重癥肌無力鐘高賢培訓(xùn)課件

重癥肌無力鐘高賢DisordersofNeuromuscularJunction:

Myastheniagravis(重癥肌無力)Lambert-EatonmyasthenicsyndromeMyopathies:Hypokalemicperiodicparalysis(低鉀性周期性麻痹)Dystrophicmusclediseases(營養(yǎng)不良性肌病)Inflammatorymyopathies(炎癥性肌病)Congenitalmyopathies(先天性肌病)Metabolicmyopathies(代謝性肌病)內(nèi)容2重癥肌無力鐘高賢1.MuscleandNerve3重癥肌無力鐘高賢2.NeuromuscularJunction4重癥肌無力鐘高賢乙酰膽堿的代謝膽堿乙酰輔酶A膽堿乙酰化酶ATP結(jié)合型乙酰膽堿膽堿酯酶神經(jīng)沖動膽堿乙酸乙酰膽堿的合成與儲存在運動神經(jīng)末梢內(nèi)進(jìn)行.當(dāng)興奮傳導(dǎo)到運動神經(jīng)末梢時,乙酰膽堿的釋放.乙酰膽堿受體的量和敏感性.5重癥肌無力鐘高賢

神經(jīng)沖動

N軸突囊泡內(nèi)Ca2+通道開放，Ca2+進(jìn)入軸突囊泡內(nèi)Ach量子釋放（2）-----Ach通過突觸間隙

Ach與突觸后膜AchR結(jié)合（3）----Na+/K+通道開放（5）突觸后膜去極化肌肉動作電位肌肉收縮1。肉毒，高鎂血癥

2。氨基甙類抗菌素

Lambert-

Eatonsyndrome-------------------Ach重新合成

3。箭毒，MG|----------------chE------Ach水解4。chE缺乏綜合征|有機磷中毒5。離子通道失弛緩綜合征

肌肉舒張

6重癥肌無力鐘高賢3.DisordersofNeuromuscularJunctionAChAChR（起效）AChE(滅活）前膜重攝取7重癥肌無力鐘高賢重癥肌無力

Myastheniagravis

8重癥肌無力鐘高賢重癥肌無力(myastheniagravis,MG)是乙酰膽堿受體抗體（AChR-Ab）介導(dǎo)的細(xì)胞免疫依賴的及補體參與的一種神經(jīng)一肌肉接頭（NMJ）處傳遞障礙的自身免疫性疾病，病變主要累及NMJ突觸后膜上乙酰膽堿受體(acetylchholinereceptor,AchR)。

神經(jīng)-肌肉接頭處(neuromuscularjunction)—定位發(fā)生傳遞障礙的(transmissiondysfunction)

獲得性(acquired)

自身免疫病(autoimmunedisease)—定性9重癥肌無力鐘高賢流行病學(xué)資料MG可發(fā)生于任何年齡。女為男的兩倍。發(fā)病高峰，女為20～40歲，男為40～60歲。25％病人于21歲前起病。其罹病率為50/10萬。我國有60萬MG患者。10重癥肌無力鐘高賢病因及發(fā)病機制本病的發(fā)生多數(shù)認(rèn)為與胸腺的慢病毒感染有關(guān),遺傳為內(nèi)因。MG的發(fā)病機制可能為體內(nèi)產(chǎn)生的AChR－Ab，在補體參與下與突觸后膜上AChR發(fā)生應(yīng)答，導(dǎo)致神經(jīng)一肌肉接頭（NMJ）處傳遞障礙的自身免疫性疾病11重癥肌無力鐘高賢PresynapticnerveterminalPostsynapticmusclemembraneSynapticcleftAchreceptorsAChCa2+channelSynapticvesicleCa2+MG(antibody)Lambert-Eatonsyndrome(antibody)AminoglycosideantibioticsBotulinumtoxin12重癥肌無力鐘高賢AChRAbAChAChR正常MG病因&發(fā)病機制

