胰島素抵抗與多囊卵巢綜合征解析

胰島素抵抗與多囊卵巢綜合征解析1921年，Achard和Their首先發(fā)現(xiàn)糖代謝異常與高雄激素血癥有關;1935年，SteinandLeventhal首先提出PCOS;1976Kahn和同事發(fā)現(xiàn)高雄激素血癥、胰島素抵抗和黑棘皮癥有關;1980年，Burghen首先提出PCOS與高雄激素血癥、高胰島素血癥有關;背景胰島素抵抗與多囊卵巢綜合征解析Figure2.Sectionofapolycysticovarywithmultiplesubscapularfollicularcystsandstromalhypertrophy(leftpanel).Athigherpower(x100)islandsofluteinizedthecacellsarevisibleinthestroma(rightpanel).Thismorphologicalchangeiscalledstromalhyperthecosisandappearstobedirectlycorrelatedwithcirculatinginsulinlevels.胰島素抵抗與多囊卵巢綜合征解析一、胰島素與卵巢功能的關系胰島素抵抗與多囊卵巢綜合征解析胰島素通過IGF-1受體刺激卵巢分泌雌激素，雄激素及孕酮(細胞色素

p-450c17α17α-羥化酶)胰島素抑制肝臟分泌SHBG

雄激素的效應胰島素抑制肝臟合成

IGFBP-1IGF-1的效應同Gn相互作用抑制卵泡的凋亡

閉鎖上調IGF-1受體胰島素抵抗與多囊卵巢綜合征解析Figure1.PossibleMechanismsofInsulinStimulationofOvarianCytochromeP450c17ActivityandAndrogenproduction.Inthecacells,insulinmaydirectlystimulate(plussigns)ovariancytochromeP450c17,resultinginincreased17-hydroxylaseand,toalesserextent,17,20-lyaseactivity.Thiswouldleadtoincreasedproductionofandrostenedione,whichisthenconvertedtotestosteronebytheenzyme17-reductase.Alternativelyorinconjunctionwiththis,insulinmaystimulateovarianandrogenproductionindirectlybyenhancingtheamplitudeofserumluteinizinghormone(LH)pulses,andluteinizinghormonemaythenstimulateovariancytochrome

P450c17activity.胰島素抵抗與多囊卵巢綜合征解析二、胰島素抵抗與PCOS胰島素抵抗與多囊卵巢綜合征解析胰島素及其受體的結構胰島素是胰腺Langerhans小島上的β-細胞產(chǎn)生多肽，由A鏈(21AAs)和B鏈(30AAs)構成。胰島素受體由兩個α-亞單位（135kDa）和兩個β-亞單位(95kDa)構成的異構四聚體。

α-亞單位：存在于細胞膜外，富含半胱氨酸，是胰島素的結合位點；

β-亞單位：三種類型：細胞膜外、細胞膜、細胞漿內，后者含有ATP結合位點和幾個酪氨酸自動磷酸化位點。胰島素抵抗與多囊卵巢綜合征解析胰島素的作用機理（1）胰島素受體β-亞單位的酪氨酸位點磷酸化胰島素胰島素受體α-亞單位獲得激酶活性，細胞內蛋白磷酸化胰島素受體底物（IRS）突變胰島素抵抗基因OGTTPCOS高胰島素血癥胰島素抵抗與多囊卵巢綜合征解析FIG1.TheIRisaheterotetramerconsistingoftwoa,b-dimerslinkedbydisulfidebonds.Thea-subunitcontainstheligand-bindingsite,andtheb-subunitcontainsaligand-activatedtyrosinekinase.Tyrosineautophosphorylationincreasesthereceptor’styrosinekinaseactivitywhereasserinephosphorylationinhibitsit.胰島素的作用機理（2）胰島素抵抗與多囊卵巢綜合征解析胰島素抵抗的機理(1)受體與胰島素的結合或者受體親和力無改變50%PCOS-ser:IR酪氨酸磷酸化或IR絲氨酸磷酸化50%PCOS-nl:IR下游信號傳導受阻(IRS-1的磷酸化；PI3-K的活性）胰島素抵抗與多囊卵巢綜合征解析Figure9.Thetyrosine-phosphorylatedIRphosphorylatesintracellularsubstrates,suchasIRsubstrate(IRS)-1andIRS-2,initiatingsignaltransductionandtheplieotropicactionsofinsulin.TheactivationofPI3-K(PI3-kinase)bytyrosine-phosphorylatedIRS-1appearstobethepathwayforinsulin-mediatedglucosetransport.TheRas-MAPkinasepathwayappearstoregulatecellgrowthandglycogensynthesis.胰島素抵抗的機理（2）胰島素抵抗與多囊卵巢綜合征解析IR絲氨酸磷酸化因子IR酪氨酸激酶抑制因子膜糖蛋白PC-1/TNF-a胰島素抵抗的機理（3）抑制IR酪氨酸激酶活性胰島素抵抗與多囊卵巢綜合征解析Figure14.Insulinresistancein50%ofPCOSwomenappearstobesecondarytoacellmembrane-associatedfactor,presumablyaserine/threoninekinase,thatserine-phosphorylatestheIR-inhibitingsignaling.SerinephosphorylationofIRS-1appearstobethemechanismforTNF-mediatedinsulinresistance.ThemembraneglycoproteinPC-1alsoinhibitsIRkinaseactivity,butitdoesnotcauseserinephosphorylationofthereceptor.Theseareexamplesofarecentlyappreciatedmechanismforinsulinresistancesecondarytofactorsregulatingthereceptor’styrosinekinaseactivity.胰島素抵抗的機理（4）胰島素抵抗與多囊卵巢綜合征解析FIG.2.anormal(control),aPCOSwomanwithnormalinsulin-stimulatedtyrosinephosphorylation(PCOS-nl)andaPCOSwomanwithhighbasalautophosphorylationonserineresidues(PCOS-ser);S-serine,Y-tyrosine.Basalautophosphorylationisincreasedandthereisminimalfurtherinsulin-stimulatedphosphorylationinthePCOS-serb-subunits.Thehighbasalphosphorylationrepresentsphosphoserine,andphosphotyrosinecontentdoesnotincreaseinresponsetoinsulininthePCOS-serb-subunits.胰島素抵抗與多囊卵巢綜合征解析FIG.3.astrikingincreaseinphosphoserinecontentandamarkeddecreaseininsulin-stimulatedphosphotyrosinecontentaftermixinghIRwithPCOS-serlectineluatesascomparedwithmixinghIRwithcontrollectineluatesorintheabsenceofmixing.胰島素抵抗與多囊卵巢綜合征解析NIDDM

