頭孢替唑?qū)嶒?yàn)操作方法

生產(chǎn)操作及工藝條件MTZ-1合成MTZ-1縮合對(duì)B3-RE113反應(yīng)罐進(jìn)行干燥，完畢，關(guān)底閥；開真空和B3-RE113罐的進(jìn)料閥，抽入碳酸二甲酯：285L（305kg），無(wú)水甲酸：45L（55kg）；停攪拌投入7-ACA：110kg，去甲基噻二唑：49kg；開攪拌，控溫到17~19℃；投入三氟化硼碳酸二甲酯：357kg（含量為40%）；投料過(guò)程，控制溫度不超過(guò)22℃；控溫22~24℃，反應(yīng)60分鐘（終點(diǎn)判斷方法、限度）；B3-RE116罐提前備好純化水：2200kg，開攪拌加入EDTA-2Na：1.7kg，偏重亞硫酸鈉：10.2kg，攪拌至完全溶解；開熱媒升溫至40~42℃，備用；已反應(yīng)60分鐘，25~30分鐘將B3-RE113罐反應(yīng)液轉(zhuǎn)入B3-RE116罐中；轉(zhuǎn)完，開中速攪拌，控溫40~42℃，攪拌30分鐘；控溫40~42℃，25~30min內(nèi)滴加15%氨水，將pH值調(diào)到1.5；pH值已到1.5后，適當(dāng)減慢氨水滴加速度，控溫40~42℃，40~50分鐘將pH調(diào)到3.4~3.6，記錄氨水用量；開冷媒降溫到0~2℃；調(diào)慢攪拌至低速，保溫0~2℃，養(yǎng)晶60分鐘，準(zhǔn)備放料。離心洗料在B3-RE116罐中打入純化水400L備用；放料完畢高速甩干20分鐘后，將B3-RE116放料閥的開度在1/3~1/2之間，調(diào)離心機(jī)轉(zhuǎn)速至中速洗料，三臺(tái)離心機(jī)的洗量應(yīng)均勻；洗料完畢將離心機(jī)的轉(zhuǎn)速調(diào)到高速甩干20分鐘；在B3-RE117罐加入500L（400kg）丙酮，備用；離心機(jī)甩干完畢后，調(diào)離心機(jī)轉(zhuǎn)速為中速，切換離心機(jī)的母液閥去B3-ST105罐，用B3-RE117罐備好的洗晶液洗料；洗料完畢將離心機(jī)的轉(zhuǎn)速調(diào)到高速甩干20分鐘；在B3-RE117罐加入500L（400kg）丙酮，備用；離心機(jī)甩干完畢后，調(diào)離心機(jī)轉(zhuǎn)速為中速，用B3-RE117罐備好的洗晶液洗料；洗料完畢將離心機(jī)的轉(zhuǎn)速調(diào)到高速甩干120分鐘；停機(jī)出料，啟動(dòng)粉碎機(jī)B3-MM103、B3-MM104粉碎，得MTZ-1濕品，稱重；投入B3-VD103/B3-VD104干燥機(jī)，靜抽1小時(shí)，每15分鐘轉(zhuǎn)一次。控溫45~55℃，真空度≤-0.090MPa動(dòng)態(tài)干燥，水分要求<1%；干燥完畢，開循環(huán)水或自來(lái)水降溫30分鐘，觀察雙錐溫度顯示表回水溫度達(dá)到20~30℃，關(guān)自來(lái)水進(jìn)出閥，關(guān)真空閥門，停機(jī)出料，稱重、包裝25Kg/袋入庫(kù)。MTZ的合成準(zhǔn)備工作MTZ-1的溶解檢查B3-RE107罐是否潔凈、干燥、關(guān)底閥；從B3-MT101罐打入二氯甲烷615L（820kg）；投入MTZ-1：110kg；開液氮降溫至-25~-23℃；開真空抽入四甲基胍44.2kg入B3-MT103計(jì)量罐，備用；控溫不得超過(guò)-10℃，用時(shí)約20分鐘由B3-MT103緩慢勻速加入四甲基胍；滴加完四甲基胍，控溫-10±1℃反應(yīng)30分鐘；MTZ-1完全溶解后，溶液應(yīng)基本透明，取樣測(cè)pH值應(yīng)在12~13之間，如果pH值不在12~13之間，則繼續(xù)反應(yīng)至此范圍；反應(yīng)結(jié)束，用液氮繼續(xù)降溫至-28±2℃，備用?