AML及MDS伴骨髓纖維化的預后積分系統(tǒng)應用效果,內科論文

AML及MDS伴骨髓纖維化的預后積分系統(tǒng)應用效果,內科論文內容摘要：目的評估骨髓纖維化、骨髓增生異常綜合征相關預后系統(tǒng)對我們國家急性髓系白血病(AML)、骨髓增生異常綜合征(MDS)伴骨髓纖維化的預后效力,討論AML/MDS伴骨髓纖維化預后因素。方式方法回首性分析134例AML及MDS伴骨髓纖維化患者病例資料,采用PMF-IPSS、DIPSS、IPSS-Chinese、DIPSS-Chinese、MYSEC-PM、MDS-IPSS、IPSS-R、WPSS對其進行預后分組及評估,并分析預后因素。結果PMF-IPSS、DIPSS、IPSS-Chinese、DIPSS-Chinese、MYSEC-PM、MDS-IPSS、IPSS-R、WPSS均不能對AML/MDS伴骨髓纖維化患者進行準確預后,在MDS-IPSS、WPSS基礎上增加骨髓纖維化分級可改善其預后效力。有脾腫大(P=0.015)、有輸血依靠(P=0.008)、纖維化分級2級(P0.001)、CRP5.0mg/L(P=0.032)是AML/MDS伴骨髓纖維化的不良預后因素。結論當前缺乏AML/MDS伴骨髓纖維化的預后系統(tǒng),脾腫大、輸血依靠、纖維化分級及CRP與其預后相關,或許可為預后評估及治療提供新的選擇。本文關鍵詞語：急性髓系白血病;骨髓增生異常綜合征;骨髓纖維化;預后積分系統(tǒng);PrognosisofPatientsDiagnosedwithMyeloidMalignancieswithMyelofibrosisLVLi-weiZHAOChun-tingCUIBo-liSUNLing-jieFEIHai-rongLIUXiao-danWUShao-lingYINXiang-congLITian-lanGAOShan-shanFENGXian-qiWANGWeiZHAOHong-guoMENGFan-junGAOYanDepartmentofBlood,TheAffiliatedHospitalofQingdaoUniversityAbstract：ObjectiveToevaluatetheprognosticefficacyoftheprognosticscoresystemdevisedformyeloidfibrosisandmyelodysplasticsyndromeforacutemyeloidleukemia(AML)andmyelodysplasticsyndrome(MDS)withmyelofibrosis,andtoexploretheriskfactorsofAML/MDSwithmyelofibrosis.MethodsTheclinicalinformationandprognosisof134patientsdiagnosedwithAMLorMDSwithmyelofibrosiswereanalyzedretrospectively.AllpatientswerecategorizedaccordingtoPMF-IPSS,DIPSS,IPSS-Chinese,DIPSS-Chinese,MYSEC-PM,MDS-IPSS,IPSS-RandWPSS.Andthepossibleprognosticfactorswerestatisticallyanalyzed.ResultsPMF-IPSS,DIPSS,IPSS-Chinese,DIPSS-Chinese,MYSEC-PM,MDS-IPSS,IPSS-R,WPSScouldnotaccuratelypredicttheprognosisofpatientsdiagnosedwithAML/MDSwithmyelofibrosis.IncreasingtheclassificationofmyelofibrosiscanimprovetheprognosticefficacyofMDS-IPSSandWPSS.Splenomegaly(P=0.015),transfusion-dependent(P=0.008),fibrosisgrade2(P0.001),CRP5.0mg/L(P=0.032)hadpoorprognosticsignificance.ConclusionThereiscurrentlynoprognosticsystemforAML/MDSwithmyelofibrosis.Splenomegaly,transfusiondependence,fibrosisgrade,andCRPareassociatedwithprognosis,providingnewoptionsforprognosisandtreatment.