13重癥肌無力鐘高賢AChAChRAChRAb正常MG抗膽堿酯酶藥病因&發(fā)病機制

14重癥肌無力鐘高賢病因及發(fā)病機制發(fā)病機制體液免疫：

AChR-Ab80%,SPMG血清陽性重癥肌無力(SPMG)20%(SNMG)40%-70%的SNMG患者血清中可檢測到抗酪氨酸激酶受體抗體部分MG患者體內(nèi)存在抗突觸前膜受體抗體(PsmR-Ab)15重癥肌無力鐘高賢病因及發(fā)病機制發(fā)病機制細(xì)胞免疫：

CD+4T細(xì)胞的活化及調(diào)控調(diào)節(jié)性T細(xì)胞細(xì)胞因子趨化因子遺傳因素合并其他自身免疫性疾病16重癥肌無力鐘高賢PresynapticnerveterminalPostsynapticmusclemembraneSynapticcleftAchreceptorsAChCa2+channelSynapticvesicleCa2+MG(antibody)Lambert-Eatonsyndrome(antibody)AminoglycosideantibioticsBotulinumtoxin17重癥肌無力鐘高賢病理肌纖維:凝血性壞死，”淋巴溢“及炎性纖維變性。神經(jīng)一肌肉接頭（NMJ）處:突觸后膜皺褶喪失或減少，突觸間隙加寬,受體變性。突觸皺褶中，用免疫化學(xué)染色可見抗體和免疫復(fù)合物存在。胸腺:淋巴小結(jié)生發(fā)中心增生,10-20%伴發(fā)胸腺瘤18重癥肌無力鐘高賢50～60％患者首先眼外肌受累，1981年Grob報道首發(fā)眼瞼下垂25％，復(fù)視25％。首發(fā)為肢體無力如下，下肢無力13％，上肢無力3％。首發(fā)為延髓肌受累如下，表情呆板、面頰無力3％，構(gòu)音困難、進(jìn)食嗆咳1％。首發(fā)癥狀19重癥肌無力鐘高賢眼外肌無力上瞼下垂(ptosis)斜視&復(fù)視(diplopia)眼球運動受限瞳孔括約肌不受累臨床表現(xiàn)

20重癥肌無力鐘高賢⑴肌無力一般只累及隨意肌<骨骼肌>⑵肌無力癥狀呈波動性<晨輕暮重；疲勞、活動、發(fā)熱則加重；休息、膽堿脂酶抑制劑可緩解>⑶經(jīng)過較長時間<一般3年>，可發(fā)生自行部分緩解，但完全緩解少見(4)受累骨骼肌分布不能按神經(jīng)支配來解釋(5)每一病例的肌無力的分布可不對稱及程度可不相同.臨床特點21重癥肌無力鐘高賢肢體無力,上肢重于下肢,近端重于遠(yuǎn)端呼吸肌、膈肌受累,出現(xiàn)咳嗽無力、呼吸困難偶心肌受累可突然死亡呼吸肌麻痹&繼發(fā)吸入性肺炎可導(dǎo)致死亡嚴(yán)重時出現(xiàn)

平滑肌&膀胱括約肌一般不受累臨床表現(xiàn)

22重癥肌無力鐘高賢奎寧,奎尼丁,普魯卡因酰胺,心得安,苯妥英,嗎啡，安定，苯巴比妥,青霉胺,新霉素/多粘菌素/巴龍霉素/氨基糖甙類抗生素可加重癥狀感染\妊娠\分娩\手術(shù)\全身性疾病,精神創(chuàng)傷,過度疲勞避免使用的藥物病情加重原因&誘因臨床表現(xiàn)

23重癥肌無力鐘高賢患者急驟發(fā)生延髓肌&呼吸肌嚴(yán)重?zé)o力,需要呼吸肌輔助通氣，以致不能維持換氣功能,稱為危象。是MG致死的主要原因。4.危象(Crisis)肺部感染&手術(shù)(胸腺切除術(shù))/精神緊張/全身疾病等可誘發(fā)危象，大約10%的MG出現(xiàn)危象。臨床表現(xiàn)

