第二章-藥物設(shè)計的基本原理和方法

第二章新藥的發(fā)現(xiàn)研究

BasicPrinciplesofDrugDesign

新藥創(chuàng)制安全性有效性穩(wěn)定性可控性藥物分子設(shè)計是新藥創(chuàng)制主要途徑和手段化學結(jié)構(gòu)是創(chuàng)制新藥的起始點、主要點引言（Introduction）

設(shè)計和發(fā)現(xiàn)新藥為創(chuàng)制新藥提供基礎(chǔ)研究是藥物化學的根本任務(wù)。藥物分子設(shè)計

（Moleculardrugdesign）藥物分子設(shè)計是指通過科學的構(gòu)思和理論的規(guī)劃，構(gòu)建具有預期藥理活性的新化學實體（newchemistryentities，NCE）的分子操作。新藥分子設(shè)計的四要素

（一）藥物作用靶點的確定（二）活性評價系統(tǒng)的建立（三）先導化合物的發(fā)現(xiàn)（四）先導化合物的優(yōu)化

藥物化學內(nèi)容藥理學范疇17MARCH2000VOL287SCIENCE,1960治療藥物的作用靶點治療藥物的作用靶點總數(shù)483（一）藥物作用靶點的確定靶點的生物學特征：結(jié)合部位（與外源性或內(nèi)源性小分子）結(jié)構(gòu)可發(fā)生可逆性變化，調(diào)節(jié)生理機能在復雜通路中起主導作用病理條件下異常表達或活性升高，表象有內(nèi)源性配基或外源性配基，其作用已被認識藥物靶點據(jù)估計人類基因組計劃為我們提供了大量潛在的蛋白質(zhì)藥物靶標，其中至少有1萬個可以作為尋找新藥的靶標。藥物設(shè)計方法以受體為靶點，可分別設(shè)計受體的激動劑和拮抗劑以酶為靶點，設(shè)計酶抑制劑以離子通道為靶點，則可分別設(shè)計鈉、鉀和鈣離子通道的激活劑（開放劑）或阻斷劑（拮抗劑）。以核酸為靶點，反義核酸技術(shù)和核酶設(shè)計。

p16以受體為作用靶點受體：生物體的細胞膜上或細胞內(nèi)的一種能選擇性地同相應(yīng)的遞質(zhì)激素自體活性物質(zhì)相結(jié)合，并能產(chǎn)生特定效應(yīng)的一種特異性的大分子物質(zhì)。受體特征：特異性，飽和性，可逆性，結(jié)構(gòu)專一性，立體選擇性。胃上皮組織PH7胃小凹粘液層HCO3-HCO3-HCO3-HCO3-HCLHCL酸和胃蛋白酶胃內(nèi)PH1-2粘液層的厚度PH梯度碳酸氫鹽分泌粘膜血流PG提供的保護作用正常胃腸道的保護機制山坦（氯沙坦鉀片）為山德士生產(chǎn)的血管緊張素ⅡAT1受體拮抗劑。可降低血壓，能改善心力衰竭，防治高血壓并發(fā)的血管壁增厚和心肌肥厚。山坦（氯沙坦鉀片）具有腎臟保持作用，增加腎血流量、腎小球濾過率，增加尿液和尿鈉、尿酸的排出，可減少腎上腺醛固酮和腎上腺素的分泌。山坦（氯沙坦鉀片）可選擇性地作用于AT1受體，不影響其他激素受體或心血管中重要的離子通道的功能，也不抑制降解緩激肽的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（激肽酶II）。

