新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2022年版）-骨與軟組織腫瘤用藥

骨與軟組織腫瘤用藥一、依維莫司Everolimus制劑與規(guī)格：片劑：2.5mg、5mg、10mg適應(yīng)證：1.需要治療干預(yù)但不適于手術(shù)切除的結(jié)節(jié)性硬化癥相關(guān)的室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤成人和兒童患者。本品的有效性主要通過可持續(xù)的客觀緩解（即腫瘤體積的縮?。﹣碜C明。尚未證明結(jié)節(jié)性硬化癥相關(guān)的室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤的患者能否獲得疾病的相關(guān)癥狀改善和總生存期延長。2.用于治療無需立即手術(shù)治療的結(jié)節(jié)性硬化癥相關(guān)的腎血管平滑肌脂肪瘤成人患者。合理用藥要點(diǎn)：1.本品推薦劑量為10mg/次，每天一次，口服，在每一天同一時(shí)間服用，可與食物同服或不同服，不應(yīng)咀嚼和壓碎。2.遺漏劑量：本品在正常服用時(shí)間后6小時(shí)內(nèi)均可補(bǔ)服遺漏劑量，超過6小時(shí)后應(yīng)跳過該劑量，次日按正常時(shí)間服用本品。不可將劑量翻倍以彌補(bǔ)遺漏劑量。3.肝功能損傷會(huì)使依維莫司暴露量增加，按如下方式進(jìn)行給藥調(diào)整：（1）輕度肝功能損傷：推薦劑量為每天7.5mg；如果不能很好地耐受，可將劑量降至每天5mg。（2）中度肝功能損傷：推薦劑量是每天5mg；如果不能很好地耐受，可將劑量降至每天2.5mg。（3）重度肝功能損傷：如果預(yù)期的獲益高于風(fēng)險(xiǎn)，可以采用每天2.5mg，但不得超過這一劑量。4.用藥期間必須注意常見的口腔炎等；應(yīng)特別注意間質(zhì)性肺炎的發(fā)生，可能會(huì)發(fā)生肌酐、血糖和血脂異常，注意用藥期間復(fù)查。5.避免聯(lián)合使用CYP3A4強(qiáng)效誘導(dǎo)劑，確需聯(lián)合使用的，需增加劑量，最大劑量每天20mg。如需使用CYP3A4中度抑制劑或P-糖蛋白抑制劑，減量至每天2.5mg，如果耐受可增加至劑量每天5mg。避免聯(lián)合使用可抑制CYP和P-糖蛋白活性的食物或營養(yǎng)補(bǔ)充劑，如葡萄柚汁等。6.在本品治療期間應(yīng)避免接種活疫苗，避免與接種過活疫苗的人密切接觸。7.妊娠婦女服用時(shí)可能對(duì)胎兒產(chǎn)生危害，應(yīng)充分告知。二、地舒單抗Denosumab制劑與規(guī)格：注射劑：120mg（1.7ml）/瓶適應(yīng)證：1.治療不可手術(shù)切除或手術(shù)切除可能導(dǎo)致嚴(yán)重功能障礙的骨巨細(xì)胞瘤，包括成人和骨骼發(fā)育成熟（定義為至少一處成熟長骨且體重≥45kg）的青少年患者。2.用于多發(fā)性骨髓瘤和實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移患者中骨相關(guān)事件預(yù)防。合理用藥要點(diǎn)：1.地舒單抗治療120mg/次，每4周一次，皮下注射（上臂、大腿或腹部），禁止靜脈、肌肉和皮內(nèi)注射，治療第1個(gè)月的第8和第15天需地舒單抗120mg皮下補(bǔ)充注射各一次。2.地舒單抗治療前必須先檢測血鈣水平，如有低鈣血癥需要先糾正。對(duì)于有易發(fā)生低鈣血癥和礦物質(zhì)代謝失衡傾向患者（如有甲狀旁腺功能減退癥史、甲狀腺和甲狀旁腺手術(shù)史、營養(yǎng)不良、小腸切除、嚴(yán)重腎功能損傷如肌酐清除率≤30ml/min和/或接受透析和鈣補(bǔ)充不足/無鈣補(bǔ)充），臨床需密切監(jiān)測其血肌酐及血電解質(zhì)水平（如磷和鎂），并指導(dǎo)此類患者關(guān)注低鈣血癥的癥狀，每天服用鈣500mg和維生素D400IU以治療或預(yù)防低鈣血癥。