機體對藥物的作用藥動學

關于機體對藥物的作用藥動學第一頁，共五十八頁，2022年，8月28日

藥物要產生特有的效應，必須在作用部位達到適當濃度。要達到適當濃度，與藥物劑量及藥動學有密切相關，它對藥物的起效時間、效應強度、持續(xù)時間有很大影響。

本章主要掌握藥物吸收、分布、代謝和排泄的基本規(guī)律，熟悉常用藥動學參數(shù)的意義。第二頁，共五十八頁，2022年，8月28日

第一節(jié)藥物分子的跨膜轉運

藥物的藥動學，首先必須跨越多層生物膜，進行多次轉運。轉運：藥物吸收、分布、排泄的過程。第三頁，共五十八頁，2022年，8月28日生物膜的結構

生物膜是由蛋白質和液態(tài)的脂質雙分子層（主要是磷脂）所組成。由于生物膜的脂質性的特點，故只有脂溶性大、極性小的藥物較易通過。第四頁，共五十八頁，2022年，8月28日

藥物通過細胞膜的方式第五頁，共五十八頁，2022年，8月28日一、被動轉運（下山轉運）特點：（1）藥物順濃度差轉運（2）不耗能（3）不需要載體（4）無飽和限速及競爭性抑制分為簡單擴散和濾過擴散兩種。第六頁，共五十八頁，2022年，8月28日1、脂溶擴散（lipiddiffusion）（簡單擴散）：大多數(shù)藥物是通過該方式轉運。影響因素：①膜兩側濃度差：藥物在脂質膜的一側濃度越高，擴散速度越快，當膜兩側濃度相同時，擴散即停止。

第七頁，共五十八頁，2022年，8月28日②藥物的脂溶性：藥物的脂溶性用油／水分配系數(shù)表示，分配系數(shù)越大，藥物擴散就越快。

③藥物的解離度：非解離型藥物因其脂溶性大，才能溶入脂質膜中，易于通過生物膜。④藥物的pKa及所在環(huán)境的pH。決定藥物的解離度。第八頁，共五十八頁，2022年，8月28日2、濾過擴散（膜孔或水溶擴散）：指分子量小的水溶性物質如尿素、水、乙醇等。受流體靜壓或滲透壓的影響，通過膜膜孔被動轉運。歸納：弱酸性藥物在酸性環(huán)境中，解離少，吸收多，排泄少；而在堿性環(huán)境中，解離多，吸收少，排泄多。當藥物pKa不變時，改變溶液的pH，可明顯影響藥物的解離度，從而影響藥物的跨膜轉運。

第九頁，共五十八頁，2022年，8月28日二、載體轉運

特點：需要載體參與，故有飽和限速及競爭抑制。（一）主動轉運（activetransport）

特點：（1）藥物逆濃度差轉運（2）耗能（3）需要載體（4）有飽和限速及競爭性抑制第十頁，共五十八頁，2022年，8月28日

主動轉運方式影響藥物的排泄較大，與藥物的吸收關系不大。如青霉素從腎小管的主動排泌等都屬于這種轉運類型。與丙磺舒合用時，可發(fā)生競爭性抑制。第十一頁，共五十八頁，2022年，8月28日（二）易化擴散（facilitateddiffusion）易化擴散指順濃度差的載體轉運，不耗能。如體內葡萄糖和一些離子（Na+、K+、Ca2+等）的吸收，其轉運的速度比脂溶擴散要快。另外，極少數(shù)藥物還可通過膜動轉運方式轉運，如胞飲和胞吐。胞飲又稱吞飲或入胞。某些液態(tài)蛋白質或大分子物質，可通過生物膜的內陷形成小胞吞噬而進入細胞內。胞吐又稱胞裂外排或出胞。某些液態(tài)大分子物質可從細胞內轉運到細胞外，如腺體分泌和遞質的釋放。第十二頁，共五十八頁，2022年，8月28日定義：藥物自給藥部位進入血液循環(huán)的過程。靜脈注射和靜脈滴注直接進入血液，沒有吸收過程。

第二節(jié)吸收第十三頁，共五十八頁，2022年，8月28日常用的給藥途徑：消化道給藥影響因素：（一）藥物方面1.藥物的理化性質：脂溶性、解離度、分子量等。一、口服給藥第十四頁，共五十八頁，2022年，8月28日4.首關消除（首關效應）：指口服給藥后，部分藥物在胃腸道、腸黏膜和肝臟被代謝滅活，使進入體循環(huán)的藥量減少的現(xiàn)象。