IR數(shù)目/IR磷酸化/葡萄糖轉運

胰島素刺激的肌糖原合成

高血糖癥代償PCOS與NIDDM的關系(1)胰島素抵抗與多囊卵巢綜合征解析PCOSIR傳導信號起始階段異常IR磷酸化獨特類型PCOS-相關的胰島素抵抗與其它NIDDM基因相區(qū)別PCOS與NIDDM的關系（2）胰島素抵抗與多囊卵巢綜合征解析PCOS是NIDDM的一個獨特的亞型對患有PCOS的絕經(jīng)后婦女，PCOS及葡萄糖不耐受的研究顯示PCOS-相關的胰島素抵抗使患NIDDM的危險顯著增加。胰島素抵抗與多囊卵巢綜合征解析

降低雄激素水平不能完全恢復胰島素敏感性。雄激素不引起或引起輕度胰島素抵抗。雄激素能引起胰島素抵抗?胰島素抵抗與多囊卵巢綜合征解析高胰島素血癥能引起高雄激素血癥？在PCOS病人，高胰島素血癥能增加雄激素水平。胰島素通過IR直接介導，而不是占據(jù)了IGF-I受體。類固醇合成異常。降低胰島素水平卻未改變高雄激素的異常。胰島素抵抗與多囊卵巢綜合征解析FIG.6AsinglefactorthatcausesserinephosphorylationoftheIRandserinephosphorylationofP450c17,thekeyregulatoryenzymecontrollingandrogenbiosynthesis,couldproduceboththeinsulinresistanceandthehyperandrogenismcharacteristicofPCOS.Itisalsopossiblethattheinsulinresistanceandthereproductiveabnormalitiesreflectseparategeneticdefectsandthattheinsulinresistanceunmasksthesyndromeingeneticallysusceptiblewomen.RecentstudiessuggestthatinsulinactingthroughitsownreceptoraugmentssteroidogenesisandLHrelease.Androgensamplifytheassociatedinsulinresistance.胰島素抵抗與多囊卵巢綜合征解析三、PCOS的診斷胰島素抵抗與多囊卵巢綜合征解析PCOS的定義(1)

（1990年NIH標準）慢性無排卵（Chronicanovalation）高雄激素血癥（Hyperandrogenism）（臨床或生化）(clinicalorbiochemical)排除其他代謝異常（Exclusionofotheretiologies）胰島素抵抗與多囊卵巢綜合征解析PCOS的定義(2)

（2003年標準）少或無排卵（Oligoand/oranovulation）高雄激素血癥（Hyperandrogenism）(clinicaland/orbiochemical)多囊卵巢（Polycysticovaries）(2outof3criteria)

排除其他代謝異常（Exclusionofother

etiologies）

胰島素抵抗與多囊卵巢綜合征解析

PCOS的定義(3)高雄激素血癥（Hyperandrogenism）卵巢功能異常（Ovulatorydysfunction）排除其他代謝異常（Theexclusionofspecificdisorders）PCO不是必需的診斷要求LH/FSH比值也不是必需的診斷要求胰島素抵抗與多囊卵巢綜合征解析胰島素抵抗的診斷

餐后2小時胰島素水平＞100μU/ml重疊臨床檢測與胰島素水平并不完全相關

所有的PCOS病人

所有的肥胖婦女胰島素抵抗與多囊卵巢綜合征解析四、胰島素抵抗的處理胰島素抵抗與多囊卵巢綜合征解析雙胍類藥物二甲雙胍(如格華止)血管緊張素轉換酶抑制劑