24重癥肌無力鐘高賢⑴成年肌無力：Osserman分型.Ⅰ型：眼肌型（15%-20%）：病變僅限于眼外肌。

Ⅱ型：A型輕度全身型（30%）:可累及眼、面、四肢肌肉，生活多可自理，無明顯咽喉肌受累；

B型中度全身型（25%）

:四肢肌群受累明顯，除伴有眼外肌麻痹外，還有較明顯的咽喉肌無力癥狀，但呼吸肌受累不明顯。

重癥肌無力的分型25重癥肌無力鐘高賢重癥肌無力的分型Ⅲ型：急性重癥型（15%）：首發(fā)癥狀出現(xiàn)后數(shù)周內(nèi)發(fā)展到所有骨骼肌，有MG危象，需做氣管切開，死亡率較高。Ⅳ型：遲發(fā)重癥型（10%）：病程達(dá)2年以上，常由I、IIA、IIB型發(fā)展而來，癥狀同III型，常合并胸腺瘤，預(yù)后較差。Ⅴ型：肌萎縮型：少數(shù)患者肌無力伴肌萎縮。26重癥肌無力鐘高賢重癥肌無力的分型⑵兒童型肌無力：以單純眼外肌麻痹為主，約1/4病例可自行緩解。A新生兒MG：吸奶困難，哭聲微弱，肢體無力，48小時出現(xiàn)癥狀，治療后1周至3個月逐步緩解。B先天性肌無力綜合征：出生后短期內(nèi)出現(xiàn)持續(xù)的眼外肌麻痹，常有陽性家族史，但其母親未患MG。27重癥肌無力鐘高賢重癥肌無力的分型⑶少年型肌無力：10歲后發(fā)病，以瞼下垂，斜、復(fù)視為多見。吞咽困難，全身肌無力較兒童型多見。28重癥肌無力鐘高賢COMPSTON分型

Ⅰ型：伴有胸腺瘤的MG

男女發(fā)病率相當(dāng)，抗體水平高。

Ⅱ型：不伴有胸腺瘤且40歲以下的MG

女性多見。

Ⅲ型：不伴有胸腺瘤且40歲以上的MG

男性多見，抗體水平低。29重癥肌無力鐘高賢

實驗室檢查血、尿和腦脊液常規(guī)檢查均正常。胸部CT可發(fā)現(xiàn)胸腺瘤電生理檢查可見特征性異常:1.重復(fù)電刺激試驗：

2.單纖維肌電圖:顫抖(jitter)增寬或阻滯

3.微小終板電位降低AChR－Ab檢測陽性率為85％－90％30重癥肌無力鐘高賢31重癥肌無力鐘高賢32重癥肌無力鐘高賢Single-fiberEMGcandetectsuchadecreasein>95%.NormalMG33重癥肌無力鐘高賢疲勞試驗測試：①持續(xù)用力睜眼，測量最大眼裂及上瞼開始下垂的時間和程度；②上下左右注視，觀察有無復(fù)視及眼球運動受限(露白)；③持續(xù)用力閉目，觀察埋睫征有無不全，消失或閉目不全；④仰臥屈頸抬頭，測定維持45度的時間；⑤雙上肢平舉，測定平舉的時間；⑥仰臥直腿上抬，測定維持45度的時間；⑦連續(xù)蹲下站起(不用手扶膝)的最多次數(shù)；⑧用握力計測量最大握力。采?。貉哿选?0ram；持續(xù)睜眼時間60秒無眼瞼下垂；無復(fù)視；埋睫征存在；抬頭、上肢平舉和抬腿各≥120秒；蹲下站起≥10次；握力≥20kg(女)或≥30kg(男)為正常34重癥肌無力鐘高賢Fatigue(Ptosis)inapatientwithMG

BeforeblinkingAfterblinking35重癥肌無力鐘高賢ChEI試驗

1.騰喜龍試驗2.甲基硫酸新斯的明0.5～1.0mg肌內(nèi)注射。起效較慢，10～30min達(dá)最高峰，作用持續(xù)2h。因其M-膽堿副作用較大，故需用阿托品對抗，一般主張用阿托品0.5mg與新斯的明一起肌內(nèi)注射,以對抗新斯的明的毒蕈堿樣反應(yīng)（瞳孔縮小、心動過緩、流涎、多汗、腹痛、腹瀉和嘔吐等）。36重癥肌無力鐘高賢

