藥品生產(chǎn)現(xiàn)場管理XXXX

孫悅平Tel18901336772Email:sunyueping@

2012年11月19日，天津藥品生產(chǎn)的現(xiàn)場管理22023/1/10自我介紹孫悅平12年藥理學(xué)和毒理學(xué)研究經(jīng)歷1978-1979：北京市藥檢所藥理室研究人員1982-1990：首都醫(yī)科大學(xué)藥理學(xué)教研室講師1986-1988：瑞典皇家醫(yī)學(xué)院毒理部訪問學(xué)者21年制藥企業(yè)和醫(yī)藥咨詢經(jīng)歷1990-1991：西安楊森制藥有限公司藥品注冊經(jīng)理1991-1994：德國漢姆公司北京辦事處原料藥歐洲注冊經(jīng)理1994-至今：藥品國際注冊、GMP和醫(yī)藥法規(guī)咨詢、WHO外聘專家2藥品生產(chǎn)的現(xiàn)場管理1.基于風險的GMP體系2.質(zhì)量風險管理的程序和方法3.生產(chǎn)現(xiàn)場的GMP管理4.人員管理5.廠房與設(shè)備維護6.倉儲與物料管理7.生產(chǎn)工藝過程控制8.藥品生產(chǎn)環(huán)境的控制2023/1/1031.基于風險的GMP體系GMP企業(yè)區(qū)別于非GMP企業(yè)的四個基本特征：Toensurethatallfoods,drugs,andmedicaldevicesarepure,safeandeffective.

確保食品、藥品和醫(yī)療器械的安全、有效和高質(zhì)量；Dowhatyousay,documentwhatyoudo!!!

按照你說的去做，把所做的一切形成文件！Completetraceabilityforentireprocess,fromincomingrawmaterialtotheshippingoffinalproduct.

具備從物料進入直至成品發(fā)送的全過程的完全可追溯性；QAsystemactsasafiltertohelpeliminateproductcontamination,mix-ups,anderrors.

QA體系應(yīng)成為幫助排除產(chǎn)品污染、混淆和差錯的過濾器。GMP的條款符合性要服從于體系符合性。42023/1/101.基于風險的GMP體系GMP體系或基本理念的演變：1963年美國FDA首次頒布《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》，要求對藥品生產(chǎn)過程進行規(guī)范的管理，此時的GMP體系是基于質(zhì)量控制，即“好的產(chǎn)品是控制/檢驗出來的”。

問題：即使有了QC的控制體系，但產(chǎn)品的不合格率仍然很高。1978年6月，F(xiàn)DAGMP發(fā)布的《藥品工藝檢查驗收標準》，提出驗證的要求。將GMP體系的基礎(chǔ)從“質(zhì)量控制”提升至“質(zhì)量保證”，即“好的產(chǎn)品是生產(chǎn)出來的”。

問題：經(jīng)過驗證的體系為變更和創(chuàng)新增加了難度，法規(guī)要求過于僵化，限制了上市后藥品的質(zhì)量提升、技術(shù)創(chuàng)新和行業(yè)發(fā)展。因此GMP必須尋找新的基礎(chǔ)，以適應(yīng)、鼓勵和促進技術(shù)創(chuàng)新，并促進質(zhì)量體系的不斷完善。52023/1/101.基于風險的GMP體系“以風險為基礎(chǔ)的CGMP”是GMP發(fā)展的第三個里程碑：2002年8月，美國FDA提出“PharmaceuticalCGMPsforthe21stCentury–Risk-basedapproach”，2004年9月發(fā)布最終文稿，將GMP建立在風險管理的基礎(chǔ)上。該指南鼓勵建立和實施以關(guān)鍵環(huán)節(jié)的風險管理為基礎(chǔ)的質(zhì)量保證體系，促進現(xiàn)代質(zhì)量管理技術(shù)的的應(yīng)用，引入了“工藝分析技術(shù)”（Processanalysistechnology，PAT）、實時放行（real-timerelease）等新的概念。首次在風險管理的基礎(chǔ)上提出質(zhì)量源于設(shè)計的理念——“buildqualityintoproduct”，即“好的產(chǎn)品質(zhì)量是設(shè)計出來的”。62023/1/1072023/1/101.基于風險的GMP體系“以風險為基礎(chǔ)的”藥品質(zhì)量管理的法規(guī)框架FDA的“21世紀GMP”促使ICH三方共同建立新的質(zhì)量體系。在ICHQ部分中增加了Q8、Q9、Q10，使質(zhì)量保證體系整體提升為“以風險為基礎(chǔ)”的法規(guī)框架：Q8–藥品研發(fā)：從已有的經(jīng)驗數(shù)據(jù)到QbD、PAT和設(shè)計空間。Q9–質(zhì)量風險管理：從無意識的應(yīng)用到系統(tǒng)的風險管理理念、程序和評估工具。Q10–質(zhì)量體系：從條款

的符合性（GMP審核表）

到質(zhì)量保證體系符合性，

并通過持續(xù)的研發(fā)和知識

管理促進產(chǎn)品在生命周期

中的不斷完善。2023/1/1071.基于風險的GMP體系以風險為基礎(chǔ)的GMP的最新理念：產(chǎn)品質(zhì)量不是空洞的概念，ICHQ8要求在研發(fā)期間要建立產(chǎn)品質(zhì)量目標檔案（QTPP），并識別產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量特性（CQAs）。在研發(fā)資料向生產(chǎn)場地轉(zhuǎn)移之后，應(yīng)進一步研究生產(chǎn)過程中可能對藥品CQAs產(chǎn)生影響的所有潛在因素。82023/1/101.基于風險的GMP體系“以風險為基礎(chǔ)”的GMP體現(xiàn)在要從所有潛在影響因素中通過風險分析確定需要控制的關(guān)鍵影響因素：“關(guān)鍵影響因素”是經(jīng)風險評估后認為其對產(chǎn)品質(zhì)量的風險不可接受，因此需要對其進行控制。“非關(guān)鍵影響因素”是經(jīng)風險評估后認為對產(chǎn)品質(zhì)量的影響可以接受，接受了的風險稱為“殘留風險”。質(zhì)量保證（QA）目標是使影響產(chǎn)品質(zhì)量的所有關(guān)鍵因素都得到有效控制，因此質(zhì)量風險管理是QA體系的基礎(chǔ)，而GMP現(xiàn)場管理是QA體系的一部分。新版GMP第二條：