2.藥物劑型：如水劑、注射劑就較油劑、混懸劑、固體劑、緩釋制劑、控釋制劑容易吸收。3.藥物制劑：藥物崩解度、添加劑、穩(wěn)定性等。第十五頁，共五十八頁，2022年，8月28日6.其他：胃腸內pH，藥物在胃腸中相互作用、食物等對藥物的影響。5.吸收環(huán)境(胃腸方面)：①蠕動功能；②吸收表面積、血流量、病理狀態(tài)等。第十六頁，共五十八頁，2022年，8月28日三、舌下給藥

由舌下靜脈，不經肝臟而直接進入體循環(huán)，適合經胃腸道吸收時易被破壞或有明顯首過消除的藥物。如硝酸甘油、異丙腎上腺素。二、直腸給藥經直腸給藥仍避免不了首關消除。吸收不如口服。唯一優(yōu)點是防止藥物對上消化道的刺激性。因可經痔上靜脈通路進入門靜脈到達肝臟。第十七頁，共五十八頁，2022年，8月28日四、注射給藥特點是吸收迅速、完全。適用于在胃腸道易被破壞或不易吸收的藥物（青霉素G、慶大霉素）；也適用于肝中首過消除明顯的藥物（硝酸甘油）。

但有些藥物注射后因為注射部位發(fā)生理化性質改變，導致吸收障礙和注射部位的不適或疼痛，吸收反而比口服的差（地西泮、地高辛、苯妥英鈉）。第十八頁，共五十八頁，2022年，8月28日五、吸入給藥氣體和揮發(fā)性藥物經呼吸道直接由肺泡表面吸收，產生全身作用的給藥方式，如吸入麻醉藥（乙醚）等。

第十九頁，共五十八頁，2022年，8月28日六、經皮吸收僅脂溶性極強的有機溶劑和有機磷酸酯類。皮膚單薄部位（耳后、胸前區(qū)、臂內側等）或有炎癥病理改變的皮膚，經皮吸收增加。藥物加入促皮吸收劑如氮酮等制成貼皮劑或軟膏，經皮給藥后都可達到局部或全身療效。

第二十頁，共五十八頁，2022年，8月28日第三節(jié)分布

定義：指吸入血液的藥物被轉運至組織器官的過程。

藥物作用快慢和強弱取決藥物分布進入靶器官的速度和濃度，消除的快慢取決藥物分布進入代謝和排泄器官（肝臟、腎臟）的速度。第二十一頁，共五十八頁，2022年，8月28日

藥物+蛋白質復合物無活性、貯存型、難進入組織一、與血漿蛋白結合率

特點：①差異性。②暫時失活和暫時貯存血液中。③可逆性。④飽和性及競爭性。第二十二頁，共五十八頁，2022年，8月28日

由于血漿蛋白總量和結合能力有限，加上結合的非特異性，出現(xiàn)兩個問題：①當藥物結合達到飽和后，繼續(xù)增加藥量，游離型藥物濃度增加，出現(xiàn)藥物作用或不良反應增強；②同時使用兩種以上的藥物時，相互競爭與血漿蛋白結合，使其中某些藥物游離型增加，出現(xiàn)藥物作用或不良反應增強。如磺胺類藥物可置換出降血糖藥物甲苯丁脲，使后者游離型增多，可誘發(fā)低血糖。第二十三頁，共五十八頁，2022年，8月28日

當血液血漿蛋白過少（慢性腎炎、肝硬化）或變質（尿毒癥），使可與藥物結合的血漿蛋白下降，也容易發(fā)生藥物作用增強和中毒。研究此規(guī)律，預測藥物作用、毒性及藥物間相互作用，對調整劑量、合理用藥意義重大。第二十四頁，共五十八頁，2022年，8月28日二、細胞膜屏障1.血腦屏障（Blood-Brain-Barrier）：血管壁與神經膠質細胞形成的血漿與腦細胞外液間的屏障和由脈絡膜叢形成的血漿與腦脊液間的屏障。具有保護腦組織生理屏障作用。分子大、極性高的藥物不能通過，流腦時SD（磺胺嘧啶）易通過。2.胎盤屏障：將母親與胎兒血液隔開的胎盤也起屏障作用。脂溶性高的全身麻醉藥物如苯巴比妥可進入胎兒血液，脂溶性低的如右旋糖酐則不易通過胎盤。第二十五頁，共五十八頁，2022年，8月28日三、體液的pH和藥物pKa

藥物pKa和體液的pH決定藥物分布重要因素，一般弱堿性藥物在細胞內濃度較高，弱酸性藥物在細胞外液濃度較高（細胞內液pH約7.0，細胞外液pH約7.4）。利用這一原理對藥物中毒進行解毒?？诜妓釟溻c可使血液和尿液堿化，即可促進巴比妥類弱酸性藥物由腦組織向血漿轉運，也可使腎小管重吸收減少，加速藥物從尿中排出，這是搶救巴比妥類藥物中毒的措施之一。第二十六頁，共五十八頁，2022年，8月28日四、其他因素