山坦（氯沙坦鉀片）——首個AngⅡ與AT1結(jié)合阻斷劑，全面抑制AT1受體活性以酶為靶點藥物以酶為作用靶點，對酶產(chǎn)生抑制、誘導、激活或復活作用。此類藥物多為酶抑制劑，全球銷量排名前20位的藥物，有50%是酶抑制劑。例如奧美拉唑通過抑制胃黏膜的H﹢-K﹢ATP酶，抑制胃酸分泌；喹諾酮類抑制DNA回旋酶，影響DNA合成而發(fā)揮殺菌作用；卡托普利抑制血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)換酶；西咪替丁抑制肝藥酶。苯巴比妥誘導肝藥酶；解磷定使被有機磷酸酯類所抑制的膽堿酯酶復活等。有些藥物本身就是酶，例如胃蛋白酶、胰蛋白酶。也有一些藥物是酶的底物，需經(jīng)轉(zhuǎn)化后發(fā)揮作用。例如左旋多巴通過血腦屏障后，在紋狀體中被多巴脫羧酶所代謝，代謝產(chǎn)物多巴胺發(fā)揮補充中樞遞質(zhì)的作用?；前奉愅ㄟ^與對氨苯甲酸競爭二氫葉酸合成酶，妨礙二氫葉酸的合成，抑制細菌體內(nèi)葉酸的代謝而干擾核酸的合成。以離子通道為靶點離子通道由肽鏈經(jīng)多次往還跨膜形成的亞基組成。主要的離子通道有Ca2﹢、K﹢、Na﹢及Cl﹣通道，調(diào)節(jié)細胞膜內(nèi)外無機離子的分布，這些通道目前均已被克隆。通道的開放或關(guān)閉影響細胞內(nèi)外無機離子的轉(zhuǎn)運，能迅速改變細胞功能，引起神經(jīng)興奮、心血管收縮或腺體分泌。鈉離子通道1型和2型鈉通道毒素通常由46-49個氨基酸殘基組成，分子中均含6個半胱氨酸并形成三對二硫鍵，連接方式為I-V，II-IV和III-VI。已發(fā)現(xiàn)有超過30種?？c通道毒素屬于1型，而在屬于2型鈉通道毒素中僅發(fā)現(xiàn)不到10種。鈣離子通道鉀離子通道有些藥物通過激活受體調(diào)控離子通道，例如激活N膽堿受體可引起Na﹢通道開放，激活GABA受體可引起Cl﹣通道開放，激活α腎上腺素受體可引起Ca2﹢通道開放等。有些離子通道就是藥物的直接作用靶點，藥物通過改變離子通道的構(gòu)象使通道開放或關(guān)閉。例如阿米洛利阻斷腎小管Na﹢通道，硝苯地平阻斷Ca2﹢通道，吡那地爾激活血管平滑肌K﹢通道等。西妥昔單抗是人鼠嵌合IgG1單克隆抗體，作用于EGFR信號通路，與EGFR的親和性遠高于其天然配體（見圖）。

以核酸為靶點反義核酸技術(shù)核酶設(shè)計小分子與核酸相互作用精心設(shè)計一段寡核苷酸與正義鏈互補，一般由7到30個核苷酸組成，將會阻斷基因轉(zhuǎn)錄；或?qū)⒑蟹戳x序列的載體導入細胞內(nèi)，干擾特定基因表達。利用這一原理可以在基因位點、前體mRNA、mRNA及蛋白水平，通過干擾特定基因功能限制細胞增殖、分化和凋亡

Science雜志1998年7月報道了第一個通過FDA咨詢委員會的反義藥物即用于治療AIDS病人巨細胞病毒感染的視網(wǎng)膜炎的fomivirsen

（或稱Vitravene)，它雖需要直接注射入眼內(nèi)，但有超過其它一些抗病毒藥物的優(yōu)點：作用靶點限局，僅造成輕微的不良反應(yīng)，如眼內(nèi)壓升高和炎癥，這些不良反應(yīng)一般是短暫的，并可通過局部使用甾體激素得到緩解。Fomivirsen的上市可以說是開發(fā)反義藥物的一個里程碑。