地舒單抗不宜與雙膦酸鹽聯(lián)合使用。3.服用免疫抑制劑或免疫系統(tǒng)受損的患者接受地舒單抗治療發(fā)生嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)增加，用藥前需充分考慮效益-風(fēng)險(xiǎn)比。對(duì)于使用地舒單抗發(fā)生嚴(yán)重感染者，醫(yī)師應(yīng)評(píng)估繼續(xù)用藥的風(fēng)險(xiǎn)。4.下頜骨壞死（可自發(fā)性發(fā)生）通常伴隨著拔牙和延遲愈合的局部感染發(fā)生。地舒單抗開始治療前應(yīng)進(jìn)行常規(guī)的口腔檢查，治療開始后需保持良好的口腔衛(wèi)生。治療期間避免侵入性齒科手術(shù)和操作（如拔牙、牙科植入、骨手術(shù)等）。如發(fā)生下頜骨壞死，針對(duì)下頜骨壞死的治療可能反倒加重病情，此時(shí)應(yīng)考慮停藥。5.建議育齡期婦女在接受治療期間以及在最后一劑治療后至少5個(gè)月內(nèi)采取有效的避孕措施。6.常見不良反應(yīng)包括關(guān)節(jié)痛、頭痛、惡心、背部疼痛、疲勞和四肢疼痛。三、安羅替尼Anlotinib制劑與規(guī)格：膠囊：8mg、10mg、12mg適應(yīng)證：適用于腺泡狀軟組織肉瘤、透明細(xì)胞肉瘤以及既往至少接受過含蒽環(huán)類化療方案治療后進(jìn)展或復(fù)發(fā)的其他晚期軟組織肉瘤患者的治療。合理用藥要點(diǎn)：1.安羅替尼的推薦劑量為12mg/次，每天一次，早餐前口服。連續(xù)服藥2周，停藥1周，即3周（21天）為一個(gè)治療周期，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。用藥期間如出現(xiàn)漏服，確認(rèn)距下次用藥時(shí)間短于12小時(shí)，則不再補(bǔ)服。2.安羅替尼所致的不良反應(yīng)可通過對(duì)癥治療、暫停用藥和/或調(diào)整劑量等方式處理。根據(jù)不良反應(yīng)程度，建議在醫(yī)師指導(dǎo)下按以下方法調(diào)整劑量：（1）第1次調(diào)整劑量：10mg/次，每天一次，連服2周，停藥1周。（2）第2次調(diào)整劑量：8mg/次，每天一次，連服2周，停藥1周。如8mg劑量仍無法耐受，應(yīng)永久停用。發(fā)生非出血性不良反應(yīng)時(shí)，參照表3的總原則進(jìn)行劑量調(diào)整。3.出血是安羅替尼最重要的不良反應(yīng)，具有出血風(fēng)險(xiǎn)、凝血功能異常患者應(yīng)慎用安羅替尼，服藥期間應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測凝血酶原時(shí)間和INR。一旦出現(xiàn)2級(jí)出血事件應(yīng)暫停用藥，如2周內(nèi)能恢復(fù)至＜2級(jí)者下調(diào)一個(gè)劑量繼續(xù)用藥；如再次出現(xiàn)，應(yīng)考慮永久停用。一旦出現(xiàn)3級(jí)或以上的出血事件，永久停用。當(dāng)發(fā)生出血的不良反應(yīng)時(shí)參照下表進(jìn)行劑量調(diào)整。表15安羅替尼發(fā)生出血不良反應(yīng)時(shí)的劑量調(diào)整原則出血事件*劑量調(diào)整原則2級(jí)暫停給藥，并采取積極對(duì)癥治療處理；2周內(nèi)能恢復(fù)至＜2級(jí)時(shí)，下調(diào)一個(gè)劑量繼續(xù)用藥≥3級(jí)永久停用，并采取緊急醫(yī)學(xué)干預(yù)處理*出血不良反應(yīng)包括：咯血、消化道出血、鼻出血、支氣管出血、牙齦出血、肉眼血尿、便潛血和腦出血等。