(1)組織器官的血流量

吸收的藥物通過循環(huán)迅速向全身組織輸送，首先向血流量大的器官分布，然后向血流量小的組織轉移的現(xiàn)象，稱為再分布（肝最多，腎臟、腦和心臟次之）。脂肪組織的血流量雖少，但脂肪組織面積很大，是脂溶性藥物的巨大儲庫。如硫噴妥鈉，首先分布到腦組織，迅速產生全身麻醉作用，然后向全身脂肪組織轉移，麻醉作用消失。(2)藥物與組織的親和力第二十七頁，共五十八頁，2022年，8月28日(2)藥物與組織的親和力碘主要集中在甲狀腺。鈣沉積于骨骼。汞、砷、銻等重金屬，在肝和腎分布較多，中毒時可損害這些器官。有時藥物分布多的一些組織，不一定是發(fā)揮療效的靶器官。第二十八頁，共五十八頁，2022年，8月28日定義：藥物作為外源性活性物質在體內發(fā)生化學結構的改變。第四節(jié)代謝（生物轉化）代謝的場所：肝臟（最主要)、腸、腎、肺。主要是酶催化而進行化學變化。這些酶稱為藥物代謝酶，簡稱藥酶。第二十九頁，共五十八頁，2022年，8月28日一、藥物轉化的方式、步驟

第一步：

藥物氧化、還原、水解代謝產物（葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、乙酰化或甲基化等）結合

第二步：藥物或代謝物

結合產物（活性消失或降低、水溶性增加易于排出）第三十頁，共五十八頁，2022年，8月28日代謝的結果：

1、大多數(shù)藥物滅活成為無活性的代謝產物；（滅活：藥物經轉化后活性降低或消失的現(xiàn)象，例如普魯卡因和阿托品。）2、少數(shù)藥物仍有藥理活性；（活化：藥物經轉化后，由無活性轉變?yōu)橛谢钚缘默F(xiàn)象。如腸中細菌的酶能水解琥磺胺噻唑的酰胺鍵，釋放出磺胺噻唑起抑菌作用。還有乙酰水楊酸水解。）

3、藥物經代謝后水溶性和極性增加。第三十一頁，共五十八頁，2022年，8月28日二、藥物轉化的酶系統(tǒng)1、專一性酶：專一性強，主要催化水溶性較大的藥物。如AchE、MAO。2、肝藥酶（非專一性酶）是混合功能氧化酶系統(tǒng)。主要存在于肝細胞內質網上，可促進多種脂溶性藥物的轉化，其中CYP450酶（細胞色素-P450）系統(tǒng)是促進藥物轉化的主要酶系統(tǒng)。第三十二頁，共五十八頁，2022年，8月28日特點：●①選擇性低。能同時催化數(shù)百種脂溶性藥物的轉化。●②變異性大。易受遺傳、年齡、疾病等多種內在因素的影響，有明顯的個體差異。●③易受藥物等外界因素的影響而出現(xiàn)增強或減弱現(xiàn)象。第三十三頁，共五十八頁，2022年，8月28日三、肝藥酶的誘導劑和抑制劑

CYP450選擇性低、變異性大、易受藥物的影響而出現(xiàn)增強或減弱現(xiàn)象。

藥酶誘導藥：凡能夠增強藥酶活性的藥物（巴比妥類、苯妥英鈉、利福平等）。合用時，使其他藥效力下降，并可產生耐受性，應增加其他藥的劑量，可使抗凝血藥雙香豆素破壞加速。第三十四頁，共五十八頁，2022年，8月28日

藥酶抑制藥：凡能夠減弱藥酶活性的藥物（異煙肼、西咪替丁、保泰松等）。合用時，使其他藥效力增強，并可產生中毒，應減少其他藥的劑量，氯霉素和苯妥英合用，可使苯妥英在肝內生物轉化減慢，血藥濃度升高，可能引起毒性反應。第三十五頁，共五十八頁，2022年，8月28日第五節(jié)排泄

排泄途徑：腎臟是主要的排泄器官，膽汁、乳腺、汗腺、唾液腺、淚腺也可排泄。

排泄是指藥物及其代謝物被排出體外的最終過程，腎臟是藥物排泄的主要器官。

第三十六頁，共五十八頁，2022年，8月28日一、經腎臟排泄

（1）腎小球濾過：絕大多數(shù)游離型藥物和其代謝產物均可濾過。血細胞、大分子物質及結合型的藥物不能濾過。（2）腎小管被動重吸收：脂溶性高、非解離型的藥物和代謝產物又可經腎小管重吸收入血。若改變尿液pH值，則可影響藥物的解離度。

