹵代、環(huán)氧化物等親電子異源物催化酶：谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶(glutathioneS-transferase,GST)５.甲基化是代謝內(nèi)源化合物的重要反應(yīng)甲基供體：S-腺苷甲硫氨酸(SAM)有活性結(jié)合對象：含羧基化合物6.甘氨酸主要參與含羧基異源物的結(jié)合轉(zhuǎn)化第三節(jié)

膽汁與膽汁酸的代謝MetabolismofBileandBileAcids膽道系統(tǒng)肝膽汁膽囊膽汁(肝細(xì)胞分泌)(肝膽汁經(jīng)膽囊濃縮)一、膽汁膽汁酸鹽(含量最高)膽固醇膽色素多種酶類等膽汁的主要有機(jī)成分：膽汁酸(bileacids)是存在于膽汁中一大類膽烷酸的總稱，以鈉鹽或鉀鹽的形式存在，即膽汁酸鹽，簡稱膽鹽(bilesalts)。二、膽汁酸游離膽汁酸(freebileacid)結(jié)合膽汁酸(conjugatedbileacid)膽汁酸按結(jié)構(gòu)分類：膽酸COOH鵝脫氧膽酸脫氧膽酸石膽酸CONHCH2CH2SO3H牛磺膽酸甘氨膽酸CONHCH2COOH初級膽汁酸(primarybileacid)次級膽汁酸(secondarybileacid)初級膽汁酸：在肝細(xì)胞以膽固醇為原料直接合成的膽汁酸。包括：膽酸、鵝脫氧膽酸及其與甘氨酸或牛磺酸的結(jié)合產(chǎn)物。次級膽汁酸：在腸道受細(xì)菌作用，第7位α羥基脫氧生成的膽汁酸稱為次級膽汁酸。包括脫氧膽酸和石膽酸及與甘氨酸或?；撬岬慕Y(jié)合產(chǎn)物。膽汁酸按來源分類：7α-羥基脫氧膽酸脫氧膽酸初級膽汁酸次級膽汁酸7α-羥基脫氧鵝脫氧膽酸石膽酸次級膽汁酸初級膽汁酸三、膽汁酸的生理功能膽汁酸的立體構(gòu)型—親水與疏水兩個側(cè)面，賦予膽汁酸很強(qiáng)的界面活性，成為較強(qiáng)的乳化劑。（一）促進(jìn)脂類的消化與吸收疏水側(cè)親水側(cè)人體內(nèi)約99%的膽固醇隨膽汁經(jīng)腸道排出體外，其中?以膽汁酸形式，?以直接形式排出體外。膽汁中的膽汁酸鹽與卵磷脂協(xié)同作用，使膽固醇分散形成可溶性微團(tuán)，使之不易結(jié)晶沉淀而隨膽汁排泄。膽固醇是否從膽汁中沉淀析出主要取決于膽汁中膽汁酸鹽和卵磷脂與膽固醇之間的合適比例（正常比值10︰1）。膽汁酸是膽固醇其在體內(nèi)代謝的主要去路。（二）維持膽汁中Ch的溶解狀態(tài)抑制Ch析出部位：肝細(xì)胞的胞液和微粒體中原料：膽固醇膽汁酸的合成反應(yīng)：包括膽固醇核的羥化、側(cè)鏈縮短和加輔酶A等多步反應(yīng)限速酶：膽固醇7α-羥化酶（一）初級膽汁酸在肝內(nèi)以膽固醇為原料生成四、膽汁酸的代謝膽固醇7α-羥化酶是膽汁酸合成的