除原發(fā)性骨髓纖維化(PMF)外,骨髓增生異常綜合征(MDS)[1]、白血病、淋巴瘤等[2]多種疾病可伴發(fā)骨髓纖維化。骨髓纖維化是疾病發(fā)生發(fā)展的關鍵環(huán)節(jié),明確其對原發(fā)病的影響有利于為患者提供更精準的個體化治療。當前仍缺乏血液病伴骨髓纖維化的特定預后系統(tǒng),陳猛等[3]應用PMF國際預后積分系統(tǒng)(PMF-IPSS)、動態(tài)國際預后積分系統(tǒng)(DIPSS),針對我們國家患者的改進IPSS(IPSS-Chinese)和DIPSS(DIPSS-Chinese)以及真紅細胞增加癥/原發(fā)性血小板增加癥后骨髓纖維化(post-PV/ETMF)預后模型(MYSEC-PM)對55例postPV/ET-MF患者進行分組,發(fā)現(xiàn)上述5種積分系統(tǒng)均不能對我們國家postPV/ET-MF患者進行準確預后。表1AML伴骨髓纖維化患者根據不同預后積分系統(tǒng)分組情況注:NA:數(shù)據不可用;IPSS:國際預后積分系統(tǒng);DIPSS:動態(tài)國際預后積分系統(tǒng);IPSS-Chinese:基于中國原發(fā)性骨髓纖維化患者的修訂IPSS;DIPSS-Chinese:基于中國原發(fā)性骨髓纖維化患者的修訂DIPSS;MYSEC-PM:繼發(fā)性骨髓纖維化預后模型。a:同一預后積分系統(tǒng)中各組比擬;b:低危組與中危組患者比擬;c:中危組與高危組患者比擬圖1MDS相關預后積分系統(tǒng)各組患者生存曲線圖2CRP水平對血液病伴骨髓纖維化患者生存的影響受上述研究啟發(fā),我們回首性分析了我院134例急性髓系白血病(AML)及MDS伴骨髓纖維化患者資料,對PMF相關預后積分系統(tǒng)能否適用于我們國家AML/MDS伴骨髓纖維化患者進行分析,評估MDS常用預后積分系統(tǒng)對MDS伴骨髓纖維化的預后效力,并對AML/MDS合并骨髓纖維化預后影響因素進行了初步討論。1材料與方式方法1.1患者資料:收集2020年1月至2021年8月青島大學附屬醫(yī)院血液科確診的134例AML及MDS伴骨髓纖維化患者,男88例(65.7%),女46例(34.3%),中位年齡56.5(17～83)歲。華而不實AML42例(31.3%),MDS92例(68.7%)。所有患者診斷均符合WHO2008標準[4],纖維化分級按照2005年歐洲纖維化分級共鳴標準[5]。1.2預后評估:使用PMF-IPSS、DIPSS、IPSS-Chinese、DIPSS-Chinese、MYSEC-PM對AML/MDS伴骨髓纖維化患者進行預后分組,使用MDS國際預后積分系統(tǒng)(MDS-IPSS)、修訂國際預后積分系統(tǒng)(IPSS-R)、WHO分型預后積分系統(tǒng)(WPSS)對MDS伴骨髓纖維化患者進行預后分組,評估各預后積分系統(tǒng)的預后效力。1.3其他研究參數(shù):年齡、性別、血栓史、輸血依靠、肝脾腫大、外周血白細胞(WBC)計數(shù)、外周血血小板(PLT)計數(shù)、血紅蛋白(Hb)、血清乳酸脫氫酶(LDH)水平、血清堿性磷酸酶(ALP)水平、C-反響蛋白(CRP)水平、骨髓纖維化分級。1.4隨訪:所有患者隨訪至2021年8月31日。隨訪資料來源于患者門診、住院病歷資料、隨訪記錄。總體生存時間:確診骨髓纖維化至隨訪截止或死亡的時間。中位隨訪時間15(1～54)個月。1.5統(tǒng)計學處理:應用SPSS25.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料用中位數(shù)表示;計數(shù)資料用例數(shù)和構成比表示;采用Kaplan-Meier和Cox多因素模型進行生存分析,繪制生存曲線,各組生存曲線比擬應用Log-rank檢驗,P0.05具有統(tǒng)計學差異。2結果2.1骨髓纖維化相關預后積分系統(tǒng)對AML/MDS伴骨髓纖維化患者預后評估結果:IPSS、DIPSS、IPSS-Chinese、DIPSS-Chinese、MYSEC-PM均不能對AML、MDS伴骨髓纖維化的患者進行預后分組(表1)。