企業(yè)應(yīng)當建立藥品質(zhì)量管理體系。該體系應(yīng)當涵蓋影響藥品質(zhì)量的所有因素，包括確保藥品質(zhì)量符合預(yù)定用途的有組織、有計劃的全部活動。92023/1/101.基于風險的GMP體系影響藥品質(zhì)量的所有因素可概括為人、機、料、法、環(huán)：人員操作：關(guān)鍵崗位的人員標準、關(guān)鍵操作的標準、監(jiān)控標準等廠房與設(shè)備維護：關(guān)鍵設(shè)備的使用、校準、清潔和維護標準等倉儲與物料管理：關(guān)鍵物料的質(zhì)量標準、供應(yīng)商標準、倉儲運輸環(huán)境標準、控制標準和檢測方法等生產(chǎn)工藝過程控制：各種過程控制標準，如關(guān)鍵步驟和關(guān)鍵控制參數(shù)的控制范圍、中間產(chǎn)品和成品的質(zhì)量標準和檢測方法等藥品生產(chǎn)環(huán)境的控制：空氣中塵埃粒子和微生物的控制標準、壓差和氣流控制標準、溫濕度標準等GMP符合性的關(guān)鍵是系統(tǒng)符合性，任何一個關(guān)鍵質(zhì)量控制環(huán)節(jié)的不符合，也會導(dǎo)致整個系統(tǒng)不符合。即：99%符合，1%不符合=不符合102023/1/101.基于風風險的的GMP體系質(zhì)量管管理部部門應(yīng)應(yīng)根據(jù)據(jù)質(zhì)量量控制制戰(zhàn)略略建立立“質(zhì)質(zhì)量控控制的的標準準體系系”，，并對對其進進行““驗證證/確認/核實/校準””：：上述四四個詞詞含義義是相相似的的，目目的都都是確確定符符合性性，但但依對對象和和范圍圍的不不同而而使用用不同同的詞詞。驗證（（Validation）是針針對一一個項項目，，確認認（Qualification）是針針對一一個特特定的的對象象（如如廠房房、設(shè)設(shè)備、、人員員、物物料等等），，核實實（Verification）是針針對一一個特特定的的指標標，校校準（（Calibration）是針針對儀儀器儀儀表。。要先有有可接接受標標準，，然后后才有有驗證證/確認/核實/校準，，不能能反其其道而而行之之。因此，，QA體系的的建立立應(yīng)預(yù)預(yù)先確確定需需要進進行驗驗證/確認/核實/校準的的范圍圍（影影響質(zhì)質(zhì)量的的所有有因素素）和和并設(shè)設(shè)定每每個影影響因因素的的可接接受標標準和和控制制方法法（回回到前前一張張幻燈燈片的的論題題）。。112022/12/291.基于風風險的的GMP體系以風險險為基基礎(chǔ)的的GMP體系與與傳統(tǒng)統(tǒng)的GMP體系有有何區(qū)區(qū)別：：122022/12/292.質(zhì)量風風險管管理的的程序序和方方法質(zhì)量風風險管管理的的程序序：質(zhì)量風風險管管理是對藥藥品生生命周周期內(nèi)內(nèi)的質(zhì)質(zhì)量風風險進進行持持續(xù)不不斷的的評估估、控控制、、溝通通、審審核的的系統(tǒng)統(tǒng)過程程，包包含含三三種種類類型型：：預(yù)先先對對產(chǎn)產(chǎn)品品質(zhì)質(zhì)量量風險險進行行評評估估：：在在風風險險識識別別方方面面應(yīng)有計計劃劃地地積極極主主動動地地綜綜合合考考慮慮所所有有與與特特定定風風險險相相關(guān)關(guān)聯(lián)聯(lián)的的因因素素；投訴訴、、偏偏差差、、不不合合格格產(chǎn)產(chǎn)品品、、審審計計缺缺陷陷等等事事件件觸觸發(fā)發(fā)的的風風險險評評估估：：在在風風險險識識別別上上的的特特點點是是調(diào)調(diào)查查不不良良事事件件產(chǎn)產(chǎn)生生的的根根本本原原因因，，決決定定是是否否需需要要制制定定預(yù)預(yù)防防措措施施及及預(yù)預(yù)防防措措施施的的有有效效性性；；風險險審審核核：：定定期期回回顧顧既既往往的的風風險險評評估估結(jié)結(jié)果果，，考考察察風風險險降降低低措措施施的的有有效效性性，，是是否否引引發(fā)發(fā)其其他他風風險險和和已已接接受受的的殘殘留留風風險險是是否否真真的的可可以以接接受受。。如如果果發(fā)發(fā)現(xiàn)現(xiàn)風風險險仍仍然然存存在在，，應(yīng)應(yīng)制制定定進進一一步步的的風風險險控控制制措措施施。。應(yīng)盡盡量量采采用用ICHQ9的風風險險管管理理程程序序，也也可可以以使使用用其其他他的的模模式式。。132022/12/29啟動質(zhì)量風險管理程序風險評估風險識別風險分析風險評定風險控制風險降低風險接受質(zhì)量風險管理流程的結(jié)果/輸出風險審核審核事件風險溝通風險管理工具不可接受2022/12/29142.質(zhì)量風險險管理的的程序和和方法中國新版版GMP采納了ICHQ9的基本原原則：第十三條條質(zhì)量量風險管管理是在在整個產(chǎn)產(chǎn)品生命命周期中中采用前前瞻或回回顧的方方式，對對質(zhì)量風風險進行行評估、、控制、、溝通、、審核的的系統(tǒng)過過程。第十四條條應(yīng)當當根據(jù)科科學(xué)知識識及經(jīng)驗驗對質(zhì)量量風險進進行評估估，以保保證產(chǎn)品品質(zhì)量。。第十五條條質(zhì)量量風險管管理過程程所采用用的方法法、措施施、形式式及形成成的文件件應(yīng)當與與存在風風險的級級別相適適應(yīng)。GMP的符合性性不僅要要符合條條款要求求，更重重要的是是要有質(zhì)質(zhì)量體系系不斷完完善的機機制，而而質(zhì)量風風險管理理是質(zhì)量量體系不不斷完善善的基礎(chǔ)礎(chǔ)。152022/12/292.質(zhì)量風險險管理的的程序和和方法ICHQ9的QRM程序應(yīng)與與GMP管理程序序相融合合，例如如：偏差和OOS結(jié)果的調(diào)調(diào)查和預(yù)預(yù)防糾正正措施投訴和召回變更控制和設(shè)設(shè)施設(shè)備變更更新產(chǎn)品和新工工藝的引入抽樣和檢測方方法供應(yīng)商確定及及物料供應(yīng)鏈鏈的耐用性和和可追溯性驗證和確認返工、再加工工和工藝監(jiān)控控產(chǎn)品、工藝和和程序的定期期回顧--詳見PIC/S組織2012年3月26日發(fā)布的“QRM執(zhí)行情況評估估”的檢查員備忘忘錄162022/12/292.質(zhì)量風險管理理的程序和方方法ICHQ9列出了一些風風險評估的工工具和方法，，包括：基本風險管理理簡易辦法（（流程圖，檢檢查表等）失效模式的效效應(yīng)分析（FMEA）失效模式、影影響及危害性性分析（FMECA）判斷圖分析（（FTA）危害分析和關(guān)關(guān)鍵控制點（（HACCP）危害的可操作作性分析（HAZOP）預(yù)先危害分析析（PHA）風險排序和過過濾支持性統(tǒng)計工工具172022/12/292.質(zhì)量風險管理理的程序和方方法如何使用風險險評估工具：：質(zhì)量風險管理理方法和配套套統(tǒng)計的工具具可以聯(lián)合應(yīng)應(yīng)用（如可能能的風險評估估）。如流程程圖、工藝圖圖、生產(chǎn)能力力的統(tǒng)計與FMEA風險測量在工工藝驗證方案案制定中的聯(lián)聯(lián)合應(yīng)用。質(zhì)量風險管理理的嚴格程度度和正規(guī)化程程度應(yīng)反映現(xiàn)現(xiàn)有的知識水水平，與被表表述的問題的的復(fù)雜性和危危險程度相適適應(yīng)。方法和工具的的選擇取決于于風險評估所所需的詳細程程度和量化程程度，以及掌掌握的知識和和數(shù)據(jù)詳實程程度。在質(zhì)量保證體體系的建立和和維護過程中中靈活使用可可以使質(zhì)量風風險管理的原原則融入GMP體系之中。182022/12/292.質(zhì)量風險管理理的程序和方方法192022/12/29有助于風險險識別的簡易工具具——工藝圖（processmapping）：在使用其他他工具前，，工藝圖有有助于理解解、解釋和和系統(tǒng)地分分析復(fù)雜工工藝以及關(guān)關(guān)聯(lián)的風險險。