用藥前4周內(nèi)出現(xiàn)≥CTCAE3級(jí)的任何出血事件、存在未愈合創(chuàng)口、潰瘍或骨折和6個(gè)月內(nèi)發(fā)生過動(dòng)/靜脈血栓事件如腦血管意外（包括暫時(shí)性缺血性發(fā)作）、深靜脈血栓及肺栓塞的患者，應(yīng)在醫(yī)師指導(dǎo)下用藥，對(duì)聯(lián)合使用華法林的患者應(yīng)每1～2周監(jiān)測凝血酶原時(shí)間和INR值，并注意臨床出血跡象。4.高血壓是安羅替尼最常見的不良反應(yīng)，用藥期間應(yīng)密切監(jiān)測血壓，高血壓多在開始服藥后2周內(nèi)出現(xiàn)，利尿劑、β受體阻滯劑和鈣通道拮抗劑等常規(guī)降血壓藥物一般可以控制。開始用藥后的前6周應(yīng)每天監(jiān)測血壓，后續(xù)用藥期間每周監(jiān)測血壓2～3次，發(fā)現(xiàn)血壓升高或頭痛頭暈癥狀應(yīng)積極與醫(yī)師溝通并在醫(yī)師指導(dǎo)下接受降壓藥物治療，暫停安羅替尼治療或劑量調(diào)整。當(dāng)發(fā)生3～4級(jí)高血壓（收縮壓≥180mmHg或舒張壓≥110mmHg），應(yīng)暫停用藥；如恢復(fù)用藥后再次出現(xiàn)3～4級(jí)高血壓，應(yīng)下調(diào)一個(gè)劑量后繼續(xù)用藥。如3～4級(jí)高血壓持續(xù)，建議停藥。出現(xiàn)高血壓危象的患者，應(yīng)立即停藥并接受心血管?？浦委煛?.安羅替尼可能延長QTc間期，QTc間期延長可能導(dǎo)致室性快速性心律失常（如尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速）或猝死風(fēng)險(xiǎn)增加?；加邢忍煨蚤LQTc間期綜合征的患者應(yīng)避免用藥，患有充血性心力衰竭、血電解質(zhì)異常或使用已知能夠延長QTc間期藥物的患者應(yīng)定期（每3～6周）接受心電圖和血電解質(zhì)的檢測。連續(xù)兩次獨(dú)立心電圖檢測QTc間期＞500ms的患者應(yīng)暫停用藥，直至QTc間期≤480ms或降至基線水平（當(dāng)基線QTc間期＞480ms），應(yīng)下調(diào)一個(gè)劑量用藥。對(duì)于出現(xiàn)任何級(jí)別的QTc間期延長（≥450ms）并伴有如下任何一種情況：尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速、多形性室性心動(dòng)過速、嚴(yán)重心律失常的癥狀和體征的患者應(yīng)永久停用，并及時(shí)去心血管?？凭驮\。6.腫瘤患者肺及胸膜下病灶退縮存在自發(fā)性氣胸風(fēng)險(xiǎn)，安羅替尼治療期間或治療后突發(fā)胸痛或呼吸困難等癥狀應(yīng)立即就醫(yī)，確認(rèn)氣胸后應(yīng)行胸腔閉式引流術(shù)或其他醫(yī)學(xué)干預(yù)。7.安羅替尼可引起轉(zhuǎn)氨酶或總膽紅素升高。輕中度肝功能損傷患者慎用，重度肝功能損傷患者禁用。8.基礎(chǔ)腎功能損傷患者慎用安羅替尼，每6～8周檢查尿常規(guī)，對(duì)連續(xù)兩次尿蛋白（++）以上者進(jìn)行24小時(shí)尿蛋白定量檢測，根據(jù)不良反應(yīng)級(jí)別采取包括暫停用藥、劑量調(diào)整和永久停用等處理措施。9.在安羅替尼治療開始前，建議檢測基線甲狀腺功能，在治療期間，對(duì)所有患者應(yīng)密切觀察甲狀腺功能減退的體征和癥狀，定期進(jìn)行甲狀腺功能的實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測，對(duì)甲狀腺功能減退的患者進(jìn)行規(guī)范治療。10.安羅替尼可能導(dǎo)致腹瀉，用藥期間，注意評(píng)估是否有脫水或電解質(zhì)失衡，必要時(shí)考慮靜脈補(bǔ)液，使用洛哌丁胺、益生菌和蒙脫石散治療。