2.2MDS相關預后積分系統(tǒng)對MDS伴骨髓纖維化患者預后評估結果:MDS-IPSS、IPSS-R、WPSS預后評分系統(tǒng)均無法準確對MDS伴骨髓纖維化患者進行預后分組(圖1)。2.3AML/MDS伴骨髓纖維化患者生存因素分析:單因素分析結果顯示,性別(P=0.045)、有脾腫大(P=0.002)、有輸血依靠(P=0.001)、纖維化2級(P0.001)是影響AML/MDS伴骨髓纖維化患者的不良預后因素。將上述因素納入Cox多因素分析,結果顯示,有脾腫大(P=0.015)、有輸血依靠(P=0.008)、纖維化分級2級(P0.001)是影響AML/MDS伴骨髓纖維化患者預后的獨立危險因素(表2)。表2AML及MDS伴骨髓纖維化患者Cox回歸多因素分析結果對檢測CRP水平的50例AML及MDS伴骨髓纖維化患者進行單因素分析,結果顯示,CRP5.0mg/L是影響AML及MDS伴骨髓纖維化患者的不良預后因素(P=0.032)(圖2)。2.4分別基于MDS-IPSS及WPSS預后積分系統(tǒng)增加骨髓纖維化分級預后指標,對患者進行預后評估。MDS-IPSS-MF:纖維化1級積0.5分,纖維化2級積1分,低危:0分,中危-1:0.5～1分,中危-2:1.5～2分,高危:2.5分。中危-1組與中危-2組(P0.001),中危-2組與高危組(P=0.001)差異均有統(tǒng)計學意義,無低危組患者。WPSS-MF:纖維化1級積1分,纖維化2級積2分,極低危:0分,低危:1～2分,中危:3～4分,高危:5～6分,極高危:7～8分。低危組與中危組(P=0.009)、中危組與高危組(P=0.006)、高危組與極高危組(P=0.009)差異均有統(tǒng)計學意義,無極低危組患者。3討論對于原發(fā)性骨髓纖維化,有多種包括臨床特征、實驗室指標及基因在內的預后積分系統(tǒng),如IPSS[6]、DIPSS[7]、IPSS-Chinese和DIPSS-Chinese[8]。但當前國內外針對血液病伴骨髓纖維化的預后系統(tǒng)仍較少,僅有Passamonti等基于718例歐美postPV/ET-MF患者的研究制定的MYSEC-PM[9]。本研究分別采用上述5種預后積分系統(tǒng)對AML/MDS伴骨髓纖維化患者進行預后分組,結果顯示IPSS、DIPSS、IPSS-Chinese、DIPSS-Chinese均不能對其進行準確預后,可能的原因:(1)AML、MDS伴骨髓纖維化與原發(fā)性骨髓纖維化在發(fā)病機制、臨床特征方面存在差異,疾病進程及預后因素不盡一樣;(2)AML、MDS伴骨髓纖維化患者的預后,是原發(fā)病與骨髓纖維化互相作用的結果;(3)本研究納入病例數(shù)有限且隨訪時間較短。本研究中MYSEC-PM亦不能對AML/MDS伴骨髓纖維化患者進行準確預后,可能的原因:(1)AML、MDS與PV、ET雖同屬于髓系惡性腫瘤,但在發(fā)病機制、病理生理等方面存在差異;(2)本研究隨訪時間較短,且無高?；颊?(3)不同種族患者預后因素不全一樣。因而,基于PMF患者及歐美MPN患者提出的預后系統(tǒng),無法擴展至所有髓系惡性腫瘤伴骨髓纖維化患者的預后評估。當前MDS-IPSS[10]、IPSS-R[11]及WPSS[12]廣泛應用于MDS的預后評估,本研究采用上述三種預后積分系統(tǒng)對MDS伴骨髓纖維化患者進行預后分組,結果顯示MDS-IPSS、IPSS-R、WPSS無法對MDS伴骨髓纖維化患者進行準確預后?？赡艿脑?骨髓纖維化影響了疾病的預后,而上訴預后積分系統(tǒng)未將骨髓纖維化及其相關指標如肝脾腫大等納入預后影響因素。多因素生存分析顯示,脾腫大、輸血依靠、纖維化分級2級是影響AML/MDS伴骨髓纖維化預后的獨立危險因素,為對患者進行更準確的預后提供了理論根據。本研究例數(shù)仍然偏少,骨髓纖維化能否對髓系惡性腫瘤均有不良影響仍需進一步擴大研究。本研究將骨髓纖維化納入MDS-IPSS及WPSS預后積分系統(tǒng),對MDS伴骨髓纖維化患者重新進行預后分組,結果顯示各組間均有統(tǒng)計學差異,進一步提示骨髓纖維化分級是MDS的危險因素,尤其對于傳統(tǒng)預后積分系統(tǒng)分組下的低?；颊?納入骨髓纖維化分級可能會使得預后分組愈加準確,有利于為患者提供更優(yōu)化的個體化治療,提示臨床工作中應重視血細胞下降不明顯、染色體核型較好、原始細胞數(shù)無明顯增高但合并高等級骨髓纖維化的患者。炎性反響在骨髓纖維化的發(fā)展中的有著突出作用。