；祠闹苽錂z查B3-RE106罐是否潔凈、干燥、關(guān)底閥；從B3-MT101罐打入二氯甲烷615L（820kg）；開攪拌，加入四氮唑乙酸44.8kg；加完開液氮將料液降溫到-32~-30℃；開真空抽入三乙胺35.3kg入B3-MT107計(jì)量罐，備用；B3-RE106反應(yīng)罐內(nèi)溫度降至-32~-30℃時(shí)，約20分鐘由B3-MT107加入三乙胺，加三乙胺過(guò)程控溫-32~-30℃；加完攪拌15分鐘，繼續(xù)降溫至-53~-50℃；開真空抽入特戊酰氯42.3kg入B3-MT108計(jì)量罐；溫度已到-53~-50℃，關(guān)液氮、開排空、用量筒加入4-甲基吡啶131ml；由B3-MT108計(jì)量罐30分鐘勻速加入特戊酰氯，加入過(guò)程罐內(nèi)溫度不得超過(guò)-40℃；加完后，控溫-40±1℃，反應(yīng)90分鐘；反應(yīng)完畢，將B3-RE106罐溶解液繼續(xù)降溫到-48±1℃。MTZ粗品合成開B3-RE107罐底閥，開B3-RE106罐排空閥和進(jìn)料閥，25~30分鐘勻速將B3-RE107罐溶解液轉(zhuǎn)入B3-RE106罐；轉(zhuǎn)料過(guò)程控制B3-RE106罐溫度不得超過(guò)-30℃；B3-RE107罐溶解液全部轉(zhuǎn)入B3-RE106罐后，控溫-30±1℃，反應(yīng)60分鐘；反應(yīng)結(jié)束（終點(diǎn)判斷方法、限度），準(zhǔn)備轉(zhuǎn)料水解。MTZ粗品水解檢查B3-RE105、B3-RE104、B3-RE103罐是否潔凈、干燥、關(guān)底閥；在B3-RE105罐中打入純化水1060L進(jìn)入，并升溫至34~35℃，備用；當(dāng)B3-RE106罐反應(yīng)液反應(yīng)結(jié)束后，控溫至10~15℃，35~40分鐘將其轉(zhuǎn)入B3-RE105罐中進(jìn)行水解；轉(zhuǎn)完反應(yīng)液后，用100L（130kg）二氯甲烷沖洗B3-RE106罐一并轉(zhuǎn)入B3-RE105罐中，控溫至10~15℃；開真空抽入三乙胺45kg入B3-MT104計(jì)量罐，備用；將B3-RE104罐加入純化水530L，控溫10~15℃，備用；B3-RE105罐溫度已到10~15℃，控溫10~15℃由B3-MT104滴加三乙胺，用時(shí)約10~15分鐘調(diào)節(jié)pH值為6.0~6.1；pH調(diào)節(jié)好后，保溫?cái)嚢璺磻?yīng)20分鐘；反應(yīng)結(jié)束后，靜置20分鐘，分層；將有機(jī)相轉(zhuǎn)入B3-RE104罐，水相轉(zhuǎn)入B3-RE103罐；控溫10~15℃，B3-RE104罐由B3-MT105計(jì)量罐滴加三乙胺，用時(shí)10~15分鐘，調(diào)節(jié)pH值為6.0~6.1；pH調(diào)節(jié)好后，保溫?cái)嚢璺磻?yīng)20分鐘；反應(yīng)結(jié)束后，靜置20分鐘，分層；將有機(jī)相轉(zhuǎn)入B3-RE105罐，水相留在B3-RE104罐；將B3-RE103罐中水相轉(zhuǎn)入B3-RE104罐后，開攪拌，真空脫氣，然后加入偏重亞硫酸鈉2.2kg，藥用炭4.4kg；B3-RE105罐加入純化水265L，控溫10~15℃由B3-MT104計(jì)量罐滴加三乙胺，用時(shí)5~15分鐘，調(diào)節(jié)pH值為6.0~6.1；pH調(diào)節(jié)好后，保溫?cái)嚢璺磻?yīng)20分鐘；反應(yīng)結(jié)束后，靜置20分鐘，分層；將有機(jī)相轉(zhuǎn)入B3-ST104母液罐，水相并入B3-RE104罐，脫色30分鐘。