藥物合成設(shè)計培訓課件

新藥研究過程（Discovery）Discovery靶點的發(fā)現(xiàn)和確證先導化合物的發(fā)現(xiàn)候選藥物的確定作用機制的確定毒理藥效藥代研究I期臨床研究II期臨床研究III期臨床研究Development新藥研究R&D少量藥物大量藥物新藥研究過程（Discovery）Discovery靶點的發(fā)1藥物合成設(shè)計目的：經(jīng)濟、環(huán)保、安全能夠放大、操作簡單、過程可控挑戰(zhàn)性：多條路選原料來源設(shè)備要求試劑、溶劑的規(guī)范使用創(chuàng)新性：工藝的創(chuàng)新反應的創(chuàng)新藥物合成設(shè)計目的：2藥物合成設(shè)計Discovery隨機收集速度毫克~克不考慮經(jīng)濟、環(huán)保、安全等Development工藝化學（processingchemistry）生產(chǎn)工藝公斤~噸生產(chǎn)工藝vs研究工藝（往往不同）藥物合成設(shè)計Discovery3靶向分子（targetmolecule)目標化合物其它：起始原料，試劑，溶劑，中間體變換（transformation)Forwardtransformation逆合成（retrosynthesis)Backwardtransformation,alsocalled“retrosyntheticanalysis”FGI（functionalgroupinterconversion)官能團互換

沒有統(tǒng)一的標準，個人喜好，需合理性

第一節(jié)

常用術(shù)語靶向分子（targetmolecule)第一節(jié)常用逆合成分析逆合成分析RetrosynthesisRetrosynthetic(orantithetic)analysisisaproblem-solvingtechniquefortransformingthestructureofasynthetictarget(TGT)moleculetoasequenceofprogressivelysimplerstructuresalongapathwaywhichultimatelyleadstosimpleorcommerciallyavailablestartingmaterialsforachemicalsynthesis.Thetransformationofamoleculetoasyntheticprecursorisaccomplishedbyapplicationofatransform,theexactreverseofasyntheticreaction,toatargetstructure.Corey&Cheng,TheLogicofChemicalSynthesis,1989.RetrosynthesisRetrosynthetic(EliasJamesCorey(July12,1928-)出生于Boston附近Methuen

,1歲半其父親去世60年代提出retrosynthesis理論對有機合成做出了極大的貢獻理論方法全合成1990年獲得NoblePrizeinchemistry16歲進入MIT學工程，但發(fā)現(xiàn)自己對化學感興趣，結(jié)果改學化學,23歲獲PhD,27歲UniversityofIllinois正教授，回到HarvardUniversityHechosetoworkinorganicchemistrybecauseof

"itsintrinsicbeautyanditsgreatrelevancetohumanhealth"NowaEmeritusProfessoratHarvardUniversity

《Thelogicofchemicalsynthesis》E.J.CoreyEliasJamesCorey(July12,19藥物合成設(shè)計培訓課件RobertBurnsWoodward(1917–1979)出生于Boston,1歲時其父親去世現(xiàn)代有機合成之父之前，有機合成沒有形成系統(tǒng)的理論指導利用有機化學理論進行合理設(shè)計合理設(shè)計rationaldesign對有機化學理論和實踐作出了巨大貢獻理論：合成設(shè)計，前線軌道理論Woodward-HoffmanRules

方法:紫外，紅外，核磁全合成:大量復雜天然產(chǎn)物的合成，如B12,紅霉素，頭孢霉素1965年獲得NoblePrizeinchemistry1933年，16歲進入MIT學化學，1936年獲學士，1937年獲博士，UniversityofIllinois博后，回到HarvardUniverstyWoodwardRobertBurnsWoodward(1917–1合成子及其等價試劑合成子（synthon)分子、離子、或某種骨架結(jié)構(gòu)實際存在或不存在的結(jié)構(gòu)主要用來幫助表示逆合成轉(zhuǎn)換離子形式自由基分子合成子的類型Ra:具有親電性或能接受電子,如RRd:具有親核性或能給出電子,如RRr:自由基,如BrRe:中性分子,electrocyclicsynthon合成子及其等價試劑合成子（synthon)合成子及其等價試劑