例：片劑生生產(chǎn)工藝圖圖基于生產(chǎn)操操作單元，，對相關(guān)步步驟做清晰晰、簡單直直觀的表述述；可增加一些些參數(shù)指標標，并注明明某些參數(shù)數(shù)指標是如如何相互關(guān)關(guān)聯(lián)的；說明每一操操作單元應(yīng)應(yīng)達到的目目標/輸出。備料混合流化床包衣壓片包裝硬脂酸鎂制粒過篩過篩空氣r空氣Scale2.質(zhì)量風險管管理的程序序和方法是否對產(chǎn)品質(zhì)量有影響？是否使控制放松？是否影響注冊批準？一般變更關(guān)鍵變更是否需要驗證/確認？微小變更是否需要重新申報？一般變更重大變更是否影響其他程序或部門？微小變更一般變更202022/12/29否是是否是是是否否否否是簡易風險識識別工具——決策樹（舉舉例：變更更分級）2.質(zhì)量風險管管理的程序序和方法簡易風險識識別工具——原因和影響響圖（魚骨骨圖）將明確的準準備分析的的問題放在在魚骨的頂頂端，考慮慮“什么么是該問題題（風險））的主要原原因”，并并將這些原原因注明在在每一條分分支上。每一條線可可進一步分分解以找出出根本原因因，如果某某一分支過過于擁擠可可考慮將該該分支拆解解下來單獨獨構(gòu)成新的的魚骨圖。。綜合所有的的潛在的原原因，篩選選出關(guān)鍵的的或根本的的原因，或或需要進一一步研究的的問題。212022/12/29檢測系統(tǒng)人員物料環(huán)境設(shè)備方法欲分析的的問題2.質(zhì)量風險管管理的程序序和方法222022/12/292.質(zhì)量風險管管理的程序序和方法在風險識別別之后，要要對所有識識別的風險險進行風險險分析：對識別的風風險進行估估算，確定定“出錯的的可能性有有多大？””和“后果果（嚴重性性）是什么么？”，即即對危害進進行定性和和定量分析析。常用的風險險評估工具具/方法：概率計算：：運用統(tǒng)計計學(xué)工具計計算概率數(shù)數(shù)值（后果果發(fā)生的可可能性），，用于具有有統(tǒng)計學(xué)因因果關(guān)系的的風險評估估。風險測量：：常用工具具為失效模模式影響分分析（FMEA），將嚴重性、可可能性及可可監(jiān)測性等等具有多重等級的的因數(shù)相乘乘，得到風險優(yōu)優(yōu)先數(shù)值，，可用于不不可比事件件的風險排排序和關(guān)鍵鍵影響因素素的篩選。。定性性評評估估：：常常用用工工具具有有危危害害分分析析和和關(guān)關(guān)鍵鍵控控制制點點（（HACCP），，常常用用于于工工藝藝關(guān)關(guān)鍵鍵控控制制點點的的識識別別。。232022/12/292.質(zhì)量風險險管理的的程序和和方法FMEA（failuremodeeffectiveanalysis）是重要要的風險險評估方方法，其其特點為為：可用于風風險預(yù)期期，識別別和篩選選高風險險因素、、關(guān)鍵步步驟或參參數(shù)以進進行驗證證。根據(jù)風險險大小對對潛在問問題排序序，對高高于風險險限度的的問題采采取降低低風險的的措施。。能覆蓋微微小的風風險，并并通過預(yù)預(yù)先設(shè)定定的風險險可接受受閾值確確定是否否需要采采取風險險降低措措施。也可用于于風險控控制措施施有效性性的審查查。242022/12/292.質(zhì)量風險險管理的的程序和和方法FMEA的基本步步驟：設(shè)定風險險評判的的指標，，通常選選擇以下下三個評評判指標標：嚴重性（（Severity）：對患患者或?qū)Ξa(chǎn)品質(zhì)質(zhì)量的危危害（或或?qū)ζ髽I(yè)業(yè)的影響響）可能性（（Probability）：失效效發(fā)生的的可能性性可監(jiān)測性性（Detectability）：發(fā)現(xiàn)現(xiàn)失效的的能力每個指標標可定義義若干個個評判等等級，等等級分越越高風險險越大將所有指指標的等等級分相相乘，即即為風險險優(yōu)先數(shù)數(shù)值。風險優(yōu)先先數(shù)值（（RiskPriorityNumber）=S*P*D252022/12/292.質(zhì)量風險險管理的的程序和和方法運用FMEA作為風險險評估的的正式程程序：首先要對對風險測測量的三三把尺子子進行定定義（舉舉例）：：嚴重性：：對患者者的危害害，尺子子的量度度范圍1-8可能性：：危害發(fā)發(fā)生的頻頻率，尺尺子的量量度范圍圍1-6可監(jiān)測性性：危害害發(fā)生的的監(jiān)控水水平，尺尺子的量量度范圍圍1-6以上設(shè)計計體現(xiàn)出出嚴重性性（患者者傷害））的權(quán)重重要高于于發(fā)生頻頻率（可可能性））和風險險可監(jiān)測測性，體體現(xiàn)保護護患者原原則。風險測量量值為三三個指標標等級分分的乘積積，最高高風險得得分為288。殘留風險險可接受受標準的的制定應(yīng)應(yīng)經(jīng)過慎慎重的論論證。262022/12/292.質(zhì)量風風險管管理的的程序序和方方法272022/12/29患者傷傷害（（嚴重重性））分級級標準準（供供參考考）：：分數(shù)級別描述8非常高可導(dǎo)致患者死亡損害，以及嚴重的群體性藥害事故。7可導(dǎo)致患者永久性損害，及群體性藥害事故。6可引起患者可逆轉(zhuǎn)的損害，引起患者高度不滿，或較嚴重的群體不良反應(yīng)。5高可引起患者可治愈的損害，導(dǎo)致嚴重不滿和投訴。4可能導(dǎo)致患者的一般性損害，導(dǎo)致不滿和一定數(shù)量的投訴。3中等不導(dǎo)致患者傷害，損害與制劑無關(guān)（如微小的包裝問題），可能引起個別患者投訴。2可以被患者注意到，不足以產(chǎn)生投訴。1低沒有任何可察覺的危害。2.質(zhì)量風風險管管理的的程序序和方方法282022/12/29風險的的可能能性（（P）評級級標準準：分數(shù)級別描述6非常高幾乎不可避免出現(xiàn)，每天發(fā)生一次以上。5經(jīng)常出現(xiàn)，每周發(fā)生一次以上。4高重復(fù)出現(xiàn)，每月發(fā)生一次以上。3相對很少出現(xiàn)，每年發(fā)生一次以上。2中等1-10年發(fā)生一次以上1低不可能出現(xiàn)，10年發(fā)生一次或更少。2.質(zhì)量風風險管管理的的程序序和方方法292022/12/29風險可可監(jiān)測測性（（D）評級級標準準：分數(shù)級別描述6非常高監(jiān)控點被忽視，或可能無法被檢測（至今沒有技術(shù)解決方案）4高未按要求進行監(jiān)控和檢測。3做到人工監(jiān)控和檢測，但不完全符合要求。2中等按要求做到人工監(jiān)測，采用某種統(tǒng)計學(xué)過程控制，且產(chǎn)品最終經(jīng)過檢測。1低采用某種過程實時監(jiān)控技術(shù)，系統(tǒng)失效可立即報警或糾正。2.質(zhì)量風風險管管理的的程序序和方方法風險可可接受受標準準的制制定（（供參參考））：患者危危害/嚴重性性=中等(3)，無質(zhì)質(zhì)量原原因引引起的的傷害害發(fā)生頻頻率/可能性性=中間值值(3)，1年出現(xiàn)現(xiàn)一次次以上上可監(jiān)測測性=中間值值(3)，有人人工監(jiān)監(jiān)測但但不夠夠滿意意這樣便便得出出最低低可接接受標標準3x3x3=27。