通過(guò)板框過(guò)濾器B3-PF101轉(zhuǎn)入B3-RE108/B3-RE109罐，進(jìn)行結(jié)晶。MTZ粗品結(jié)晶檢查B3-RE108/B3-RE109罐是否潔凈、干燥、關(guān)底閥；開攪拌，開B3-RE108/B3-RE109罐進(jìn)料閥和排空閥，接入B3-RE104罐水解液，接完水解液后開B3-RE108/B3-RE109罐丙酮進(jìn)料閥，加入丙酮170L（135kg）、加EDTA-2Na1.0kg；開熱媒，升溫至33~35℃；調(diào)轉(zhuǎn)速高速，從鹽酸計(jì)量罐B3-MT109緩慢滴加17%鹽酸至析出晶體，停止加17%鹽酸；控溫33~35℃，養(yǎng)晶30分鐘；調(diào)攪拌中速，40~50分鐘繼續(xù)緩慢滴加17%鹽酸調(diào)節(jié)pH=1.3~1.5；結(jié)晶完畢降溫0~2℃，調(diào)轉(zhuǎn)速低速，養(yǎng)晶2~3小時(shí)，放料。離心布料檢查B3-ST103母液罐是否裝下本批母液；B3-CF101、B3-CF102、B3-CF103、B3-CF104離心機(jī)緊固件是否有松動(dòng)，離心布袋是否鋪好，有無(wú)破損。試運(yùn)轉(zhuǎn)離心機(jī)是否正常；啟動(dòng)離心機(jī)至中速，開底閥動(dòng)態(tài)布料，放料閥的開度在1/3~1/2之間；每5分鐘從母液管視筒中觀察一次看是否有跑料；調(diào)整放料速度，使母液能及時(shí)排走又避免溢料；放料完畢，關(guān)閉放料閥，調(diào)離心機(jī)轉(zhuǎn)速為高速，甩干20分鐘；在B3-RE108/B3-RE109罐中打入純化水800L，降溫至2~8℃；已甩干20分鐘后，將B3-RE108/B3-RE109放料閥的開度在1/3~1/2之間，調(diào)離心機(jī)轉(zhuǎn)速為中速洗料，2臺(tái)離心機(jī)的洗量應(yīng)均勻；洗料完畢將離心機(jī)的轉(zhuǎn)速調(diào)到高速甩干40分鐘；在B3-RE108/B3-RE109罐中打入純化水800L，降溫至2~8℃；已甩干40分鐘后，將B3-RE108/B3-RE109放料閥的開度在1/3~1/2之間，調(diào)離心機(jī)轉(zhuǎn)速為中速洗料，2臺(tái)離心機(jī)的洗量應(yīng)均勻；洗料完畢將離心機(jī)的轉(zhuǎn)速調(diào)到高速甩干60分鐘；停機(jī)出料，稱重；頭孢替唑酸生產(chǎn)準(zhǔn)備工作用純化水沖洗B3-RE111反應(yīng)罐和B3-RE112反應(yīng)罐干凈；MTZ粗品溶解加入730L純化水，投入MTZ濕品；控溫10~15℃；溫度到10~15℃后，開始緩慢加入碳酸氫鈉固體，調(diào)節(jié)pH=5.9~6.1（碳酸氫鈉固體用量約為30kg）。加完碳酸氫鈉固體后，開啟攪拌溶解澄清；檢查B3-RE110罐是否潔凈、干燥、關(guān)底閥，加入784L純化水，控溫10~15℃?？販?0~15℃，把B3-RE110反應(yīng)罐中的純化水一并轉(zhuǎn)入到B3-RE111反應(yīng)罐中，備用。洗脫液的配制用純化水把B3-RE112反應(yīng)罐沖洗干凈。關(guān)好B3-RE112反應(yīng)罐底閥，打開純化水進(jìn)口閥和排氣閥，加入1840L純化水。完成后，關(guān)閉純化水進(jìn)口閥，開啟攪拌。將備好的80.5kg三水醋酸鈉加入B3-RE112反應(yīng)罐中，加完后，如pH值高于7.9，用少量冰醋酸調(diào)節(jié)溶液pH值為7.8~7.9?？販?0~15℃，待用。料液過(guò)脫色柱檢查確認(rèn)脫色柱已活化或再生可以使用。打開脫色柱頂部的出口閥和底部的純化水進(jìn)口閥，用純化水對(duì)脫色柱反沖30分鐘。