課程論文楊發(fā)靜

課程論文學院:藥學院姓名:楊發(fā)靜專業(yè):藥學學號:1231150141學期:2015-2016學年第一學期他汀類藥物的發(fā)展與研究［摘要］

現(xiàn)今世界上使用的治療高脂血癥的他汀類藥物有：洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀和阿托伐他汀。這類藥物降脂作用強、抗動脈粥樣硬化作用肯定，耐受性好，雖然與某些藥物合用可導致橫紋肌溶解的嚴重不良反應(yīng)，但低劑量使用可減少甚至避免。現(xiàn)對這種藥物的新劑型、結(jié)構(gòu)特征、作用靶點、藥代動力學、藥理作用、不良反應(yīng)、藥物經(jīng)濟學及市場發(fā)展前景7個方面進行綜述。

［關(guān)鍵詞］

他汀類藥物；藥物新劑型；作用靶點；臨床評價；藥代動力學；藥理作用；發(fā)展前景；藥物經(jīng)濟學他汀類藥物是20世紀80年代后期開發(fā)的羥甲戊二酰輔酶A(HMG—CoA)還原酶抑制劑。該類藥物的問世是降脂藥治療史上的重大進展，其除具調(diào)脂作用強、耐受性好等優(yōu)點外，在冠心病的一級和二級預防中也發(fā)揮著重要作用，即可降低心血管事件發(fā)生率和心血管疾病死亡率。為對該類藥物的結(jié)構(gòu)特征、藥動學、藥理作用、不良反應(yīng)4個方面進行綜合性比較，現(xiàn)綜述如下。

1.已上市或正在開發(fā)的他汀類藥物新劑型自1976年第一個他汀類藥物美伐他汀問世以來

，他汀類藥物已發(fā)展至第三代。目前國際上常用的他汀類藥物有5種（按問世先后順序）：洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀和阿托伐他汀。不久前還在國際市場使用的調(diào)脂作用強大服用劑量僅微克級的西立伐他汀，因與貝特類降脂藥合用造成橫紋肌溶解而導致死亡的嚴重不良反應(yīng)事件頻頻發(fā)生，世界上一些國家及我國相繼停止使用。新的他汀類藥物—Astrazeneca公司的羅伐他汀已進入臨床試驗，其降脂作用強大，單獨使用超過所有其他他汀類藥物，號稱“超級他汀”。日本研制的伊他伐他汀也是一種高效降脂藥，主要以原形代謝，目前尚未上市。匹伐他汀由日本Nissan

Chem株式會社開發(fā)，是一種很有前途的藥物，目前Ⅲ期臨床試驗已結(jié)束，正處于注冊前狀態(tài)。匹伐他汀低劑量(0．1、0．3、lmg／kg)的降低密度脂蛋白膽固醇(LDL—C)療效即相當于10倍量的阿托伐他汀，0．5mg／(kg·d)即可降低血膽固醇(TC)和甘油三酯(TG)分別達7％～20％和10％～39％，對糖尿病合并高膽固醇血癥的患者更為有效。與辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀和阿托伐他汀的對比研究表明，雖然彼此都能劑量依賴性地降低TC，但是匹伐他汀藥效最佳，是潛在的超級他汀[1]。

2.作用靶點洛伐他汀是從霉菌培養(yǎng)物中分離出來的，普伐他汀和辛伐他汀是洛伐他汀化學結(jié)構(gòu)的改進。他汀類藥物的結(jié)構(gòu)中都有羥甲基戊二酸的活性結(jié)構(gòu)，只是存在形式不同。洛伐他汀和辛伐他汀非活性的內(nèi)酯形式藥物，他們必須代謝成其相應(yīng)的開環(huán)羥基酸形式才能抑制HMG—CoA)還原酶。普伐他汀以具有活性的開放酸鹽結(jié)構(gòu)存在，水溶性大，主要作用于肝臟，抑制肝臟膽固醇合成的能力比周圍組織高400-1200倍，因此無明顯抑制外周組織合成膽固醇的作用，因而不良反應(yīng)少。洛伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀的結(jié)構(gòu)和相對分子質(zhì)量十分相近，療效、不良反應(yīng)、耐受性等只是程度上稍有不同。氟伐他汀是第一個全合成的HMG—CoA還原酶抑制劑，結(jié)構(gòu)與以上三種他汀藥有明顯不同，它是以氟苯取代吲哚環(huán)的甲羥戊酸內(nèi)酯的衍生物，無須代謝轉(zhuǎn)化就具有藥理活性。阿托伐他汀和氟伐他汀一樣都含有氟苯環(huán)和氮雜環(huán)，是是第二個全合成的他汀類藥物，二者與辛伐他汀、洛伐他汀相比水溶性更大，脂溶性降低，均顯示有量效關(guān)系。羅伐他汀為單一對映體，以活性羥酸鈣鹽形式存在。除普伐他汀外，羅伐他汀比其它他汀類藥物有更強的親水性。3.藥代動力學