a-合成子——正離子，親電性

Raa0a1

a2a3合成子等價物官能團合成子及其等價試劑a-合成子——正離子，親電性合合成子及其等價試劑

d-合成子——負離子，親核性

Rd

d0

d1,2

d1

d2

d3合成子等價物官能團合成子及其等價試劑d-合成子——負離子，親核性合成逆向切斷、連接、重排逆向切斷antitheticaldisconnection逆向切斷、連接、重排逆向切斷antitheticaldis逆向切斷、連接、重排逆向連接antitheticalconnection逆向重排antitheticalrearrangement逆向切斷、連接、重排逆向連接antitheticalcon逆向官能團互換逆向官能團互換：通過簡單的化學反應可以轉(zhuǎn)變成所需官能團逆向官能團互換逆向官能團互換：通過簡單的化學反應可以轉(zhuǎn)變成所逆向官能團互換逆向官能團添加：添加的官能團通過簡單的化學反應可以被去除逆向官能團互換逆向官能團添加：添加的官能團通過簡單的化學反應逆向官能團互換逆向官能團去除：通過簡單的化學反應可以加上逆向官能團互換逆向官能團去除：通過簡單的化學反應可以加上合成路線對于復雜的分子理論上可能有很多條合成路線，把所有可能的合成路線匯合在一起形成所謂的“合成樹”（synthesistree)

合成路線的設(shè)計合成路線合成路線的設(shè)計可能的合成路線那么多，怎么評價？怎么找到最佳合成路線？經(jīng)濟：人力、物力、時間、設(shè)備、產(chǎn)物的質(zhì)量和數(shù)量等，全面衡量是否成本最低？環(huán)保：生產(chǎn)工藝對周圍環(huán)境以及對操作人員的危害性是否最小？安全：生產(chǎn)工藝路線有無安全隱患？

合成路線的評價可能的合成路線那么多，怎么評價？怎么找到最佳合成路線？合成路逆合成分析（retrosyntheticanalysis)：從目標分子出發(fā)，利用逆向切割、連接、重排以及官能團互換、添加、去除等手段，將目標分子變成較為簡單的中間體；重復上述方法直到最終的中間體變成能夠容易購買到的等價試劑為止；結(jié)合文獻對上述逆向合成路線進行可行性分析；考慮經(jīng)濟、環(huán)保、安全因素，優(yōu)選出一條切實可行的路線進行試驗；對工藝條件進行優(yōu)化，確定最佳工藝進行放大生產(chǎn)。