反義基因治療

DNADNA

RNARNA

反義RNA

阻斷表達利用人工合成的反義RNA或DNA導入靶細胞，控制細胞的中間階段使編碼蛋白的基因不能轉(zhuǎn)錄為mRNA或阻斷翻譯相應(yīng)蛋白抗病毒：將特定的病毒基因反向插入到表達性載體中，以構(gòu)建反義RNA表達載體再將重組體導入真核細胞(病毒宿主細胞)中表達特異性反義RNA從而抑制特異有害基因的表達或抑制病毒復制（皰疹病毒、流感病毒、人類免疫缺陷病毒）抗腫瘤：設(shè)計出針對腫瘤細胞的癌基因、突變基因、非正常表達基因及某些腫瘤相關(guān)病毒的癌基因反義RNA以阻斷這些有害基因的表達，達到治療腫瘤的目的第一個反義藥物——福米韋生Fomivirsen（ISIS2922）是FDA批準上市的第1個反義藥物商品名Vitravene美國ISISPharma公司研制瑞士CibaVisionOphthalmics公司申請1998年8月在美國首次上市核苷酸序列為5’-GCGTTTGCTCTTCTTCTTGCG-3’硫代磷酸化修飾主要用于治療艾滋病(AIDS)病人并發(fā)的巨細胞病毒(CMV)性視網(wǎng)膜炎核酶(Ribozyme)——一種具有核酸內(nèi)切酶活性的RNA分子，可特異性地切割靶RNA序列，具有解離后重復切割相同靶分子的能力肝炎病毒（HDV）核酶目前唯一一種哺乳動物細胞內(nèi)具有天然核酶活性的動物病毒來源于肝炎病毒的反義RNA和基因組RNA，為單股環(huán)狀負鏈RNA病毒結(jié)構(gòu)特點：有3個由堿基配對形成的莖，剪切時需要二價陽離子參與，結(jié)果產(chǎn)生5‘-OH和2’,3’-環(huán)磷酸剪切部位剪切部位自體剪切型核酶-斧頭結(jié)構(gòu)三個堿基對的莖需要二價陽離子產(chǎn)生5’-OH和2’,3’-環(huán)磷酸鏈孢霉線粒體（VS）核酶VS核酶球狀，由5個螺旋結(jié)構(gòu)組成，這些螺旋結(jié)構(gòu)通過兩個連接域連接起來，連接域?qū)τ诖呋磻?yīng)很重要異體剪切型核酶－RNasePRNaseP是內(nèi)切核酸酶，是核糖核蛋白體復合物，能剪切所有tRNA前體的5‘端，除去多余的序列，形成3’-OH

和5’-磷酸末端RNaseP由M1RNA和蛋白質(zhì)亞基組成體外：M1RNA具催化作用，蛋白質(zhì)作為輔助因子體內(nèi)：M1RNA和蛋白質(zhì)對酶活性都是必需的RNaseP可剪切前體5’端41nt,5’端成熟不同tRNA的5’端沒有順序共同性，剪切的準確性與剪切部位周圍的核苷酸順序無關(guān)，表明在RNaseP的組分內(nèi)沒有引導序列，RNaseP所識別的是底物的高級結(jié)構(gòu)藥物設(shè)計的兩個階段先導化合物的發(fā)現(xiàn)（leaddiscovery）先導化合物的優(yōu)化（leadoptimization）※先導化合物（leadcompound）簡稱先導物，又稱原型物，是通過各種途徑得到的具有一定生理活性的化學物質(zhì)。先導化合物

（LeadCompounds）Theleadcompoundisaprototypecompoundthathasthedesiredbiologicalorpharmacologicalactivity,butmayhavemanyotherundesirablecharacteristics,forexample,hightoxicity,otherbiologicalactivities,insolubility,ormetabolismproblems.Thestructureoftheleadcompoundisthenmodifiedbysynthesistoamplifythedesiredactivityandtominimizeoreliminatetheunwantedproperties.由于先導化合物存在著某些缺陷，如活性不夠高，化學結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，毒性較大，選擇性不好，藥代動力學性質(zhì)不合理等等，需要對其進行化學修飾，進一步優(yōu)化使之發(fā)展為高效低毒的理想藥物，這一過程稱為先導化合物的優(yōu)化。