第三十七頁，共五十八頁，2022年，8月28日（3）腎小管主動分泌：少數(shù)藥物是經腎小管主動分泌排泄。如丙磺舒可抑制青霉素的主動分泌。

腎臟排泄藥物的多少，與藥物和血漿蛋白結合率、尿液的pH和腎血流量有關。第三十八頁，共五十八頁，2022年，8月28日第三十九頁，共五十八頁，2022年，8月28日二、經膽汁排泄

許多藥物經肝臟排入膽汁，又膽汁流入腸腔，然后隨著糞便排泄。肝腸循環(huán)：某些藥物經肝臟轉化后，并自膽汁排入小腸，被相應的水解酶轉化成原型藥物，被重吸收，稱之。洋地黃毒苷、地高辛等有明顯肝腸循環(huán)，使t1/2延長。第四十頁，共五十八頁，2022年，8月28日三、其他途徑：通過唾液、乳汁、汗液、淚液等排泄。乳汁pH略低于血漿，堿性藥物（嗎啡、阿托品）可較多自乳汁排泄。應注意。第四十一頁，共五十八頁，2022年，8月28日藥量-時間關系：血藥濃度隨時間變化的過程。一、時間-藥物濃度曲線：以時間作用橫坐標，血藥濃度作縱坐標，繪制出一條反映血藥濃度隨時間動態(tài)變化的曲線。第六節(jié)藥動學的基本概念第四十二頁，共五十八頁，2022年，8月28日圖3-8血管外單次用藥的時間-藥物濃度曲線圖

第四十三頁，共五十八頁，2022年，8月28日血藥濃度mg/l時間殘留期持續(xù)期藥峰時間潛伏期藥峰濃度最低中毒濃度最低有效濃度安全范圍轉化排泄過程一次給藥的藥時曲線第四十四頁，共五十八頁，2022年，8月28日二、藥物消除類型藥物消除：指生物轉化和排泄的統(tǒng)稱。一級動力學消除（恒比消除）：單位時間內按血藥濃度的恒比進行消除。消除速度與血藥濃度成正比。若以血藥濃度（C）的對數(shù)與時間（t）作圖，為一直線。第四十五頁，共五十八頁，2022年，8月28日零級動力學消除（恒量消除）：

單位時間內始終以一個恒定的數(shù)量進行消除。消除速度與血藥濃度無關。第四十六頁，共五十八頁，2022年，8月28日房室模型：藥代動力學研究中采用的一種數(shù)學模型。1.一室開放模型：用藥后，藥物進入血液循環(huán)系統(tǒng)并立即分布到全身體液和各組織器官中，而迅速達到動態(tài)平衡，稱為一室開放模型。三、房室模型的基本概念第四十七頁，共五十八頁，2022年，8月28日2.二室開放模型

假設機體由兩個房室組成（中央室和周邊室），并有兩種消除（轉運和轉化）的速率。給藥后，藥物立即分布到中央室（包括血液和能與血液瞬間分布平衡的組織，腎腦心肝），然后慢慢分布到周邊室（血流供應較少的組織、脂肪、肌肉、骨、軟骨）。第四十八頁，共五十八頁，2022年，8月28日分布藥物吸收

中央室

周邊室消除第四十九頁，共五十八頁，2022年，8月28日四、藥動學的主要參數(shù)

（一）藥峰時間（Tmax）和藥峰濃度（Cmax）藥峰時間是指用藥以后，血藥濃度達到峰值所需的時間。藥峰濃度是指用藥后所能達到的最高血藥濃度。（二）時量曲線下面積（AUC）是指由坐標橫軸與時-藥濃度曲線圍成的面積。它代表一段時間內，血液中的藥物的相對累積量，也是研究藥物制劑的一個重要指標。

第五十頁，共五十八頁，2022年，8月28日（三）生物利用度（F）

是指血管外給藥時，藥物吸收進入血液循環(huán)的相對數(shù)量。通常用吸收百分率表示，即給藥量與吸收進入體循環(huán)的藥量的比值。

F=A/D×100%

A為吸收進入體循環(huán)的藥量，D為服藥劑量。第五十一頁，共五十八頁，2022年，8月28日(2）相對生物利用度：當藥物的劑型不同，其吸收率不同，故可以某一制劑為標準，與受試藥相比較。F=試藥AUC/標準藥AUC。為評價藥制劑的質量指標。(1）絕對生物利用度：血管外給藥的AUC與靜注定量藥物后AUC之比。作為藥動學計算用。第五十二頁，共五十八頁，2022年，8月28日（四）表觀分布容積（Vd）

藥物在體內達到平衡后，按血藥濃度（C）推測體內藥物總量（A