即即：認認為無無質(zhì)量量原因因引起起的患患者損損害（（如包包裝問問題））一年年出現(xiàn)現(xiàn)一次次以上上，且且有一一定程程度的的人工工監(jiān)控控，經(jīng)經(jīng)風險險管理理小組組討論論認為為這樣樣的風風險監(jiān)監(jiān)控水水平是是可以以接受受的。。而高高于這這一可可接受受標準準的風風險必必須采采取措措施以以使風風險降降低到到這個個標準準之下下。302022/12/293.生產(chǎn)現(xiàn)場的的GMP管理現(xiàn)場管理管管什么？現(xiàn)場管理的的目的是提提高產(chǎn)品質(zhì)質(zhì)量和工藝藝穩(wěn)定性，，是QA體系的一部部分。首先要做對對的事情，，再把事情情做對。我我們做的一一切不是做做給檢查員員看的，盡盡量不做或或少做擺樣樣子、應(yīng)付付GMP條款的事情情。所謂“對的的事情”就就是通過風風險評估確確定的需要要控制的風風險，質(zhì)量量風險管理理是關(guān)鍵?！，F(xiàn)場管理不不等于現(xiàn)場場監(jiān)控，監(jiān)監(jiān)控只是管管理的一部部分。除了了監(jiān)控之外外，QA應(yīng)制定和不不斷完善操操作規(guī)程、、現(xiàn)場記錄錄和報告制制度，通過過質(zhì)量回顧顧分析、偏偏差調(diào)查和和監(jiān)控報告告不斷發(fā)現(xiàn)現(xiàn)新的問題題，采取新新的措施，，從而不斷斷完善QA體系。312022/12/293.生產(chǎn)現(xiàn)場的的GMP管理生產(chǎn)管理的的常見誤區(qū)區(qū)和問題：：對生產(chǎn)工藝藝過程中影影響產(chǎn)品質(zhì)質(zhì)量的因素素缺少統(tǒng)一一明確的認認識，一些些關(guān)鍵操作作缺少監(jiān)控控措施或監(jiān)監(jiān)控不足生產(chǎn)現(xiàn)場管管理的整改改計劃依賴賴于GMP的檢查或?qū)弻徲嫗榱藨?yīng)付GMP條款搞形式式主義，例例如：倉庫庫房的的滅蚊燈，，一項沒有有控制標準準的控制措措施，也沒沒有措施有有效性的跟跟蹤和分析析認為每個車車間都要配配備QA監(jiān)督員，但但并未明確確其職責，，也缺少監(jiān)監(jiān)控報告制制度，有的的企業(yè)QA監(jiān)督員不屬屬于質(zhì)量部部門領(lǐng)導(dǎo)，，而屬于生生產(chǎn)管理人人員現(xiàn)場QA人員的設(shè)置置不合理，，缺少Q(mào)A監(jiān)督不行，，但也不是是說QA人員越多越越好322022/12/293.生產(chǎn)現(xiàn)場的的GMP管理生產(chǎn)管理的的常見誤區(qū)區(qū)和問題（（續(xù)）：對生產(chǎn)現(xiàn)場場發(fā)現(xiàn)的問問題和監(jiān)控控措施的有有效性缺少少回顧性跟跟蹤評價對經(jīng)驗和知知識缺少系系統(tǒng)的管理理，缺少生生產(chǎn)現(xiàn)場監(jiān)監(jiān)控報告，，很多生產(chǎn)產(chǎn)和質(zhì)量管管理會議形形成的決議議、論證和和報告沒有有形成文件件對人員表現(xiàn)現(xiàn)和培訓(xùn)中中出現(xiàn)的問問題沒有報報告制度，，人員在生生產(chǎn)過程中中出現(xiàn)的操操作失誤或或違反SOP的情況以懲懲罰為主，，很多偏差差沒有上報報企業(yè)缺少良良好的質(zhì)量量文化，部部門之間缺缺少溝通和和合作，相相互推脫責責任，難以以制定有效效的整改計計劃，或計計劃的實施施不順暢332022/12/293.生產(chǎn)現(xiàn)場場的GMP管理QA的職責是是對生產(chǎn)產(chǎn)現(xiàn)場進進行監(jiān)控控，及時時發(fā)現(xiàn)、、調(diào)查和和處理影影響產(chǎn)品品質(zhì)量和和生產(chǎn)工工藝穩(wěn)定定性的問問題和不不良趨勢勢，不斷斷完善質(zhì)質(zhì)量保證證體系生產(chǎn)工藝藝規(guī)程的的制定要要嚴格遵遵循注冊冊批準，，要對所所有影響響產(chǎn)品質(zhì)質(zhì)量的因因素進行行識別、、分級和和控制分析每個個崗位操操作的質(zhì)質(zhì)量風險險和對人人員的要要求，確確定人員員標準和和上崗前前培訓(xùn)要要達到的的標準根據(jù)風險險評估明明確藥品品生產(chǎn)的的關(guān)鍵步步驟和關(guān)關(guān)鍵操作作，確定定現(xiàn)場監(jiān)監(jiān)控的方方式和頻頻率，以以此為基基礎(chǔ)確定定QA監(jiān)控人員員的數(shù)量量和職責責建立偏差差報告和和監(jiān)控報報告制度度，并嚴嚴格執(zhí)行行定期分析析生產(chǎn)管管理和操操作人員員的表現(xiàn)現(xiàn)與崗位位要求的的差距，，制定繼繼續(xù)培訓(xùn)訓(xùn)的計劃劃，并監(jiān)監(jiān)督實施施342022/12/293.生產(chǎn)現(xiàn)場場的GMP管理生產(chǎn)部門門對生產(chǎn)產(chǎn)現(xiàn)場的的管理職職責是：：嚴格按照照規(guī)定的的工藝規(guī)規(guī)程、崗崗位操作作規(guī)程完完成生產(chǎn)產(chǎn)指令中中下達的的生產(chǎn)任任務(wù)嚴格實施施人員上上崗前的的培訓(xùn)和和上崗批批準，按按照績效效管理制制度核查查和記錄錄人員的的操作表表現(xiàn)，與與QA共同制定定人員繼繼續(xù)培訓(xùn)訓(xùn)的方案案對關(guān)鍵工工藝步驟驟和關(guān)鍵鍵操作進進行控制制，可按按流程進進行橫向向和縱向向監(jiān)督對生產(chǎn)設(shè)設(shè)備和公公用設(shè)備備的清潔潔、使用用、維護護和運行行實施嚴嚴格的管管理強化物料料使用前前的核查查、儲存存和轉(zhuǎn)運運的管理理對生產(chǎn)環(huán)環(huán)境進行行維護、、清潔和和監(jiān)控，，防止出出現(xiàn)可能能的污染染、混淆淆和差錯錯準確、及及時地記記錄生產(chǎn)產(chǎn)運行情情況，發(fā)發(fā)現(xiàn)異常常情況及及時報告告352022/12/293.生產(chǎn)現(xiàn)場的GMP管理加強風險溝通通，包括要各各個部門之間間的溝通與協(xié)協(xié)調(diào)：生產(chǎn)部門與質(zhì)質(zhì)量部門的溝溝通與協(xié)調(diào)研發(fā)部門與生生產(chǎn)、質(zhì)量部部門的溝通與與協(xié)調(diào)人力資源部門門與質(zhì)量部門門的溝通與協(xié)協(xié)調(diào)廠房基建和設(shè)設(shè)備采購部門門與生產(chǎn)、質(zhì)質(zhì)量部門的溝溝通與協(xié)調(diào)……362022/12/293.生產(chǎn)現(xiàn)場的GMP管理生產(chǎn)現(xiàn)場管理理應(yīng)以風險管管理為基礎(chǔ)：：制定風險管理理計劃，并監(jiān)監(jiān)督實施制定合理的風風險評估程序序，起草相應(yīng)應(yīng)的SOP對相關(guān)人員進進行培訓(xùn)，掌掌握和靈活運運用風險評估估工具確定風險管理理團隊的顧問問成員，定期期對已經(jīng)評估估的風險進行行回顧分析選擇一個產(chǎn)品品或劑型為突突破點，進行行風險評估，，取得經(jīng)驗后后推廣到其他他產(chǎn)品或劑型型所有相關(guān)部門門管理人員和和技術(shù)人員都都要積極參與與到風險評估估活動中，為為提高質(zhì)量和和工藝的穩(wěn)定定性共同努力力所有風險評估估和相關(guān)措施施都要有記錄錄和報告372022/12/294.