口服他汀類藥物，阿托伐他汀和氟伐他汀幾乎全被吸收，辛伐他汀吸收比較完全（80%-85%）,普伐他汀、洛伐他汀僅少量吸收（34%和31%）。食物除對洛伐他汀和普伐他汀的吸收有影響外，對其他他汀類藥物均無影響。普伐他汀的親水性強，其血漿蛋白結(jié)合率較低，為45%，其余4種血漿蛋白結(jié)合率都在95%以上。源于肝細胞的膽固醇是形成血膽固醇的主要原因，而源于非肝細胞的膽固醇是正常細胞所必需的，他汀類藥物的主要作用部位是肝臟，其肝臟排泌率分別為：阿托伐他汀98%，氟伐他汀95%，辛伐他汀85%，洛伐他汀70%，普伐他汀50%。在肝臟，洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀通過肝細胞色素P450(CYP)3A4代謝及生物轉(zhuǎn)化，氟伐他汀主要通過CYP

2C9代謝，普伐他汀則不通過細胞色素P450酶代謝。洛伐他汀和辛伐他汀為前體藥物，氟伐他汀的代謝產(chǎn)物無抑制HMG-CoA作用的活性，另4種他汀類的代謝產(chǎn)物均具有這種活性[2]。阿托伐他汀的活性代謝物的作用甚至占總抑制作用的70%。功能性生物利用度（活性藥物及代謝物總的抑制HMG-CoA還原酶作用的生物利用度）以阿托伐他汀最高30%，氟伐他汀24%，洛伐他汀12%-20%，普伐他汀17%，辛伐他汀5%。對HMG-CoA還原酶有抑制作用的半衰期也以阿托伐他汀最長，達20-30h，洛伐他汀、普伐他汀為3h左右，辛伐他汀小于2h，氟伐他汀最短，僅0.5-2.3h，但氟伐他汀吸收迅速，48min即達血藥濃度峰值。因其半衰期短，腎臟排泌率低，可能對使用環(huán)孢素治療的腎移植高脂血患者影響較小，相對較安全[3]

4．藥理作用

4．1

降脂作用

HMG—CoA還原酶是膽固醇合成酶系中的限速酶，他汀類藥物通過對其抑制作用，使膽固醇的合成減少，血漿和組織細胞內(nèi)膽固醇濃度均降低，促進濃度依賴的低密度脂蛋白(LDL)受體活性提高，加速LDL的分解代謝，并能減少極低密度脂蛋白(VLDL)合成，使VLDL轉(zhuǎn)化成LDL減少，從而進一步降低LDL—C水平。故他汀類藥物能顯著降低TC和LDL水平，使TC平均下降30％～40％，LDL—C下降35％～45％[4]。

4．2

防治心腦血管疾病

一項長達5．5年的針對他汀類藥物的臨床療效試驗(超過30

800病例)統(tǒng)計表明，作為一級或二級預防冠心滿類藥物，其可使冠心病的發(fā)病率降低25％～60％，全病因死亡的危險性降低約30％。此外，還有顯著降低[5]心絞痛和腦血管意外發(fā)生的危險性，并可大大減少冠脈架橋、移植和血管造影的必要性。這種對心腦血管的獨特防治和保護作用，主要體現(xiàn)在：減少纖維蛋白原水平和粘度；增強移植后的免疫耐受；減少血管平滑肌細胞對LDL的攝取和聚集；增加游離膽固醇；減少巨噬細胞內(nèi)的膽固醇酯濃度；抑制組織因子的釋放，及活化內(nèi)皮細胞內(nèi)的一氧化氮(NO)合酶、增加NO而擴張血管和減少栓[6]塞，表現(xiàn)為改善內(nèi)皮功能，抗血小板聚集，減輕或消除炎癥反應(yīng)及抑制動脈硬化進展等。

4．3

對腎的保護作用

在許多腎病實驗模型中，他汀類藥物可降低腎小球損害程度，從而達到保護腎功能的目的。其一方面減少脂代謝異常(因為許多腎衰患者脂代謝不正常，可引起慢性腎功能損害)；另一方面，有非依賴降脂的腎保護作用。目前，學者們認為非依賴降脂的腎保護作用包括抗細胞增殖、抗炎癥、免疫調(diào)節(jié)、抗骨質(zhì)疏松。他汀類藥物可直接作用于腎臟細胞，減輕腎小球硬化，延緩腎功能衰竭，尤其對糖尿病[10]腎病具有較好的治療作用。4．4治療骨質(zhì)疏松癥