第二節(jié)逆合成分析

逆合成分析（retrosyntheticanalysis)單官能團化合物的逆合成：α切割

逆合成分析

單官能團化合物的逆合成：α切割逆合成分析單官能團化合物的逆合成：β切割

逆合成分析

單官能團化合物的逆合成：β切割逆合成分析雙官能團化合物的逆合成：1,2-雙官能團

逆合成分析

雙官能團化合物的逆合成：1,2-雙官能團逆合成分析雙官能團化合物的逆合成：1,2-雙官能團

逆合成分析

雙官能團化合物的逆合成：1,2-雙官能團逆合成分析雙官能團化合物的逆合成：1,2-雙官能團

逆合成分析

雙官能團化合物的逆合成：1,2-雙官能團逆合成分析雙官能團化合物的逆合成：1,3-雙官能團,Aldolcondensation

逆合成分析

雙官能團化合物的逆合成：1,3-雙官能團,Aldolco雙官能團化合物的逆合成：1,3-雙官能團

逆合成分析

雙官能團化合物的逆合成：1,3-雙官能團逆合成分析雙官能團化合物的逆合成：1,3-雙官能團

逆合成分析

雙官能團化合物的逆合成：1,3-雙官能團逆合成分析雙官能團化合物的逆合成：1,4-雙官能團

逆合成分析

雙官能團化合物的逆合成：1,4-雙官能團逆合成分析雙官能團化合物的逆合成：1,4-雙官能團

逆合成分析

雙官能團化合物的逆合成：1,4-雙官能團逆合成分析雙官能團化合物的逆合成：1,5-雙官能,Micheal加成反應

逆合成分析

雙官能團化合物的逆合成：1,5-雙官能,Micheal加成雙官能團化合物的逆合成：1,5-雙官能

逆合成分析

雙官能團化合物的逆合成：1,5-雙官能逆合成分析雙官能團化合物的逆合成：1,5-雙官能

逆合成分析

雙官能團化合物的逆合成：1,5-雙官能逆合成分析雙官能團化合物的逆合成：1,6-雙官能

環(huán)己烯及其衍生物氧化，Diels-Alder產(chǎn)物,醛酮縮合環(huán)狀產(chǎn)物

逆合成分析

雙官能團化合物的逆合成：1,6-雙官能逆合成分析環(huán)狀化合物的逆向合成：三元環(huán)，Carbene加成Carbene的產(chǎn)生

逆合成分析

環(huán)狀化合物的逆向合成：三元環(huán)，Carbene加成逆合成分析環(huán)狀化合物的逆向合成：硫鎓試劑硫鎓試劑只對具有吸電子取代基的烯烴加成

逆合成分析

環(huán)狀化合物的逆向合成：硫鎓試劑逆合成分析環(huán)狀化合物的逆向合成：六元環(huán)，Diels-Alder

加成

逆合成分析

環(huán)狀化合物的逆向合成：六元環(huán)，Diels-Alder加成逆環(huán)狀化合物的逆向合成：雜環(huán)通過取代引進雜環(huán)結(jié)構(gòu)通過合成引入

逆合成分析

環(huán)狀化合物的逆向合成：雜環(huán)逆合成分析實例

逆合成分析

實例逆合成分析實例

逆合成分析

實例逆合成分析實例

逆合成分析

實例逆合成分析有機合成的目的探索合成路線設(shè)計的理論與策略合成化合物驗證（天然產(chǎn)物）結(jié)構(gòu)合成化合物用于化工、醫(yī)藥、農(nóng)業(yè)等領(lǐng)域藥物合成是有機合成的一個分支，使用有機合成手段按照藥物管理法規(guī)的要求進行設(shè)計和合成第三節(jié)合成設(shè)計及實例有機合成的目的第三節(jié)合成設(shè)計及實例42合成設(shè)計的步驟有機合成的目的目標分子考察：結(jié)構(gòu)特征，如對稱性、重復性、穩(wěn)定性反合成分析：設(shè)計各種路線，尋找可得原料，構(gòu)建合成樹反應選擇性控制：選擇性活化與保護、化學選擇、立體選擇、區(qū)域選擇合成路線評價：在經(jīng)濟、環(huán)保、安全的前提下，確定最佳合成路線：路線短、產(chǎn)率高、原料易得、分離容易、反應條件易控合成設(shè)計的步驟有機合成的目的43逆合成分析合成反應