新斯的明1~2mg肌注,20min

肌力改善,約持續(xù)2h為(+)①新斯的明(neostigmine)試驗注射前注射后診斷&鑒別診斷

阿托品0.5mg肌注可拮抗流涎增多

\腹瀉&惡心等毒蕈堿樣反應(yīng)抗膽堿酯酶藥物試驗1.診斷

37重癥肌無力鐘高賢診斷和鑒別診斷㈠、確定是否重癥肌無力㈡、有無重癥肌無力的合并癥㈢、與其他肌無力現(xiàn)象鑒別38重癥肌無力鐘高賢確定是否重癥肌無力1病態(tài)肌疲勞2疲勞試驗陽性連續(xù)用力眨眼、咀嚼、高舉作蹲起動等動作)3新斯的明試驗陽性4肌電圖呈衰減型異常5血清乙酰膽堿受體抗體(AchRAb)滴度增高6胸腺CT可見胸腺病變，如胸腺增生或胸腺腫瘤39重癥肌無力鐘高賢1.肌無力綜合征2.甲亢合并MG3.多發(fā)性肌炎4.肌營養(yǎng)不良5.延髓麻痹6.AIDP7.其它神經(jīng)肌肉接頭疾病或中毒鑒別診斷40重癥肌無力鐘高賢1.抗膽堿酯酶藥溴吡斯的明(pyridostigminebromide)60mg,4次/d(根據(jù)癥狀確定個體化劑量)

吞咽困難可餐前30min服藥晨起無力可起床前服長效溴吡斯的明180mg

少數(shù)患者可用新斯的明1~2mg,肌肉注射

可改善癥狀,不能影響病程治療

42重癥肌無力鐘高賢

腹痛,腹瀉,惡心,嘔吐,流涎,支氣管分泌物增多,流淚,瞳孔縮小&出汗等毒蕈堿樣副作用預(yù)先用阿托品0.5mg可減輕腸管蠕動過強&唾液過多治療

1.抗膽堿酯酶藥43重癥肌無力鐘高賢

抗膽堿酯酶藥反應(yīng)較差,已行胸腺切除患者適用

用藥早期肌無力可能加劇,應(yīng)住院治療,劑量&

療程個體化Cushing綜合征,高血壓,糖尿病,胃潰瘍,白內(nèi)障,骨質(zhì)疏松,戒斷綜合征等副作用病因治療治療

2.皮質(zhì)類固醇44重癥肌無力鐘高賢①大劑量潑尼松(開始60~80mg/d)p.o,癥狀好轉(zhuǎn)逐漸減至維持量(隔日5~15mg/d)隔日用藥可減輕副作用,1個月癥狀改善,數(shù)月療效達(dá)峰②甲基潑尼松龍沖擊療法:1g/d,

連用3~5d,1~3個療程用于反復(fù)發(fā)生危象&大劑量潑尼松不緩解治療

2.皮質(zhì)類固醇45重癥肌無力鐘高賢①硫唑嘌呤(azathioprine)2~3mg/(kg.d),自1mg/(kg.d)開始嚴(yán)重或進(jìn)展型病例胸腺切除術(shù)后,用抗膽堿酯酶藥改善不明顯可試用小劑量皮質(zhì)類固醇療效不持續(xù)患者骨髓抑制,易感染應(yīng)定期檢查血象&肝、腎功能,白細(xì)胞<3109/L停用治療

3.免疫抑制劑病因治療46重癥肌無力鐘高賢②驍悉(mycophenolatemofetil)1g,p.o,2次/d,通常遲至數(shù)月起效選擇性抑制T&B淋巴細(xì)胞增生治療

3.免疫抑制劑

副作用輕微(腹瀉\惡心\腹痛\發(fā)熱\白細(xì)胞減少&水腫等)47重癥肌無力鐘高賢療效持續(xù)數(shù)日&數(shù)月,安全,費用昂貴暫時改善病情急驟惡化&肌無力危象患者癥狀胸腺切除術(shù)前處理,避免&改善術(shù)后呼吸危象治療

4.血漿置換病因治療48重癥肌無力鐘高賢劑量0.4g/(kg.d),i.v滴注,連用3~5d用于各種類型危象,較血漿置換簡單易行副作用:頭痛,感冒樣癥狀