藥物分子設(shè)計的策略基礎(chǔ)藥物分子的多樣性藥物分子的互補性藥物分子的相似性第一節(jié)分子的多樣性－先導化合物的發(fā)現(xiàn)一、從天然藥物的活性成分中獲得

(FromActiveComponentofNaturalResources)

1.植物來源青蒿素：來自于中藥黃花蒿，以此為先導物，發(fā)現(xiàn)蒿甲醚、青蒿琥酯等；紫杉醇：來自于紅豆杉樹皮，以此為先導物，發(fā)現(xiàn)多西他賽等。青蒿素系列2.微生物來源美伐他汀和洛伐他汀，來源于青霉菌屬、紅曲霉菌和土曲霉菌，羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑的LeadCompound。后開發(fā)了人工合成的阿托伐他?。∟o.1）3.動物來源九肽替普羅肽（Teprotide,谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯）：來源于巴西毒蛇，以此為先導物，發(fā)現(xiàn)了血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE抑制劑卡托普利，開創(chuàng)了一類新的影響重大的抗高血壓藥物。4.海洋生物來源?？舅兀簛碜杂诤？?，為肽類毒素，具有強心作用，以此為先導物，得到一些重組蛋白。二、組合化學組合化學是近十年發(fā)展起來的化學合成的新方法，是藥物化學的一個重要組成部分。組合化學是基于一系列組建模塊（buildingblock），可能發(fā)生不同的組合方式，從而可快速合成數(shù)目巨大的化學實體，構(gòu)建化合物庫，配合高通量篩選（highthroughputscreening，HTS），在同一時間內(nèi)合成數(shù)目眾多、用于生物評價的群集分子，如肽類、寡核苷酸和非聚合型的有機化學分子。經(jīng)典合成法和組合化學法比較組建模塊與形成化合物數(shù)量間的關(guān)系以代數(shù)級數(shù)增加組建模塊的數(shù)目，所生成的化合物數(shù)雖則成幾何級數(shù)的增加。一個分子中連接的模塊數(shù)模塊總數(shù)為10個模塊總數(shù)為100個3103106410410851051010組合化學和高通量篩選三、通過隨機機遇發(fā)現(xiàn)

(FromAccidentallydiscover)1、1929年青霉素的發(fā)現(xiàn)2、異丙腎上腺素：β-受體激動劑，結(jié)構(gòu)改造，發(fā)現(xiàn)β-受體阻斷劑--普萘洛爾，

四、從藥物代謝產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)

(FromMetabolites)

藥物在體內(nèi)經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化后，有些藥物代謝產(chǎn)物降低或失去了活性，稱為代謝失活；有些藥物的代謝產(chǎn)物正好相反，可能使活性升高，稱為代謝活化。代謝活化得到的藥物代謝產(chǎn)物，可直接作為藥物使用，也可作為先導化合物，進行進一步的結(jié)構(gòu)修飾和優(yōu)化。例如百浪多息→磺胺，再以磺胺為先導物開發(fā)了大量的磺胺類藥物。從代謝產(chǎn)物開發(fā)的新藥:（1）非索那定（2）諾阿司咪唑（3）地氯雷他定五、從臨床藥物的副作用或者老藥新用中發(fā)(FromSide-EffectorNewPurposeofMedicine)異煙肼:抗結(jié)核藥物,服用后情緒高漲→抑制單胺氧化酶→抗抑郁→先導物→結(jié)構(gòu)優(yōu)化→異煙肼類抗抑郁藥又如：（1）異丙嗪是抗過敏藥，但有嚴重的鎮(zhèn)靜和安定作用，SAR研究，發(fā)現(xiàn)了抗精神病藥物氯丙嗪。（2）西地那非---一種磷酸二酯酶抑制劑類藥物。最初作為心血管疾病藥物投入臨床，后來發(fā)現(xiàn)它的副作用大于治療作用，于是決定終止臨床試驗、收回藥品。結(jié)果，不少試用者拒絕交回，……六、從藥物合成的中間體中發(fā)現(xiàn)(FromSyntheticIntermediates)