人員員管管理理在藥藥品品生生產(chǎn)產(chǎn)管管理理中中，，人人員員操操作作對對產(chǎn)產(chǎn)品品質(zhì)質(zhì)量量的的影影響響是是最最不不穩(wěn)穩(wěn)定定的的。。相相關(guān)關(guān)的的影影響響因因素素包包括括：：知識識水水平平（（學(xué)學(xué)歷歷、、專專業(yè)業(yè)））工作作經(jīng)經(jīng)驗驗?zāi)芰αΓǎw體力力、、技技能能、、智智力力等等））性格格和和性性別別身體體狀狀況況情緒緒等等因此此，，人人員員管管理理是是藥藥品品質(zhì)質(zhì)量量保保證證體體系系中中最最困困難難的的方方面面，，但但企企業(yè)業(yè)在在這這方方面面的的投投入入和和重重視視程程度度遠遠遠遠不不夠夠。。382022/12/294.人員員管管理理人員員管管理理應(yīng)應(yīng)加加入入風風險險思思考考：：質(zhì)量量責責任任如如何何分分配配，，應(yīng)應(yīng)避避免免職職責責的的空空缺缺和和重重疊疊生產(chǎn)產(chǎn)操操作作中中哪哪些些是是影影響響質(zhì)質(zhì)量量的的關(guān)關(guān)鍵鍵操操作作，，需需要要制制定定監(jiān)監(jiān)控控措措施施如何何進進行行監(jiān)監(jiān)控控，，生生產(chǎn)產(chǎn)部部門門自自己己控控制制還還是是由由QA監(jiān)控控如何何對對各各種種現(xiàn)現(xiàn)場場操操作作和和監(jiān)監(jiān)控控信信息息的的進進行行記記錄錄、、報報告告、、收收集集和和處處理理跨部部門門的的各各種種質(zhì)質(zhì)量量任任務(wù)務(wù)如如何何執(zhí)執(zhí)行行和和協(xié)協(xié)調(diào)調(diào)392022/12/294.人員員管管理理誰是是關(guān)關(guān)鍵鍵人人員員？？除了了GMP指南南上上提提到到的的““至至少少應(yīng)應(yīng)包包括括””的的關(guān)關(guān)鍵鍵人人員員之之外外，，還還有有哪哪些些崗崗位位對對藥藥品品質(zhì)質(zhì)量量的的影影響響最最大大？？建議議通通過過風風險險評評估估程程序序確確定定每每個個崗崗位位的的人人員員如如何何影影響響產(chǎn)產(chǎn)品品質(zhì)質(zhì)量量？？如果果操操作作出出錯錯，，影影響響的的后后果果是是什什么么（（嚴嚴重重性性））？？發(fā)生生錯錯誤誤的的可可能能性性有有多多大大（（可可能能性性））？？誰來來監(jiān)監(jiān)控控，，如如何何監(jiān)監(jiān)控控（（可可監(jiān)監(jiān)測測性性））？？根據(jù)據(jù)風風險險排排序序，，找找出出哪哪些些崗崗位位是是影影響響產(chǎn)產(chǎn)品品質(zhì)質(zhì)量量的的關(guān)關(guān)鍵鍵崗崗位位，，在在這這些些崗崗位位工工作作的的人人員員屬屬于于企企業(yè)業(yè)的的關(guān)關(guān)鍵鍵人人員員。。402022/12/294.人員員管管理理針對對人人員員操操作作對產(chǎn)產(chǎn)品品質(zhì)質(zhì)量量的的影影響響進行行系系統(tǒng)統(tǒng)的的風風險險評評估估：：風險險識識別別：：從生生產(chǎn)產(chǎn)操操作作流流程程和和崗崗位位操操作作規(guī)規(guī)程程中中識識別別““什么么可可能能出出錯錯？””風險險分分析析：：每每項項操操作作如如果果出出錯錯會會導(dǎo)導(dǎo)致致什什么么后后果果？？后后果果的的嚴嚴重重性性、、發(fā)發(fā)生生頻頻率率和和可可監(jiān)監(jiān)測測性性如如何何？？風險險評評定定：：哪哪些些操操作作的的風風險險不不可可接接受受，并并將將其其定定義義為為關(guān)鍵鍵操操作作風險險控控制制：：制制定定有有針針對對性性的的操操作作規(guī)規(guī)程程、、崗崗位位人人員員標標準準、、人人員員上上崗崗前前的的培培訓(xùn)訓(xùn)方方案案和評評估估程程序序，及及相應(yīng)應(yīng)的的監(jiān)控控方方案案，并并確確認認其其有有效效性性風險險回回顧顧：：定期期提提交交生生產(chǎn)產(chǎn)現(xiàn)現(xiàn)場場監(jiān)控控報報告告（（由由車車間間管管理理人人員員和和QA現(xiàn)場場監(jiān)監(jiān)督督員員提提交交））并歸歸檔檔，定定期期評評估估人人員員差差距距，，找找出出哪哪些些人人員員操操作作差差距距的的風風險險不不可可接接受受風險險回回顧顧引引發(fā)發(fā)的的風風險險降降低低措措施施：：根根據(jù)據(jù)人人員員差差距距制定定有有針針對對性性的的繼繼續(xù)續(xù)培培訓(xùn)訓(xùn)的的計計劃劃，，由由人人力力資資源源部部實實施施，，QA監(jiān)控控412022/12/29崗位操作會發(fā)生哪些錯誤操作差錯的危害分析確定關(guān)鍵崗位和關(guān)鍵人員制定崗位職責和人員標準評估職責標準的有效性崗位職責和人員標準跟蹤相關(guān)文件的有效性422022/12/29風險評評估風險降降低回顧跟跟蹤不接受受溝通：：信息收收集、、評估估、管理理、調(diào)查查、報報告等等工具：：問卷表表、管管理結(jié)結(jié)構(gòu)圖圖、魚魚骨圖圖、FMEA等建立崗位職責和人員管理體系接受4.人員管管理QA應(yīng)設(shè)置置專門門的崗崗位負負責人人員的的質(zhì)量量保證證：人員數(shù)數(shù)量人員質(zhì)質(zhì)量標標準的的制定定人員表表現(xiàn)的的審查查和評評估培訓(xùn)計計劃制制定和和執(zhí)行行培訓(xùn)師師管理理培訓(xùn)效效果評評估人員偏偏差和和培訓(xùn)訓(xùn)偏差差相關(guān)文文件和和檔案案管理理432022/12/294.人員管管理人員數(shù)數(shù)量對對藥品品質(zhì)量量的影影響新版GMP第18條企企業(yè)應(yīng)應(yīng)當配配備足夠數(shù)數(shù)量并具有有適當當資質(zhì)質(zhì)（含含學(xué)歷歷、培培訓(xùn)和和實踐踐經(jīng)驗驗）的的管理理和操操作人人員……人員數(shù)數(shù)量不不足會會導(dǎo)致致質(zhì)量量目標標難以以實現(xiàn)現(xiàn)人員數(shù)數(shù)量是是否足足夠需需要驗驗證或或確認認是否有人員員承擔偏差差調(diào)查或OOS調(diào)查、產(chǎn)品品質(zhì)量回顧顧、CAPA評估等“計計劃外”的的工作關(guān)鍵崗位是是否有備用用人員442022/12/294.人員管理QA對人員質(zhì)量量的管理：：對所有關(guān)鍵鍵人員都要要制定可接接受標準：：學(xué)歷（知識識）經(jīng)驗（年限限）能力（體能能）在QA組織結(jié)構(gòu)設(shè)設(shè)計和人力力資源管理理文件中，，要制定關(guān)關(guān)鍵崗位的的人員質(zhì)量量標準和監(jiān)監(jiān)控機制。。確認初始的的和持續(xù)的的培訓(xùn)計劃劃的適合性性：培訓(xùn)的內(nèi)容容、方式和和方法評估培訓(xùn)的效果（有效效性）正式上崗的的批準程序序452022/12/294.