反沖結(jié)束后，關(guān)閉底部純水進(jìn)口閥，打開底部排污閥讓柱子里的液面降到合適的位置（試鏡畫線位置），關(guān)閉排污閥。用純化水把B3-RE118中轉(zhuǎn)罐和B3-RE123、B3-RE124結(jié)晶罐沖洗干凈。關(guān)好B3-RE118中轉(zhuǎn)罐底閥，打開罐子的進(jìn)料閥和排氣閥。關(guān)上B3-RE111反應(yīng)罐的排氣閥，打開罐子底閥用氮?dú)獍压拗械牧弦簤哼M(jìn)脫色柱過(guò)柱。打開脫色柱頂部的進(jìn)料閥，讓料液進(jìn)入柱子內(nèi)，打開脫色柱底部出料閥讓料液進(jìn)入緩沖罐，經(jīng)過(guò)過(guò)濾后進(jìn)入B3-RE118中轉(zhuǎn)罐。料液全部過(guò)柱后，加入50L純化水經(jīng)B3-RE111反應(yīng)罐過(guò)柱，進(jìn)入B3-RE118中轉(zhuǎn)罐。關(guān)閉脫色柱的進(jìn)料閥和B3-RE111反應(yīng)罐底閥。然后觀察柱子料液的液面，當(dāng)液面到氧化鋁表面以上3~5cm（試鏡畫線位置）時(shí)，打開脫色柱的洗脫液閥門。打開B3-RE112反應(yīng)罐底閥，用氮?dú)獍袯3-RE112反應(yīng)罐配制好的洗脫液壓進(jìn)脫色柱內(nèi)進(jìn)行洗脫，保持洗脫液進(jìn)、出平衡。密切注意脫色柱的運(yùn)行情況和柱子的液面情況。洗脫液一并進(jìn)入B3-RE118中轉(zhuǎn)罐。洗脫液全部進(jìn)脫色柱后，用50L純化水頂洗管道一并過(guò)柱，過(guò)完關(guān)閉所有相應(yīng)的閥門。觀察柱子料液的液面，當(dāng)液面到氧化鋁表面以上3~5cm（試鏡畫線位置）時(shí)，洗脫結(jié)束，對(duì)柱子進(jìn)行再生處理。替唑酸結(jié)晶B3-RE118中轉(zhuǎn)罐接完洗脫液后，開攪拌，加入丙酮180L(144kg)，EDTA-2Na1.7kg。關(guān)上B3-RE118中轉(zhuǎn)罐的排氣閥，打開罐子底閥用氮?dú)獍压拗械牧弦簤哼M(jìn)B3-RE123、B3-RE124結(jié)晶罐，轉(zhuǎn)完后，用50L純化水頂洗管道，頂洗夜一并進(jìn)入結(jié)晶罐。打開結(jié)晶的熱媒進(jìn)出口閥門，將結(jié)晶罐中的料液控溫33~35℃。調(diào)節(jié)結(jié)晶罐轉(zhuǎn)速為高速，打開鹽酸進(jìn)口閥門，緩慢滴加17%鹽酸至析出晶體。析晶后停止滴加鹽酸，調(diào)轉(zhuǎn)速為中速，攪拌養(yǎng)晶30分鐘。養(yǎng)晶完畢，繼續(xù)滴加17%鹽酸調(diào)節(jié)pH=1.3~1.5（滴加鹽酸時(shí)間控制在養(yǎng)晶完畢，45分鐘以上）。料液pH調(diào)好后，打開冷媒進(jìn)出口閥門降溫到0~2℃，靜置養(yǎng)晶2~3小時(shí)。準(zhǔn)備放料。替唑酸離心、干燥檢查B3-CF108、B3-CF109離心機(jī)緊固件是否有松動(dòng)，離心布袋是否鋪好，有無(wú)破損。試運(yùn)轉(zhuǎn)離心機(jī)是否正常。中速啟動(dòng)離心機(jī)，打開離心機(jī)的出口閥門和B3-RE123、B3-RE124結(jié)晶罐的底閥開始進(jìn)行放料。放完料后，關(guān)閉結(jié)晶罐的底閥。啟動(dòng)離心機(jī)高速，甩干20分鐘。向B3-RE123/B3-RE124結(jié)晶罐中打入1600L純化水開冷媒降溫至2~8℃，備用；調(diào)離心機(jī)到中速，用800L純化水洗滌。洗滌完后，調(diào)離心機(jī)到高速，甩干40分鐘。調(diào)離心機(jī)到中速，再用800L純化水洗滌，洗滌完后調(diào)離心機(jī)到高速甩干120分鐘。