逆合成分析逆合成分析合成反應

逆合成分析逆合成分析合成反應

逆合成分析逆合成分析合成反應

逆合成分析逆合成分析合成反應

逆合成分析逆合成分析合成反應

逆合成分析逆合成分析合成反應

逆合成分析逆合成分析合成反應

逆合成分析逆合成分析合成反應

逆合成分析52逆合成分析合成反應

逆合成分析53逆合成分析合成反應

逆合成分析54逆合成分析合成反應

逆合成分析55逆合成分析合成反應

逆合成分析56逆合成分析合成反應

逆合成分析57逆合成分析合成反應

逆合成分析58逆合成分析合成反應

逆合成分析59逆合成分析合成反應

逆合成分析60逆合成分析合成反應

逆合成分析61逆合成分析合成反應

逆合成分析62逆合成分析合成反應

逆合成分析63目標化合物逆合成分析

目標化合物逆合成分析

逆合成分析合成苯妥英鈉

合成苯妥英鈉1902年RichardWillst?tter合成天然產(chǎn)物托品醇

由于他對天然產(chǎn)物的貢獻，1915獲得諾貝爾化學獎經(jīng)典20步反應，總產(chǎn)率<l%1902年RichardWillst?tter合成天然產(chǎn)67逆合成分析合成改進1917年RobertRobinson發(fā)明了托品酮新合成法由于他對天然產(chǎn)物的貢獻，1947獲得諾貝爾化學獎逆合成分析1917年RobertRobinson發(fā)明了托品681951年Robinson設(shè)計合成了甾體多環(huán)分子1951年Robinson設(shè)計合成了甾體多環(huán)分子691962年Woodward等合成出VitaminB121962年Woodward等合成出VitaminB12701981年Woodward等合成出Erythromycin1981年Woodward等合成出Erythromycin71含64個手性碳，1971年從夏威夷一種珊瑚礁分離得到，1982年鑒定結(jié)構(gòu)，1994年

YoshitoKishi‘sgroupat

HarvardUniversity等合成出來?？舅豍alytoxin含64個手性碳，1971年從夏威夷一種珊瑚礁分離得到，19872新藥研究過程（Discovery）Discovery靶點的發(fā)現(xiàn)和確證先導化合物的發(fā)現(xiàn)候選藥物的確定作用機制的確定毒理藥效藥代研究I期臨床研究II期臨床研究III期臨床研究Development新藥研究R&D少量藥物大量藥物新藥研究過程（Discovery）Discovery靶點的發(fā)73藥物合成設(shè)計目的：經(jīng)濟、環(huán)保、安全能夠放大、操作簡單、過程可控挑戰(zhàn)性：多條路選原料來源設(shè)備要求試劑、溶劑的規(guī)范使用創(chuàng)新性：工藝的創(chuàng)新反應的創(chuàng)新藥物合成設(shè)計目的：74藥物合成設(shè)計Discovery隨機收集速度毫克~克不考慮經(jīng)濟、環(huán)保、安全等Development工藝化學（processingchemistry）生產(chǎn)工藝公斤~噸生產(chǎn)工藝vs研究工藝（往往不同）藥物合成設(shè)計Discovery75靶向分子（targetmolecule)目標化合物其它：起始原料，試劑，溶劑，中間體變換（transformation)Forwardtransformation逆合成（retrosynthesis)Backwardtransformation,alsocalled“retrosyntheticanalysis”FGI（functionalgroupinterconversion)官能團互換

沒有統(tǒng)一的標準，個人喜好，需合理性

第一節(jié)

常用術(shù)語靶向分子（targetmolecule)第一節(jié)常用逆合成分析逆合成分析RetrosynthesisRetrosynthetic(orantithetic)analysisisaproblem-solvingtechniquefortransformingthestructureofasynthetictarget(TGT)moleculetoasequenceofprogressivelysimplerstructuresalongapathwaywhichultimatelyleadstosimpleorcommerciallyavailablestartingmaterialsforachemicalsynthesis.Thetransformationofamoleculetoasyntheticprecursorisaccomplishedbyapplicationofatransform,theexactreverseofasyntheticreaction,toatargetstructure.Corey&Cheng,TheLogicofChemicalSynthesis,1989.RetrosynthesisRetrosynthetic(EliasJamesCorey(July12,1928-)出生于Boston附近Methuen

,1歲半其父親去世60年代提出retrosynthesis理論對有機合成做出了極大的貢獻理論方法全合成1990年獲得NoblePrizeinchemistry16歲進入MIT學工程，但發(fā)現(xiàn)自己對化學感興趣，結(jié)果改學化學,23歲獲PhD,27歲UniversityofIllinois正教授，回到HarvardUniversityHechosetoworkinorganicchemistrybecauseof