一些藥物合成的中間體，由于與目的化合物結(jié)構(gòu)上有相似性，經(jīng)過篩選也可發(fā)現(xiàn)先導化合物。阿糖胞苷→環(huán)胞苷(中間體)

安西他濱（環(huán)胞苷）是阿糖胞苷的中間體，后發(fā)現(xiàn)安西他濱不僅具有抗腫瘤作用，且副作用輕，體內(nèi)代謝比阿糖胞苷慢，故作用時間長，治療各種白血病。第二節(jié)分子的互補性－先導化合物的發(fā)現(xiàn)又稱：基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計一、分子識別配體與受體相互作用的本質(zhì)是分子識別。分子識別是由于兩個分子的多個特定的原子或基團性質(zhì)的互補性和空間的適配所驅(qū)動的，這種特異性的本質(zhì)是雙方的互補性。藥物與受體的分子識別和相互作用，大都形成非共價鍵作用，與維持機體的生物大分子的空間結(jié)構(gòu)的鍵合力在本質(zhì)上是相似的（氫鍵、靜電引力和疏水作用）。藥物和受體分子構(gòu)象變化，誘導契合。二、基于受體結(jié)構(gòu)的藥物分子設(shè)計確定并了解受體分子的三維結(jié)構(gòu)，特別是受體與配體分子形成的復合物的三維結(jié)構(gòu)，是基于受體結(jié)構(gòu)的分子設(shè)計的前提。受體蛋白的空間結(jié)構(gòu)可用X-線晶體衍射方法、核磁共振方法、同源蛋白法以及計算化學與分子圖形學結(jié)合。卡托普利(Captopril)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑三、反義寡核苷酸基于DNA或信使RNA(mRNA)的結(jié)構(gòu)，設(shè)計寡核苷酸是藥物分子設(shè)計的一種方法。DNA雙螺旋的互補性結(jié)合是通過核酸A與T、G與C之間的氫鍵所維持。DNA的兩個重要的功能DNAmRNA細胞分裂蛋白質(zhì)DNA復制轉(zhuǎn)錄翻譯反義寡核苷酸與mRNA結(jié)合的模式圖AGATCCATCTAGGT反義寡核苷酸反義寡核苷酸指基于DNA或mRNA的結(jié)構(gòu)，根據(jù)核酸之間堿基互補原理，設(shè)計能與DNA或者mRNA發(fā)生特異性結(jié)合的互補鏈，分別阻斷核酸的轉(zhuǎn)錄和翻譯功能，從而阻斷與病理過程有關(guān)的核酸或蛋白質(zhì)（酶或受體）的生物合成。許多疾病的原因是基因組的缺陷或在基因轉(zhuǎn)錄或翻譯過程中的失常，迄今為止研究的比較清楚的是癌癥和病毒性疾病。反義寡核苷酸作為藥物應(yīng)滿足條件容易合成并可大量制備；在體內(nèi)穩(wěn)定，能夠耐受核酸酶對它的磷酸二酯鍵的水解；能夠進入并停留在靶組織處；能夠穿越細胞膜；能夠與靶細胞內(nèi)核酸發(fā)生作用，但不與其它生物大分子反應(yīng)。反義核苷酸分子結(jié)構(gòu)的要求反義寡核苷酸要有一定的長度，鏈長一般15～20堿基。增加核苷酸數(shù)會通過選擇性，因而降低毒副作用，但超過25個堿基的寡核苷酸難以透過細胞膜，不宜作為反義寡核苷酸。由于寡核苷酸的磷酸二酯鍵很容易被核酸酶水解，可把反義寡核苷酸制成核苷酸模擬物，包括改變磷酸二酯、脫氧核糖、堿基和末端的結(jié)合物。設(shè)計反義寡核苷酸的修飾位點硫代寡核苷酸5’－GCCCAAGCTGGCATCCGCA-3’1020抗炎藥5’－TTGCTTCCATCTTCCTCGTC-31020抗艾滋病藥阿福韋生七、通過計算機輔助藥物篩選尋找