嚴(yán)重時(shí)也可考慮預(yù)防性抗生素治療并加用生長抑素。對(duì)發(fā)生嚴(yán)重或持續(xù)性腹瀉甚至脫水的患者，如果可以排除或鑒別其他腹瀉原因（腸道菌群紊亂、免疫功能低下、類癌綜合征等）導(dǎo)致的腹瀉外，可采取包括暫停用藥、下調(diào)一個(gè)劑量直至永久停用，并根據(jù)腹瀉原因積極治療。11.安羅替尼治療可能導(dǎo)致出現(xiàn)口腔疼痛、口腔黏膜炎和牙疼。牙齦、口腔腫痛患者應(yīng)保持口腔清潔、止痛，減少多重感染，防止口腔黏膜炎進(jìn)一步加重。推薦使用含利多卡因、碳酸氫鈉或氯己定等成分的含漱劑或涂劑對(duì)癥處理，促進(jìn)口腔黏膜愈合。注意均衡營養(yǎng)和水的攝取，膳食個(gè)體化，避免熱、辛辣食物，忌煙酒，禁用含酒精的含漱劑，必要時(shí)可到口腔專科就診。發(fā)生牙齦、口腔腫痛時(shí)，可采取暫停用藥、下調(diào)一個(gè)劑量直至永久停用措施。12.手足綜合征多在安羅替尼給藥2周內(nèi)出現(xiàn)，表現(xiàn)為手足掌底部位皮膚腫脹、剝落、水泡、皸裂、出血或紅斑的復(fù)合表現(xiàn)，常伴有疼痛。2級(jí)手足綜合征患者應(yīng)采取對(duì)癥治療處理，包括加強(qiáng)皮膚護(hù)理，保持皮膚清潔，避免繼發(fā)感染，避免壓力和摩擦；局部使用含尿素和糖皮質(zhì)激素成分的乳液或潤滑劑；發(fā)生感染時(shí)局部使用抗真菌藥或抗生素治療，建議在皮膚?？漆t(yī)師指導(dǎo)下使用。如出現(xiàn)≥3級(jí)的手足綜合征，應(yīng)下調(diào)一個(gè)劑量后繼續(xù)用藥。如不良反應(yīng)仍持續(xù)，應(yīng)永久停用。13.出現(xiàn)血脂異常的患者建議調(diào)整為低脂飲食?！?級(jí)的高膽固醇血癥（≥7.75mmol/L）或≥2級(jí)的高甘油三酯血癥（≥2.5倍ULN），應(yīng)使用羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑等降血脂藥物治療。14.尚不確定安羅替尼是否可導(dǎo)致癲癇或增加癲癇風(fēng)險(xiǎn)，既往有癲癇病史的患者應(yīng)慎用。15.可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征在VEGFR抑制劑類藥物治療腫瘤中有報(bào)道，并且可能致命。在安羅替尼研究中尚未報(bào)告此類事件發(fā)生，在實(shí)際使用過程中，應(yīng)密切監(jiān)測相關(guān)的癥狀和體征，一旦發(fā)生可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征的患者應(yīng)永久停用。16.安羅替尼可能影響患者傷口愈合，建議準(zhǔn)備接受重大外科手術(shù)的患者暫停給藥以預(yù)防術(shù)后傷口愈合延遲，術(shù)后何時(shí)恢復(fù)用藥由臨床醫(yī)師根據(jù)患者具體情況判斷。17.尚未確定安羅替尼在18歲以下兒童和青少年患者的安全性和有效性。老年患者（≥65歲）使用安羅替尼時(shí)，無需調(diào)整用藥劑量。18.育齡期女性在接受安羅替尼治療期間和治療結(jié)束至少6個(gè)月內(nèi)應(yīng)采取有效的避孕措施，妊娠期及哺乳期婦女禁用。19.建議安羅替尼避免與CYP1A2和CYP3A4強(qiáng)效抑制劑及強(qiáng)效誘導(dǎo)劑聯(lián)合使用。四、拉羅替尼Larotrectinib制劑與規(guī)格：膠囊：25mg、100mg；口服溶液：50ml：1000mg適應(yīng)證：拉羅替尼膠囊適用于符合下列條件的成人和兒童實(shí)體瘤患者：經(jīng)充分驗(yàn)證的檢測方法診斷為攜帶神經(jīng)營養(yǎng)酪氨酸受體激酶（NTRK）融合基因且不包括已知獲得性耐藥突變；患有局部晚期、轉(zhuǎn)移性疾病或手術(shù)切除可能導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥的患者，以及無滿意替代治療或既往治療失敗的患者。