"itsintrinsicbeautyanditsgreatrelevancetohumanhealth"NowaEmeritusProfessoratHarvardUniversity

《Thelogicofchemicalsynthesis》E.J.CoreyEliasJamesCorey(July12,19藥物合成設(shè)計培訓課件RobertBurnsWoodward(1917–1979)出生于Boston,1歲時其父親去世現(xiàn)代有機合成之父之前，有機合成沒有形成系統(tǒng)的理論指導利用有機化學理論進行合理設(shè)計合理設(shè)計rationaldesign對有機化學理論和實踐作出了巨大貢獻理論：合成設(shè)計，前線軌道理論Woodward-HoffmanRules

方法:紫外，紅外，核磁全合成:大量復雜天然產(chǎn)物的合成，如B12,紅霉素，頭孢霉素1965年獲得NoblePrizeinchemistry1933年，16歲進入MIT學化學，1936年獲學士，1937年獲博士，UniversityofIllinois博后，回到HarvardUniverstyWoodwardRobertBurnsWoodward(1917–1合成子及其等價試劑合成子（synthon)分子、離子、或某種骨架結(jié)構(gòu)實際存在或不存在的結(jié)構(gòu)主要用來幫助表示逆合成轉(zhuǎn)換離子形式自由基分子合成子的類型Ra:具有親電性或能接受電子,如RRd:具有親核性或能給出電子,如RRr:自由基,如BrRe:中性分子,electrocyclicsynthon合成子及其等價試劑合成子（synthon)合成子及其等價試劑

a-合成子——正離子，親電性

Raa0a1

a2a3合成子等價物官能團合成子及其等價試劑a-合成子——正離子，親電性合合成子及其等價試劑

d-合成子——負離子，親核性

Rd

d0

d1,2

d1

d2

d3合成子等價物官能團合成子及其等價試劑d-合成子——負離子，親核性合成逆向切斷、連接、重排逆向切斷antitheticaldisconnection逆向切斷、連接、重排逆向切斷antitheticaldis逆向切斷、連接、重排逆向連接antitheticalconnection逆向重排antitheticalrearrangement逆向切斷、連接、重排逆向連接antitheticalcon逆向官能團互換逆向官能團互換：通過簡單的化學反應可以轉(zhuǎn)變成所需官能團逆向官能團互換逆向官能團互換：通過簡單的化學反應可以轉(zhuǎn)變成所逆向官能團互換逆向官能團添加：添加的官能團通過簡單的化學反應可以被去除逆向官能團互換逆向官能團添加：添加的官能團通過簡單的化學反應逆向官能團互換逆向官能團去除：通過簡單的化學反應可以加上逆向官能團互換逆向官能團去除：通過簡單的化學反應可以加上合成路線對于復雜的分子理論上可能有很多條合成路線，把所有可能的合成路線匯合在一起形成所謂的“合成樹”（synthesistree)

合成路線的設(shè)計合成路線合成路線的設(shè)計可能的合成路線那么多，怎么評價？怎么找到最佳合成路線？經(jīng)濟：人力、物力、時間、設(shè)備、產(chǎn)物的質(zhì)量和數(shù)量等，全面衡量是否成本最低？環(huán)保：生產(chǎn)工藝對周圍環(huán)境以及對操作人員的危害性是否最小？安全：生產(chǎn)工藝路線有無安全隱患？

合成路線的評價可能的合成路線那么多，怎么評價？怎么找到最佳合成路線？合成路逆合成分析（retrosyntheticanalysis)：從目標分子出發(fā)，利用逆向切割、連接、重排以及官能團互換、添加、去除等手段，將目標分子變成較為簡單的中間體；重復上述方法直到最終的中間體變成能夠容易購買到的等價試劑為止；結(jié)合文獻對上述逆向合成路線進行可行性分析；考慮經(jīng)濟、環(huán)保、安全因素，優(yōu)選出一條切實可行的路線進行試驗；對工藝條件進行優(yōu)化，確定最佳工藝進行放大生產(chǎn)。