人員管理完善的培訓(xùn)訓(xùn)體系是提提升人員質(zhì)質(zhì)量的關(guān)鍵鍵，培訓(xùn)體體系的完善善也應(yīng)建立立在風險管管理的基礎(chǔ)礎(chǔ)上：風險識別：：人員差距距（技能、、知識、意意識等）風險分析：：差距的危危害分析風險評定：：確定培訓(xùn)訓(xùn)需求和制制定培訓(xùn)計計劃風險降低：：實施有效效的培訓(xùn)（（培訓(xùn)師、、培訓(xùn)方式式方法）結(jié)果輸出：：培訓(xùn)記錄錄、報告風險評價和和跟蹤：培培訓(xùn)效果調(diào)調(diào)查和評估估此流程也可可代入ICHQ9的風險評估估程序（見見下圖）462022/12/29人員差距的調(diào)查和識別差距的危害分析確定培訓(xùn)需求和培訓(xùn)方案培訓(xùn)計劃的實施人員差距再評估培訓(xùn)記錄、效果報告培訓(xùn)效果跟蹤472022/12/29風險評估估風險降低低回顧跟蹤蹤不接受溝通：信息收集集、評估估、培訓(xùn)訓(xùn)師管理理、調(diào)查查、報告告等工具：問卷表、、管理結(jié)結(jié)構(gòu)圖、、魚骨圖圖、FMEA等培訓(xùn)計劃制定或修訂的啟動接受4.人員管理理通過差距距分析和和風險評評估確定定培訓(xùn)需需求：對照崗位位說明書書和人員員標準，，定期核核查和評評估人員員質(zhì)量：：自我評估估班組負責責人評估估QA評估列出差距距，確定定哪些是是風險最最大的人人員差距距，起草草評估報報告，歸歸納出培培訓(xùn)需求求此外，人人員因素素導(dǎo)致的的偏差，，需要通通過培訓(xùn)訓(xùn)糾正和和預(yù)防只有來自自于第一一線的實實際培訓(xùn)訓(xùn)需求才才能制定定有針對對性的培培訓(xùn)計劃劃，并對對培訓(xùn)實實際效果果進行評評估482022/12/294.人員管理理影響培訓(xùn)訓(xùn)有效性性的主要要因素：：培訓(xùn)師：：應(yīng)建立培培訓(xùn)師檔檔案：誰誰是培訓(xùn)訓(xùn)師、資資質(zhì)、培培訓(xùn)記錄錄和評價價信息培訓(xùn)師的的培訓(xùn)（（TTT）：培訓(xùn)訓(xùn)的有效效期培訓(xùn)師的的培訓(xùn)效效果評價價培訓(xùn)的方方式方法法：宣講灌輸輸式：當當前的主主流培訓(xùn)訓(xùn)方式一對一或或一對多多輔導(dǎo)（（Coach）：經(jīng)驗驗傳授實際操作作培訓(xùn)（（OJT）：SOPs情景培訓(xùn)訓(xùn)：問題題解決或或案例討討論自我培訓(xùn)訓(xùn)：指定定目標自自學(xué)，e-learning跟班培訓(xùn)訓(xùn)：工廠廠學(xué)校、、培訓(xùn)師師跟隨其他方式式：參觀觀、研討討會、客客戶交流流等492022/12/294.人員管理培訓(xùn)的效果評評估：第一層級：參參加培訓(xùn)的人人數(shù)和當場反反饋第二層級：考考試的分數(shù)第三層級：培培訓(xùn)后的實際際效果第四層級：培培訓(xùn)所創(chuàng)造的的效益第五層級：培培訓(xùn)對企業(yè)發(fā)發(fā)展戰(zhàn)略和生生存的影響502022/12/294.人員管理小結(jié)：人員員的監(jiān)督管管理要預(yù)先識別別人員操作作可能發(fā)生生哪些錯誤誤，進行風風險分析確定關(guān)鍵崗崗位、關(guān)鍵鍵人員和關(guān)關(guān)鍵操作，，建立培訓(xùn)訓(xùn)和監(jiān)控措措施對人員操作作失誤或問問題應(yīng)按偏偏差報告，，并進行根根本原因調(diào)調(diào)查，針對對根本原因因制定預(yù)防防措施定期進行人人員差距分分析，將關(guān)關(guān)鍵差距納納入培訓(xùn)計計劃，并監(jiān)監(jiān)督實施要建立以風風險為基礎(chǔ)礎(chǔ)的培訓(xùn)體體系，對培培訓(xùn)做有效效的監(jiān)督管管理，提高高培訓(xùn)的針針對性和有有效性定期回顧關(guān)關(guān)鍵崗位、、關(guān)鍵人員員和關(guān)鍵操操作的范圍圍，標準適適合性和監(jiān)監(jiān)控措施的的有效性，，如發(fā)現(xiàn)仍仍然存在風風險，應(yīng)制制定預(yù)防糾糾正措施512022/12/295.廠房設(shè)施設(shè)設(shè)備的確認認、改造與與維護廠房設(shè)施設(shè)設(shè)備的確認認：無論是驗證證還是確認認，都必須須要預(yù)先設(shè)設(shè)定可接受受標準。因因此，廠房房和關(guān)鍵設(shè)設(shè)備在設(shè)計計確認之前前必須通過過正式的風風險評估程程序識別所所有影響GMP符合性和產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)量的的關(guān)鍵因素素，設(shè)定控控制范圍或或控制標準準（URS）URS應(yīng)形成正式式文件，由由質(zhì)量部門門負責人簽簽字批準。。廠房設(shè)施施設(shè)備的確確認必須符符合URS，如果需要要對URS進行修改應(yīng)應(yīng)履行正式式的變更程程序，并重重新評估風風險。特別是在廠廠房的設(shè)計計階段，應(yīng)應(yīng)預(yù)留充分分的時間研研究制定URS，與GMP專家、工藝藝設(shè)計專家家合作進行行廠房的““概念設(shè)計計”。應(yīng)確定再確確認周期，，定期評估估廠房設(shè)施施設(shè)備的確確認狀態(tài)。。522022/12/29把GMP的符符合合性性設(shè)設(shè)計計到到廠廠房房中中5.廠房房設(shè)設(shè)施施設(shè)設(shè)備備的的改改造造與與維維護護廠房房設(shè)設(shè)計計和和建建造造前前對對URS的確確認認：：根據(jù)據(jù)人人流流、、物物流流、、工工藝藝流流等等進進行行風風險險分分析析，，明明確確對對廠廠房房設(shè)設(shè)計計的的設(shè)設(shè)計計需需求求，，如如：：物流流和和人人流流減小小污污染染昆蟲蟲的的控控制制措措施施防止止混混淆淆開放放還還是是封封閉閉型型的的設(shè)設(shè)備備潔凈凈區(qū)區(qū)還還是是隔隔離離技技術(shù)術(shù)專用用的的或或分分立立的的設(shè)設(shè)施施設(shè)設(shè)備備………532022/12/295.廠房房設(shè)設(shè)施施設(shè)設(shè)備備的的改改造造與與維維護護廠房房設(shè)設(shè)計計和和確確認認：：通過過危危害害分分析析識識別別特特定定的的藥藥品品生生產(chǎn)產(chǎn)對對廠廠房房設(shè)設(shè)施施的的要要求求，，即即關(guān)關(guān)鍵鍵控控制制點點（（CCPs）：：對產(chǎn)產(chǎn)品品質(zhì)質(zhì)量量特特性性的的影影響響對生生產(chǎn)產(chǎn)工工藝藝的的影影響響適合合的的評評估估工工具具：：工藝藝圖圖流程程圖圖HACCPFMEA以下下主主要要以以口口服服固固體體制制劑劑生生產(chǎn)產(chǎn)廠廠房房和和設(shè)設(shè)備備為為例例，，無無菌菌制制劑劑將將在在第第七七部部分分中中涉涉及及。。542022/12/295.