他汀類藥物可促進骨骼形成，用于治療骨質(zhì)疏松癥、骨折、原發(fā)性或繼發(fā)性甲狀腺機能亢進、轉(zhuǎn)移性骨病、溶骨病等疾病。目前的研究發(fā)現(xiàn)，≥50%的男、女患者服用他汀類藥物可使骨折發(fā)生率減少45％，短期使用后具保護作用，且在不同骨骼位點均可產(chǎn)生療效。研究顯示，他汀類藥物可促進骨的形成，增加骨密度，修復骨的顯微結(jié)構(gòu)并使骨骼健壯，降低骨折危險性，因此也適用于治療老年骨質(zhì)疏松癥盯。

4．5

預防老年癡呆癥

近年研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物還可降低發(fā)生老年癡呆的危險性。為觀察其與老年癡呆的相關(guān)性，有人將284例>50a的癡呆患者與1

080例年齡相仿的非癡呆者進行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，高膽固醇服用他汀類藥物的人群，患癡呆的可能性較膽固醇不高或不服用膽固醇藥的人群低70％”[9]。

5．不良反應(yīng)

他汀類藥物耐受性好，一般不良反應(yīng)有口干、腹痛、便秘、流感癥狀、消化不良、轉(zhuǎn)氨酶升高等，發(fā)生率≥1％，停藥后均可自行消失。[11]

5．1

肌病

肌病包括肌炎和橫紋肌溶解，是HMG—CoA還原酶抑制劑所致的最典型且嚴重的不良反應(yīng)，臨床表現(xiàn)為肌無力、肌痛、無尿、血清肌酸激酶(CK)升高等，發(fā)生率約為1‰。他汀類藥物與肝細胞代謝酶細胞色素Ptso的一種基因亞型(CYP3A4)抑制劑或底物合用，會增加肌病的發(fā)生率，可能是因它們抑制了他汀類藥物的代謝，使其血藥濃度升高。這些藥物包括：環(huán)孢素、紅霉素、克拉霉素、奈法唑酮、抗真菌藥和蛋白酶抑制劑，貝特類、煙酸亦會增加肌病發(fā)生的危險性。[12]

5．2

血栓性血小板減少性紫癜

此不良反應(yīng)少見。據(jù)文獻報道，某43a男性高膽固醇血癥患者，給予辛伐他汀lOmg，po，bid，第2次服用后面部、胸部、肢端即出現(xiàn)彌漫性瘀斑，經(jīng)檢查血小板較少，<10×109／L，提示洛伐他汀、辛伐他汀與雙香豆素類抗凝藥物合用時，應(yīng)及時調(diào)整抗凝藥劑量。[13]

5．3

精神抑郁

4例44a～66a女性高脂血癥患者，每晚服用普伐他汀lOmg，治療12wk時出現(xiàn)精神抑郁癥狀。其中1例因伴有高血壓而加服依那普利治療，精神抑郁加重，產(chǎn)生自殺念頭，8wk后停用普伐他汀，未用抗抑郁藥，用藥lOwk后癥狀改善。

5．4

感覺異常和脫發(fā)

22例高脂血癥患者服用辛伐他汀出現(xiàn)感覺異常，多發(fā)生于面部、頭皮、舌頭和四肢，臨床表現(xiàn)為麻木感、燒灼感、皮膚過敏或疼痛。出現(xiàn)反應(yīng)的時問各不相同，從用藥當天到治療[6]不等，并有16例高脂血癥患者服用辛伐他汀引起脫發(fā)，女性占13例，出現(xiàn)癥狀時間3d--15min。

6.藥物經(jīng)濟學評價

對他汀類藥物的冠心病一級預防和二級預防作用進行了成本效果分析后，結(jié)果阿托伐他汀的預期壽命最長，凈成本也低于洛伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀。與氟伐他汀相比，每延續(xù)1年生命，阿托伐他汀花費成本低且效果好。在試驗的基礎(chǔ)上，對阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀進行了[7]成本效果分析，結(jié)果是：以10,20,40mg/d的劑量服用時，阿托伐他汀比其他他汀類藥物降LDL更顯著，它也是成本效果最優(yōu)的HMG-CoA還原酶抑制劑。按每降LDL一個百分點所花成本計算，阿托伐他汀10mg最為經(jīng)濟（$17.96），其次是氟伐他汀40mg（$19.83），阿托伐他汀20mg（$22.85），阿托伐他汀40mg（$24.96），其他都在$25.00以上。[14]