（ByVirtualScreening）利用計算機對虛擬化合物庫進行篩選有可能發(fā)現(xiàn)先導化合物。包括：（1）類藥篩選類藥五規(guī)則（Roleoffive，Lipinski規(guī)則）是指如果一個化合物違背了下列規(guī)則中的任意兩條就很難被生物體吸收：分子量在500以下，分配系數(shù)ClogP值小于5，氫鍵的給體不超過5個，氫鍵的接受體不超過10個。（2）ADMET(吸收-分布-代謝-排泄-毒性)（3）毒性篩選（4）結(jié)構(gòu)新穎性篩選（5）與受體對接的研究PresumptionofBindingSitesPresumptionofBindingSitesEBOBPossibleInteractionofGABAAntagonistswithTheirBindingSitesCompound14LowestEnergyConformationofCompound14AlignmentofTheTrainingSet

PharmacophoreMapofHouseflyGABAReceptorPharmacophoreMapofRatGABAReceptorHouseflyRatComparisonofHouseflyandRatGABAReceptors

第四節(jié)分子的相似性－

先導化合物的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化一、基于內(nèi)源性配體分子的藥物設(shè)計一些內(nèi)源性物質(zhì)例如激素、維生素、神經(jīng)遞質(zhì)等過多或過少產(chǎn)生時，造成異常的失衡和病理狀態(tài)。它們及其代謝中間體或產(chǎn)物，都可以作為生物活性物質(zhì)設(shè)計的出發(fā)點，對它們的結(jié)構(gòu)變換，或增強原生理或生化過程，或阻斷、拮抗原過程，對異常的機體功能起到調(diào)節(jié)或糾正作用。模擬內(nèi)源性分子的化學結(jié)構(gòu)，通過改變分子的某些原子、基團或片斷，或模仿分子的形狀和性質(zhì)，仍保持對受體的分子識別能力，以激活受體的作用（激動劑），或阻斷受體的功能（拮抗劑）。（二）甲氨蝶呤二氫葉酸還原酶二、過渡態(tài)類似物模擬過渡態(tài)的結(jié)構(gòu)，并使之成為穩(wěn)定的化合物，設(shè)計酶的抑制劑，是藥物設(shè)計的一種重要方法。腺苷脫氨酶抑制劑的設(shè)計腺苷脫氨酶三、肽模擬物生物活性肽如激素、神經(jīng)遞質(zhì)、細胞因子等有多種生物活性，與相應(yīng)受體結(jié)合，過多或過少會引發(fā)特異生理作用。然而肽作為藥物具有許多缺點，例如口服生物利用度低；難以穿越血腦屏障；在體內(nèi)易被水解失活；注射異源性肽會產(chǎn)生過敏反應(yīng)；具有多種構(gòu)象，產(chǎn)生副作用。為克服這些缺點，對肽結(jié)構(gòu)進行化學結(jié)構(gòu)修飾，成為肽模擬物。肽模擬物肽模擬物是一類能夠模擬肽分子與受體或酶的相互作用，成為可激活或阻斷某種生物活性的非肽、類肽或擬肽。其特征是，用非肽或擬肽作骨架，在適宜的位置連接藥效團，使得藥效團的空間分布相似于肽的活性構(gòu)象的藥效團分布。肽的結(jié)構(gòu)修飾常用的方法是通過氨基酸的變換，限制肽的構(gòu)象。例如α-碳的氫原子被烷基取代，α-氨基的烷基化，引入α、β-不飽和雙鍵，引入或并合脂環(huán)，L-構(gòu)型變成D-構(gòu)型氨基酸，β-氨基酸替換α-氨基酸等。骨架的改變，由于不能被水解酶識別，因而增加了代謝穩(wěn)定性。糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑非肽類抑制劑羅昔非班IC50-1肽類抑制劑DMP728防治血小板聚集四、生物電子等排置換Me-too，me-better五、剖裂物、同系物、插烯物、合環(huán)和開環(huán)相似性原理的應(yīng)用，還可以根據(jù)先導物的結(jié)構(gòu)復雜性和要達到的目的而變換。結(jié)構(gòu)復雜的先導物可設(shè)計剖裂物。分子大小適中的化合物則可用同系物、插烯物、合環(huán)和開環(huán)等變換。（一）剖裂物先導物為天然產(chǎn)物，結(jié)構(gòu)一般比較復雜，常常用剖裂方法，作分子剪切進行結(jié)構(gòu)優(yōu)化。鎮(zhèn)痛藥（二）同系物同系物是指分子之間的差異只是亞甲基數(shù)的不同所構(gòu)成的化合物系列，這是最常見的優(yōu)化方法。烷基鏈的增長或縮短，會影響化合物的疏水性和立體性(尤其是含支鏈如叔丁基)，但對電性影響較小。通過對同系物增加或減少飽和碳原子數(shù)，改變分子的大小可以優(yōu)化先導物。2-(3-烷氧基-哌嗪基-)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶R=CH3C4H9親和力Ki(μ-1)85017M1受體激動劑利福噴汀（Rifapentine）藥效增加2~10倍烷基碳數(shù)對藥理活性影響同系物活性的變換隨化合物類型與活性特征的不同，無固定規(guī)律。腎上腺素能激動劑減弱升血壓α受體β受體有時烷基碳數(shù)的變化還會引起藥理作用的翻轉(zhuǎn)。（三）插烯物分子中引入雙鍵形成插烯物。雙鍵的引入改變了分子的構(gòu)型、構(gòu)象和分子形狀，生物活性會有較大的影響。雙鍵的加入，可認為添加了功能基，可增強生物活性。例如含雙鍵的巴比妥藥物的鎮(zhèn)靜作用強于飽和化合物，順式苯丙烯酸具有植物生長調(diào)節(jié)作用，而無插烯的苯甲酸和飽和的苯丙酸則無此活性。插烯原理（Vinylogyprinciple）插烯原理是：分子A-B可以制成A-(CH=CH)n-B，n＝1，2，3…，或A、B處于苯環(huán)的鄰位或?qū)ξ唬陔娦苑植忌螦、B基團猶如直接相連。設(shè)計新藥時根據(jù)插烯原理，有時可以得到活性相似或活性更強的藥物。普魯卡因局麻作用局麻作用胡椒堿注意A、B被乙烯基或共軛多烯鏈分開，由于空間距離的變化，有時對生物活性有較大的影響。（四）開環(huán)和閉環(huán)飽和鏈狀化合物閉環(huán)成環(huán)狀化合物或環(huán)狀化合物開環(huán)成鏈狀物是藥物設(shè)計中常見的方法。閉環(huán)或開環(huán)后，對分子的形狀，表面積和構(gòu)象引起的變化，會對藥代動力學有影響，也會直接或間接地影響藥效學。藥效團或重要功能基的立體配置，可經(jīng)合環(huán)方法將柔性的結(jié)構(gòu)“固定”于特定的構(gòu)象，有利于提高藥理作用的特異性和確定藥效構(gòu)象。鏈狀肽環(huán)合成環(huán)肽，構(gòu)象受到限制，可提高選擇性作用，而且也增加了代謝穩(wěn)定性。藥效構(gòu)象的確定活性強氧氟沙星六、藥物合成的中間體合成天然活性物質(zhì)或在藥物合成的反應(yīng)中，產(chǎn)生的中間體與目的物之間，結(jié)構(gòu)往往具有相似性或相關(guān)性，或有相同的藥效團配置，這時合成的中間體會呈現(xiàn)與終產(chǎn)物相似或相同的活性。（一）硫脲和肼類藥物抗結(jié)核藥（二）聯(lián)苯雙酯（Bifendate）