有學者以為骨髓纖維化病理生理的各個方面都是骨髓感染或暴露于化學、毒物后的反響性改變[13]。這使得急性期炎性蛋白如C反響蛋白(CRP)得到關注。一項包括PMF、post-PV/ETMF共184例患者的研究,發(fā)現(xiàn)纖維化患者高敏C反響蛋白(hs-CRP)水平要顯著高于對照組[14]。本研究對進行CRP檢測的50例AML/MDS伴骨髓纖維化患者進行單因素分析,初次發(fā)現(xiàn)CRP也是AML/MDS伴骨髓纖維化的預后因素。提示在繼發(fā)骨髓纖維化發(fā)生發(fā)展經過中,炎性反響發(fā)揮了一定作用。綜上所述,有脾腫大、有輸血依靠、纖維化分級2級是影響AML/MDS伴骨髓纖維化預后的獨立危險因素,當前國內外均缺乏適用于AML/MDS伴骨髓纖維化的預后系統(tǒng),仍需多中心、大樣本的患者資料行進一步研究,且能否建立適用于所有髓系惡性腫瘤伴骨髓纖維化的預后系統(tǒng)將成為一項新的挑戰(zhàn)。本研究在國內初次發(fā)現(xiàn)CRP與AML/MDS伴骨髓纖維化預后相關,為骨髓纖維化發(fā)病機制的研究及治療提供了新的思路。以下為參考文獻[1]MarisavljevisD,RolovicZ,CemerikicV,etal.Myelofibrosisinprimarymyelodysplasticsyndromes:clinicalandbiologicalsignificance[J].MedOncol,2004,21(4):325-331.[2]黃艷,楊波,孫嘉峰,等.惡性血液病繼發(fā)骨髓纖維化69例[J].白血病淋巴瘤,2020,21(7):416-421.[3]陳猛,徐澤鋒,徐俊卿,等.真性紅細胞增加癥和原發(fā)性血小板增加癥后骨髓纖維化患者的預后研究[J].中華血液學雜志,2021,37(10):876-880.[4]SwerdlowSH,CampoE,HarrisNL,etal.WHOclassificationoftumoursofhaematopoieticandlymphoidtissues[M].4thed.Lyon:InternationalAgencyforResearchonCancer(IARC),2008:32-281.[5]ThieleJ,KvasnickaHM,FacchettiF,etal.Europeanconsensusongradingbonemarrowfibrosisandassessmentofcellularity[J].Haematologica,2005,90(8):1128-1132.[6]CervantesF,DupriezB,PereiraA,etal.NewprognosticscoringsystemforprimarymyelofibrosisbasedonastudyoftheInternationalWorkingGroupforMyelofibrosisResearchandTreatment[J].Blood,2018,113(13):2895-2901.[7]PassamontiF,CervantesF,VannucchiAM,etal.Adynamicprognosticmodeltopredictsurvivalinprimarymyelofibrosis:AstudybytheIWG-MRT(InternationalWorkingGroupforMyeloproliferativeNeoplasmsResearchandTreatment)[J].Blood,2018,115(9):1703-1708.[8]XuZ,GaleRP,ZhangY,etal.UniquefeaturesofprimarymyelofibrosisinChinese[J].Blood,2020,119(11):2469-2473.[9]PassamontiF,AlessandroV,DomenicaC,etal.ANewInternationalMulticenter-BasedModeltoPredictSurvivalinMyelofibrosisSecondarytoPolycythemiaandThrombocythemia:TheMysecPrognosticModel(MYSEC-PM)[J].Blood(ASHAnnualMeetingAbstracts),2020,124:1826.[10]GreenbergP,CoxC,LeBeauMM,etal.Internationalscoringsys