第二節(jié)逆合成分析

逆合成分析（retrosyntheticanalysis)單官能團化合物的逆合成：α切割

逆合成分析

單官能團化合物的逆合成：α切割逆合成分析單官能團化合物的逆合成：β切割

逆合成分析

單官能團化合物的逆合成：β切割逆合成分析雙官能團化合物的逆合成：1,2-雙官能團

逆合成分析

雙官能團化合物的逆合成：1,2-雙官能團逆合成分析雙官能團化合物的逆合成：1,2-雙官能團

逆合成分析

雙官能團化合物的逆合成：1,2-雙官能團逆合成分析雙官能團化合物的逆合成：1,2-雙官能團

逆合成分析

雙官能團化合物的逆合成：1,2-雙官能團逆合成分析雙官能團化合物的逆合成：1,3-雙官能團,Aldolcondensation

逆合成分析

雙官能團化合物的逆合成：1,3-雙官能團,Aldolco雙官能團化合物的逆合成：1,3-雙官能團

逆合成分析

雙官能團化合物的逆合成：1,3-雙官能團逆合成分析雙官能團化合物的逆合成：1,3-雙官能團

逆合成分析

雙官能團化合物的逆合成：1,3-雙官能團逆合成分析雙官能團化合物的逆合成：1,4-雙官能團

逆合成分析

雙官能團化合物的逆合成：1,4-雙官能團逆合成分析雙官能團化合物的逆合成：1,4-雙官能團

逆合成分析

雙官能團化合物的逆合成：1,4-雙官能團逆合成分析雙官能團化合物的逆合成：1,5-雙官能,Micheal加成反應

逆合成分析

雙官能團化合物的逆合成：1,5-雙官能,Micheal加成雙官能團化合物的逆合成：1,5-雙官能

逆合成分析

雙官能團化合物的逆合成：1,5-雙官能逆合成分析雙官能團化合物的逆合成：1,5-雙官能

逆合成分析

雙官能團化合物的逆合成：1,5-雙官能逆合成分析雙官能團化合物的逆合成：1,6-雙官能

環(huán)己烯及其衍生物氧化，Diels-Alder產(chǎn)物,醛酮縮合環(huán)狀產(chǎn)物

逆合成分析

雙官能團化合物的逆合成：1,6-雙官能逆合成分析環(huán)狀化合物的逆向合成：三元環(huán)，Carbene加成Carbene的產(chǎn)生

逆合成分析

環(huán)狀化合物的逆向合成：三元環(huán)，Carbene加成逆合成分析環(huán)狀化合物的逆向合成：硫鎓試劑硫鎓試劑只對具有吸電子取代基的烯烴加成

逆合成分析

環(huán)狀化合物的逆向合成：硫鎓試劑逆合成分析環(huán)狀化合物的逆向合成：六元環(huán)，Diels-Alder

加成

逆合成分析

環(huán)狀化合物的逆向合成：六元環(huán)，Diels-Alder加成逆環(huán)狀化合物的逆向合成：雜環(huán)通過取代引進雜環(huán)結(jié)構(gòu)通過合成引入

逆合成分析

環(huán)狀化合物的逆向合成：雜環(huán)逆合成分析實例

逆合成分析

實例逆合成分析實例

逆合成分析

實例逆合成分析實例

逆合成分析

實例逆合成分析有機合成的目的探索合成路線設(shè)計的理論與策略合成化合物驗證（天然產(chǎn)物）結(jié)構(gòu)合成化合物用于化工、醫(yī)藥、農(nóng)業(yè)等領(lǐng)域藥物合成是有機合成的一個分支，使用有機合成手段按照藥物管理法規(guī)的要求進行設(shè)計和合成第三節(jié)合成設(shè)計及實例有機合成的目的第三節(jié)合成設(shè)計及實例114合成設(shè)計的步驟有機合成的目的目標分子考察：結(jié)構(gòu)特征，如對稱