7.他汀類藥物的研究方向和市場前景

他汀類藥物有著廣泛的臨床應(yīng)用價值。上世紀最后20

年被醫(yī)藥界譽為“調(diào)脂年”,

進入新世紀后又步入了“他汀類藥物時代”。

[8]他汀類藥屬于羥甲基戊二酸單酰輔酶A

(

HMG-CoA)還原酶抑制劑,

通過抑制HMG-CoA

還原酶,

減少膽固醇的合成,

加速循環(huán)中極低密度脂蛋白和低密度脂蛋白的清除,

是治療高膽固醇血癥的首選藥物。同時,

也降低甘油三酯和升高高密度脂蛋白,

對輕中度高甘油三酯血癥有一定療效。20

世紀90

年代進行的他汀試驗證實,

他汀類藥物通過調(diào)整血脂可以明顯減少心血管事件的發(fā)生,

降低心血管病死亡率及總死亡率,

降低發(fā)生中風的危險性。他汀類藥物已確立了其臨床有效調(diào)脂藥的重要地位。目前國內(nèi)臨床上使用的他汀類藥規(guī)格一般為20mg、10mg、5mg

,各種他汀類藥物劑量為:洛伐他汀20～80mg

(常用20mg),辛伐他汀10～80mg(常用20mg),普伐他汀10～40mg(常用20mg),氟伐他汀20～40mg

(常用20mg),阿托伐他汀10～40mg(常用10mg)。他[11]汀類藥物降低膽固醇和低密度脂蛋白的作用雖與劑量有相關(guān)性,

但不呈直線相關(guān)關(guān)系,

即劑量加倍,

療效并不成倍增加。因此,

不宜為了片面追求提高療效而過度增大劑量,

應(yīng)按降脂強度合理選擇藥物。洛伐他汀問世最早,

是他汀類藥的鼻祖。辛伐他汀降脂作用比洛伐他汀強一倍,

較普伐他汀約強100倍。與第二代調(diào)脂藥氟伐他汀接近。氟伐他汀為水溶性物質(zhì)，難以通過血腦屏障，對中樞系統(tǒng)影響較小，也未見組織殘留。阿托伐他汀為第三代調(diào)脂藥比其他他汀類藥有更為明顯的療效，可在任何時間服用，其他他汀類藥均為晚上一次性口服。他汀類藥物雖然對甘油三酯和高密度脂蛋白的調(diào)節(jié)作用不很理想，單由于他汀類藥物作用肯定、不良反應(yīng)少、可降低總死亡率、以及有降脂作用外的多效性作用，在需要考慮聯(lián)合用藥時，聯(lián)合降脂方案也多由他汀類藥物與另一種降他汀類藥藥組成。他汀類藥物上市以來，全球有上億患者服用，有數(shù)萬人已連續(xù)服用五年以上，耐受性較好，不良反應(yīng)較輕，主要為胃腸道反應(yīng)，橫紋肌溶解等疾病發(fā)生率很低，單用標準劑量的他汀類藥治療，很少發(fā)生肌炎。瑞典一項常達10年的研究顯示：長期使用他汀類藥治療也是安全的。血脂異常的治療一般均是一個長期過程，有些病人將終身服藥。隨著對他汀類藥的臨床試驗，出現(xiàn)了新的適應(yīng)癥。目前報導的新用途有：辛伐他汀在美國已用于兒科，能減緩白細胞的生長；阿托伐他汀和洛伐他汀均可用于阿爾茲海默病的治療；還有他汀類對骨質(zhì)疏松、器官移植（免疫排斥）等方面的作用。他汀類藥在調(diào)脂治療中毋庸置疑的大哥地位之外，其臨床作用及地位還獎繼續(xù)引起我們的關(guān)注[12]。[參考文獻][1]董祝斌，張學農(nóng).他汀類藥物的研究進展[J].中國新醫(yī)藥,2009;2(10):48.[2].Aoki1,KawanoK.platelet-depentthrombingenerationinpatientswithhyperlipidemia[J].JAmCoilCardiol,2009;30:91-96.[3].范伯麗.程穎.房家智,等.阿托伐他汀對高血脂癥患者血小板聚集反應(yīng)的影響[J].中國動脈硬化雜志,2009;11(5):455-8.[4].黃力,羅伐他汀[J].國外醫(yī)學雜志-藥學分冊,2008;30(15):156.[5].裴保香,周筱青.不同他汀類調(diào)脂藥物的藥代動力學和安全性比較[J].醫(yī)學研究,2011;3(1):46.[6].