廠房房設(shè)設(shè)施施設(shè)設(shè)備備的的改改造造與與維維護護口服服固固體體制制劑劑廠房房設(shè)設(shè)計計應(yīng)應(yīng)考考慮慮到到所所有有潛潛在在風風險險，，詳細細制制定定用用戶戶需需求求標標準準（（URS），，例如如：：年產(chǎn)產(chǎn)量量和和批批產(chǎn)產(chǎn)量量對對廠廠房房設(shè)設(shè)備備的的要要求求工藝藝流流程程和和具具體體的的技技術(shù)術(shù)解解決決方方案案專用用設(shè)設(shè)備備或或多多用用途途設(shè)設(shè)備備、、密密閉閉設(shè)設(shè)備備或或開開放放設(shè)設(shè)備備、、一一體體化化設(shè)設(shè)備備或或分分立立設(shè)設(shè)備備，及設(shè)備備的清潔潔驗證人流、物物流，及及可能的的交叉污污染原輔料配配方比例例，物料、中間產(chǎn)產(chǎn)品的存存放空間間每臺設(shè)備備所需的的體積、、高度和和所需的的面積和和空間每個房間間的定義義和需配配套的公共設(shè)施施資源空調(diào)凈化化系統(tǒng)、壓差和氣流組組織粉塵污染染和捕塵塵生產(chǎn)、質(zhì)質(zhì)量操作作流程，，如取樣樣、送檢檢、中間間產(chǎn)品的的存儲和和輸送等等……552022/12/295.廠房設(shè)施施設(shè)備的的改造與與維護口服固體體制劑生生產(chǎn)如何何減輕清清潔驗證證的壓力力：采用分立立設(shè)備的的非專用用廠房在在變更產(chǎn)產(chǎn)品時較較難通過過總殘留留量不超超過1/1000日劑量或或總殘留留小于10ppm的清潔驗驗證標準準（圖例例）：562022/12/295.廠房設(shè)設(shè)施設(shè)設(shè)備的的改造造與維維護使用IBC系統(tǒng)生生產(chǎn)口口服固固體制制劑，，與傳傳統(tǒng)的的分立立式設(shè)設(shè)備相相比有有明顯顯優(yōu)勢勢：提高生生產(chǎn)能能力和和產(chǎn)品品質(zhì)量量減少粉粉塵和和交叉叉污染染風險險提高可可追溯溯性和和過程程控制制能力力更容易易符合合清潔潔驗證證要求求提高生生產(chǎn)效效率、、節(jié)約約成本本其他備備選的的廠房房設(shè)計計理念念有：：自動化化控制制系統(tǒng)統(tǒng)重力流流系統(tǒng)統(tǒng)分離走走廊系系統(tǒng)巷導(dǎo)車車搬運運系統(tǒng)統(tǒng)572022/12/295.廠房設(shè)設(shè)施設(shè)設(shè)備的的改造造與維維護制藥設(shè)設(shè)備展展會上上看到到的國國產(chǎn)IBC系列設(shè)設(shè)備：：582022/12/295.廠房設(shè)設(shè)施設(shè)設(shè)備的的改造造與維維護自動化化控制制系統(tǒng)統(tǒng)的示示例（（用條條碼系系統(tǒng)進進行過過程控控制））：592022/12/29IBC清洗站5.廠房設(shè)施設(shè)設(shè)備的改造造與維護重力流、巷巷導(dǎo)車廠房房系統(tǒng)的示示例：602022/12/295.廠房設(shè)施設(shè)設(shè)備的改造造與維護612022/12/29因此此，，在在廠廠房房改改造造/重建建過過程程中中，，概概念念設(shè)設(shè)計計是是重重要要步步驟驟：：概念念設(shè)設(shè)計計由由GMP專家家和和資資深深設(shè)設(shè)計計師師承承擔擔，，應(yīng)應(yīng)在在深深入入溝溝通通基基礎(chǔ)礎(chǔ)上上細細化化企企業(yè)業(yè)的的URS，并并在在廠廠房房的的概概念念設(shè)設(shè)計計中中得得以以實實現(xiàn)現(xiàn)。。A.概念念設(shè)設(shè)計計：：設(shè)設(shè)計計師師是是GMP專家家和和工工藝藝專專家家，，深深入入與與企企業(yè)業(yè)溝溝通通B.施工工設(shè)設(shè)計計：：設(shè)設(shè)計計院院的的設(shè)設(shè)計計團團隊隊將將概概念念設(shè)設(shè)計計細細化化，，轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)化化成成施施工工圖圖C.廠房房建建設(shè)設(shè)：：按按照照設(shè)設(shè)計計施施工工，，企企業(yè)業(yè)監(jiān)監(jiān)督督，，做做安安裝裝確確認認、、運運行行確確認認時間間資金金AABBCC問題題：：中中國國95%以上上的的制制藥藥廠廠房房設(shè)設(shè)計計中中沒沒有有概概念念設(shè)設(shè)計計階階段段。。5.廠房房設(shè)設(shè)施施設(shè)設(shè)備備的的改改造造與與維維護護廠房房設(shè)設(shè)施施設(shè)設(shè)備備的的維維護護：：預(yù)防防性性維維護護是是按按照照預(yù)預(yù)先先制制定定的的程程序序?qū)S廠房房設(shè)設(shè)施施設(shè)設(shè)備備采采取取的的常常規(guī)規(guī)維維修修保保養(yǎng)養(yǎng)措措施施。。非預(yù)預(yù)防防性性維維護護源源自自于于生生產(chǎn)產(chǎn)過過程程中中發(fā)發(fā)現(xiàn)現(xiàn)的的設(shè)設(shè)備備故故障障或或不不良良趨趨勢勢，，應(yīng)應(yīng)按按照照偏偏差差調(diào)調(diào)查查程程序序?qū)Ω颈驹蛞蜻M進行行調(diào)調(diào)查查，，并并進進行行風風險險評評估估，，必必要要時時應(yīng)應(yīng)制制定定相相應(yīng)應(yīng)的的預(yù)預(yù)防防糾糾正正措措施施（（預(yù)預(yù)防防性性維維護護措措施施）），，并并對對其其有有效效性性進進行行跟跟蹤蹤和和審審核核。。定期期評評估估生生產(chǎn)產(chǎn)運運行行過過程程中中的的質(zhì)質(zhì)量量風風險險，，有有些些生生產(chǎn)產(chǎn)操操作作中中的的識識別別的的風風險險源源自自于于廠廠房房設(shè)設(shè)備備的的不不完完善善，，可可通通過過廠廠房房設(shè)設(shè)施施設(shè)設(shè)備備的的改改造造提提升升生生產(chǎn)產(chǎn)工工藝藝的的穩(wěn)穩(wěn)定定性性和和產(chǎn)產(chǎn)品品質(zhì)質(zhì)量量的的穩(wěn)穩(wěn)定定性性。。622022/12/295.廠房設(shè)施設(shè)備備的改造與維維護小結(jié)：廠房設(shè)設(shè)施設(shè)備現(xiàn)場場管理中常見見的問題由于廠房設(shè)計計過程中對URS的認識不全面面，導(dǎo)致在藥藥品生產(chǎn)的現(xiàn)現(xiàn)場管理中出出現(xiàn)硬傷缺少定期的設(shè)設(shè)備狀態(tài)回顧顧，及設(shè)備的的再驗證/確認的計劃在生產(chǎn)運行中中，對出現(xiàn)的的設(shè)備設(shè)施故故障不報告，，或沒有記錄錄設(shè)備不具備的的可驗證性或或無法通過驗驗證，例如關(guān)關(guān)鍵的難清洗洗部位無法拆拆卸清洗，分分立的設(shè)備難難以通過清潔潔驗證等設(shè)施設(shè)備缺少少狀態(tài)標識或或標識不明確確缺少預(yù)防性維維修計劃，或或與設(shè)備服務(wù)務(wù)商簽訂的技技術(shù)協(xié)議不符符合要求632022/12/296.