七、基于代謝轉(zhuǎn)化機體通過生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)，使藥物代謝失活或代謝活化。在化學結(jié)構(gòu)上原藥與代謝物是具有相似性的。在藥物化學上，利用代謝活化原理，設(shè)計前藥；利用代謝失活，設(shè)計軟藥。（一）前藥前藥是將有藥理活性的原藥與某種化學基團、片斷或分子經(jīng)共價鍵形成暫時性鍵合。這樣形成的新化學實體，本身無活性，到達體內(nèi)的適當時刻或部位，經(jīng)機體代謝作用或化學水解過程，裂解掉暫時的轉(zhuǎn)運基團，生成原藥，呈現(xiàn)藥理活性。Prodrug

Prodrugisreferedtoapharmacologicallyinactivecompoundthatistransformedbythemammaliansystemintoanactivesubstancebyeitherchemicalormetabolicmeans.Thisincludedbothcompoundsthataredesignedtoundergoatransformationinordertoyieldanactivesubstanceandthosethatwerediscoveredbyserendipitytodoso.前藥生成和作用模式藥物＋暫時轉(zhuǎn)運基團化學合成體內(nèi)再生藥物暫時轉(zhuǎn)運基團共價鍵前藥前藥的特征1.原藥與暫時轉(zhuǎn)運基團以共價鍵連接，在體內(nèi)可斷裂，形成原藥。2.前藥無活性或活性低于原藥。3.前藥或暫時轉(zhuǎn)運基團無毒性。4.前藥在體內(nèi)產(chǎn)生原藥的速率是快速的，以保障原藥在作用部位有足夠的藥物濃度，并且在體內(nèi)應(yīng)當盡量減少前藥的直接代謝。原藥分子中可形成前藥的基團包括：OHCOOHNH2（CONH2）C=O前藥修飾的目的1.增加脂溶性以提高吸收性能2.部位特異性3.增加藥物的化學穩(wěn)定性4.消除不適宜的制劑性質(zhì)5.延長作用時間丁酰噻嗎洛爾治療青光眼降低眼壓透過角膜的能力增加4~6倍海他西林口服生物利用度低谷酰胺左旋多巴腎臟中具有較高活性的谷氨酸轉(zhuǎn)移酶和芳香氨基酸脫羧酶擴張腎臟血管N不同酰肼對單胺氧化酶抑制作用的組織特異性化合物心肌兒茶酚胺增加％腦內(nèi)5-羥色胺增加％比值1001001.0752503.3145600.4前列腺素E2軟化子宮頸使子宮成熟毛果蕓香酸二酯降低眼壓，治療青光眼氯霉素棕櫚酯水溶解度小，無苦味，無活性林可霉素和氯潔霉素棕櫚酸酯無苦味，無活性雌二醇烯醇醚(EBCO)長效氟奮乃靜長效6.抗體導向酶催化前藥（ADEPT)(Antibody-directedEnzymeProdrugTherapy)抗體對應(yīng)于相應(yīng)的抗原有高度的識別能力和特異性結(jié)合，因而將抗體作為載體與酶相連結(jié)，應(yīng)顯示很強的靶位特異性和選擇性，把酶帶到到有表面抗原的細胞和組織處。前藥在體內(nèi)代謝或水解生成原藥，呈現(xiàn)藥理活性。抗體導向酶催化前藥的原理將單克隆抗體與酶經(jīng)共價鍵合制成偶聯(lián)物，注射到含有對應(yīng)抗原的動物體內(nèi)，由于單克隆抗體的導向作用，使偶聯(lián)物聚集在有表面抗原的細胞周圍。經(jīng)一段時間后，體內(nèi)給予前藥，則細胞附近的酶將前藥轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚孕问?，發(fā)揮療效。而正常組織中，由于缺乏抗原，含酶的偶聯(lián)物分布較少，因而前藥不會被活化。藥理作用前藥抗體導向酶催化前藥作用模式酶＋單克隆抗體對應(yīng)抗原的動物注射導向表面抗原周圍細胞原藥