合理用藥要點(diǎn)：1.成人患者的推薦劑量為100mg/次，每天兩次，口服，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。兒童患者的劑量基于體表面積，兒童患者的推薦劑量為100mg/m2，每天兩次，最大劑量為100mg/次，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。2.劑量調(diào)整：對(duì)于所有2級(jí)不良反應(yīng)，盡管應(yīng)密切監(jiān)測以確保毒性不會(huì)增加，但建議繼續(xù)給藥。觀察到2級(jí)毒性反應(yīng)后，應(yīng)每隔一到兩周對(duì)2級(jí)ALT和/或AST升高的患者進(jìn)行一系列實(shí)驗(yàn)室評(píng)估，直到確定是否需要中斷給藥或降低劑量。對(duì)于3或4級(jí)不良反應(yīng)，應(yīng)停用本品，直到不良反應(yīng)緩解或改善至基線或1級(jí)水平。如果在4周內(nèi)得到緩解，則在下一次劑量調(diào)整時(shí)恢復(fù)使用。如果不良反應(yīng)在4周內(nèi)未得到緩解，則應(yīng)永久停用。拉羅替尼膠囊不良反應(yīng)的推薦劑量調(diào)整請參見下表。表16拉羅替尼膠囊不良反應(yīng)的推薦劑量調(diào)整劑量調(diào)整體表面積至少為1.0m2的成人和兒童患者體表面積小于1.0m2的兒童患者第一次75mg，每天兩次75mg/m2，每天兩次第二次50mg，每天兩次50mg/m2，每天兩次第三次100mg，每天一次25mg/m2，每天兩次aa兒童患者25mg/m2，每天兩次，即使在治療期間體表面積大于1.0m2，也應(yīng)保持該劑量。在第三次劑量調(diào)整時(shí)，最大劑量應(yīng)為25mg/m2，每天兩次。三次劑量調(diào)整后無法耐受本品的患者應(yīng)永久停用。3.對(duì)于老年患者，不建議調(diào)整劑量。對(duì)于中重度（Child-PughB級(jí)和C級(jí)）肝功能損傷患者，本品的起始劑量應(yīng)減少50%。對(duì)于輕度（Child-PughA級(jí)）肝功能損傷患者，不建議調(diào)整劑量。腎功能損傷患者無需調(diào)整劑量。4.如果需要與CYP3A4強(qiáng)效抑制劑聯(lián)合給藥，則本品劑量應(yīng)降低50%。在抑制劑停用3～5個(gè)消除半衰期后，應(yīng)恢復(fù)到給予CYP3A4抑制劑之前服用的本品劑量。5.本品最常見的藥物不良反應(yīng)（≥20%）按發(fā)生率降序排列依次為ALT升高、AST升高、嘔吐、便秘、疲乏、惡心、貧血、頭暈和肌痛。大多數(shù)不良反應(yīng)為1級(jí)或2級(jí)。報(bào)告等級(jí)最高為4級(jí)的不良反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞減少癥、ALT升高、AST升高、白細(xì)胞減少癥和堿性磷酸酶升高。報(bào)告等級(jí)最高為3級(jí)的不良反應(yīng)包括貧血、體重增加、疲乏、頭暈、感覺異常、肌無力、惡心、肌痛、步態(tài)障礙和嘔吐。除貧血外，所有報(bào)告為3級(jí)的不良反應(yīng)均在不到5%的患者中發(fā)生。6.在服用拉羅替尼的患者中，報(bào)告的神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)包括頭暈、步態(tài)障礙和感覺異常。多數(shù)神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)發(fā)生