倉儲與物料管管理要對物料進行行分類，以便便區(qū)別管理：：核心物料：具具有生物活性性的原料藥關(guān)鍵物料：起起始物料、與與藥品接觸的的包裝材料普通固體物料料：普通化學(xué)學(xué)物質(zhì)有機溶溶劑：：同時時可能能是易易燃易易爆物物料特殊物物料：：易燃易易爆危危險品品高毒性性、高高敏感感性、、高活活性受控物物料：：標簽說說明書書、文文字包包裝材材料退貨和和不合合格品品642022/12/296.倉儲與與物料料管理理關(guān)鍵物物料：：原料料藥、、部分分輔料料和內(nèi)內(nèi)包裝裝材料料為什么么關(guān)鍵鍵？（（以片片劑為為例））對含量量和雜雜質(zhì)含含量的的影響響主要取取決于于原料料藥（（核心心物料料）對含量量均一一度的的影響響對原料料藥分分散度度有影影響的的部分分輔料料對生物物利用用度的的影響響原料藥藥：粉粉體性性質(zhì)、、晶型型輔料：：特殊殊理化化性質(zhì)質(zhì)，影影響溶溶出度度包裝材材料的的影響響密閉度度／透透氣性性：微微生物物污染染、光光照、、氧化化、受受潮652022/12/296.倉儲儲與與物物料料管管理理物料料供供應(yīng)應(yīng)商商的的管管理理：：對關(guān)關(guān)鍵鍵物物料料的的供供應(yīng)應(yīng)商商應(yīng)應(yīng)執(zhí)執(zhí)行行嚴嚴格格的的風風險險管管理理程程序序。。運用用風風險險管管理理程程序序確確定定關(guān)關(guān)鍵鍵物物料料的的用用戶戶需需求求標標準準（（URS），，作作為為選選擇擇合合格格供供應(yīng)應(yīng)商商的的標標準準。。對關(guān)關(guān)鍵鍵物物料料的的質(zhì)質(zhì)量量檢檢測測項項目目和和方方法法進進行行風風險險評評估估，，并并與與供供應(yīng)應(yīng)商商簽簽訂訂質(zhì)質(zhì)量量協(xié)協(xié)議議，，確確定定各各自自的的質(zhì)質(zhì)量量責責任任。。應(yīng)定定期期對對關(guān)關(guān)鍵鍵物物料料供供應(yīng)應(yīng)商商進進行行現(xiàn)現(xiàn)場場審審計計，，根根據(jù)據(jù)風風險險分分析析制制定定現(xiàn)現(xiàn)場場審審核核表表，，并并對對現(xiàn)現(xiàn)場場審審計計員員進進行行有有效效的的培培訓(xùn)訓(xùn)。。對關(guān)關(guān)鍵鍵物物料料應(yīng)應(yīng)定定期期進進行行質(zhì)質(zhì)量量回回顧顧分分析析，，考考察察質(zhì)質(zhì)量量穩(wěn)穩(wěn)定定性性，，如如發(fā)發(fā)現(xiàn)現(xiàn)異異常常趨趨勢勢，，應(yīng)應(yīng)及及時時調(diào)調(diào)查查，，必必要要時時應(yīng)應(yīng)對對供供應(yīng)應(yīng)商商進進行行現(xiàn)現(xiàn)場場審審計計。。662022/12/296.倉儲儲與與物物料料管管理理關(guān)鍵鍵物物料料的的風風險險管管理理：：風險識別別：根據(jù)據(jù)制劑的的特殊技技術(shù)要求求制定關(guān)關(guān)鍵物料料的“用用戶標準準”風險評估估：收集集資料，，評估潛潛在風險險，收集集的資料料包括供應(yīng)商資資質(zhì)證明明文件質(zhì)量標準準與URS的差距供應(yīng)商現(xiàn)現(xiàn)場GMP審計報告告（起草草風險為為基礎(chǔ)的的審核清清單）其他：如如原料藥藥雜質(zhì)檔檔案風險評定定：供應(yīng)應(yīng)商的批批準或否否決風險降低低：關(guān)鍵鍵項目的的檢測，，增加備備用供應(yīng)應(yīng)商等風險接受受：合格格供應(yīng)商商目錄的的發(fā)放風險審核核：建立立供應(yīng)商商檔案，，定期對對關(guān)鍵物物料進行行質(zhì)量回回顧審核核672022/12/296.倉儲與物物料管理理倉儲的現(xiàn)現(xiàn)場管理理，包括括以下內(nèi)內(nèi)容：物料的接接收：接接收環(huán)境境、物料料核查和和清潔、、物料接接收檔案案物料的儲儲藏環(huán)境境：溫、、濕度控控制，昆昆蟲和嚙嚙齒動物物的控制制，控制制措施的的有效性性評估，，相關(guān)設(shè)設(shè)備的性性能確認認問題，，門窗的的管理物料的分分區(qū)存放放：注意意高敏感感藥物的的隔離存存放問題題物料的標標識：標標識應(yīng)跟跟隨每一一個包裝裝物料的取取樣：取取樣環(huán)境境和捕塵塵存在的的問題物料的發(fā)發(fā)放：稱稱重的問問題倉儲信息息的記錄錄、歸檔檔和回顧顧：倉儲儲信息應(yīng)應(yīng)具備可可回顧性性物料的使使用和中中間產(chǎn)品品的管理理：稱重重和配料料前的審審核，中中間產(chǎn)品品的儲存存環(huán)境682022/12/297.生產(chǎn)工藝過過程控制生產(chǎn)工藝的的研發(fā)：首先建立產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)量目目標檔案（（QTPP,QualityTargetProductProfile）識別藥品的的關(guān)鍵質(zhì)量量特性（CQAs）研究原輔料料成分的質(zhì)質(zhì)量特性選擇一種適適合的生產(chǎn)產(chǎn)工藝，并并設(shè)置關(guān)鍵鍵工藝參數(shù)數(shù)（CPPs）制定適合的的質(zhì)量控制制戰(zhàn)略研發(fā)資料向向生產(chǎn)場地地轉(zhuǎn)移之后后，應(yīng)進一一步研究生生產(chǎn)過程中中可能對藥藥品CQAs產(chǎn)生影響的的所有潛在在因素。前期研發(fā)對對工藝參數(shù)數(shù)變化對產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)量影影響的認識識越充分、、越深入，，生產(chǎn)過程程中產(chǎn)生的的工藝偏差差和變更就就越少。692022/12/29建立QTPP各質(zhì)量目標的風險分析確定藥品的CQAs制定技術(shù)方案，設(shè)置CPPs制定適合的質(zhì)量控制戰(zhàn)略藥品工藝規(guī)程/質(zhì)量標準工藝/質(zhì)量跟蹤，再評估702022/12/29風險評估風險降低回顧跟蹤不接受溝通：知識/經(jīng)驗/信息收集共共享、評估估、調(diào)查、、報告等工具：問卷表、工工藝圖、設(shè)設(shè)計圖、魚魚骨圖、FMEA等藥品研發(fā)項目的啟動接受7.生產(chǎn)工藝過過程控制應(yīng)建立不斷斷提高工藝藝控制水平平的機制：：工藝投入生生產(chǎn)運行之之后，應(yīng)定定期對進行行回顧分析析或產(chǎn)品質(zhì)質(zhì)量回顧分分析，發(fā)現(xiàn)現(xiàn)生產(chǎn)工藝藝過程存在在的問題和和不良趨勢勢采用各種質(zhì)質(zhì)量控制數(shù)數(shù)據(jù)的偏離離度，如采采用工藝能能力指數(shù)（（Cpk）計算工藝藝穩(wěn)定性，，運用6管理產(chǎn)品的的質(zhì)量穩(wěn)定定性要對關(guān)鍵控控制參數(shù)與與中間產(chǎn)品品和產(chǎn)品質(zhì)質(zhì)量的關(guān)聯(lián)聯(lián)系進行分分析每一次質(zhì)量量回顧應(yīng)回回顧上一次次質(zhì)量回顧顧中制定的的整改措施施有效性和和已接受的的殘留風險險712022/12/297.生產(chǎn)工藝過程程控制工藝能力