藥物臨床試驗(yàn)培訓(xùn)課件

藥物臨床試驗(yàn)藥物臨床試驗(yàn)1主要內(nèi)容2藥物臨床試驗(yàn)主要內(nèi)容2藥物臨床試驗(yàn)2什么是臨床試驗(yàn)（ClinicalTrial,CT）任何在人體（病人或健康志愿者）進(jìn)行藥物的系統(tǒng)性研究，以證實(shí)或揭示試驗(yàn)藥物的作用、不良反應(yīng)及/或試驗(yàn)藥物的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗(yàn)藥物的療效和安全性。3藥物臨床試驗(yàn)什么是臨床試驗(yàn)（ClinicalTrial,CT）3臨床試驗(yàn)的類(lèi)型觀察性研究（Observationalstudy）：研究者觀察受試者，評(píng)估結(jié)果，但不對(duì)研究進(jìn)行實(shí)質(zhì)性的干預(yù)。SOLVE，A1chive干預(yù)性研究（InterventionalStudy）：研究者對(duì)受試者給予特定的藥物或其他治療措施，通常與沒(méi)有接受治療或接受傳統(tǒng)治療的受試者進(jìn)行比較，然后評(píng)估疾病的變化情況。LEAD4藥物臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)的類(lèi)型觀察性研究（Observationalstu4臨床試驗(yàn)流程圖計(jì)劃立項(xiàng)撰寫(xiě)方案摘要選擇研究者撰寫(xiě)完善方案/病例報(bào)告表(CRF)試驗(yàn)前訪視倫理委員會(huì)批準(zhǔn)試驗(yàn)藥物供應(yīng)啟動(dòng)訪視試驗(yàn)中訪視試驗(yàn)結(jié)束訪視收集病例報(bào)告表數(shù)據(jù)錄入解決數(shù)據(jù)質(zhì)疑統(tǒng)計(jì)分析終版報(bào)告GCP原則貫穿始終5藥物臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)流程圖計(jì)劃立項(xiàng)撰寫(xiě)方案摘要選擇研究者撰寫(xiě)完善方案/病5GCP與GCP原則GCP：GoodClinicalPractice，藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范。定義：臨床試驗(yàn)全過(guò)程的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，包括方案設(shè)計(jì)，組織實(shí)施，監(jiān)查，稽查，記錄，分析總結(jié)和報(bào)告。為保證藥物臨床試驗(yàn)過(guò)程規(guī)范，結(jié)果科學(xué)可靠，保護(hù)受試者的權(quán)益并保障其安全。GCP原則：保證試驗(yàn)科學(xué)可靠；保證過(guò)程標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范；受試者的權(quán)益和安全得到充分保證。6藥物臨床試驗(yàn)GCP與GCP原則GCP：6藥物臨床試驗(yàn)6GCP的發(fā)展19世紀(jì)末，出現(xiàn)了大量的化學(xué)藥物，但上市前未經(jīng)嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)研究，出現(xiàn)很多嚴(yán)重不良反應(yīng)和患者死亡；1938年，美國(guó)規(guī)定藥品上市前必須進(jìn)行臨床試驗(yàn)，并成立FDA對(duì)藥品進(jìn)行監(jiān)督管理；1960年，歐洲“反應(yīng)?！笔录顾幬锱R床試驗(yàn)及安全性評(píng)價(jià)更受重視；1964年，第18屆世界醫(yī)學(xué)大會(huì)通過(guò)《赫爾辛基宣言》，要求確保受試者的權(quán)益和安全；1970－1990年代，多國(guó)頒布實(shí)施GCP；6個(gè)國(guó)家發(fā)起召開(kāi)“人用藥物注冊(cè)技術(shù)國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議（ICH）”，并制訂技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和指導(dǎo)原則；WHO也頒布《WHO藥品臨床試驗(yàn)規(guī)范指導(dǎo)原則》；1998年，我國(guó)首次頒布實(shí)施了GCP，并與2003年進(jìn)行了修訂。7藥物臨床試驗(yàn)GCP的發(fā)展19世紀(jì)末，出現(xiàn)了大量的化學(xué)藥物，但上市前未經(jīng)嚴(yán)7臨床試驗(yàn)的組成－GCP的參與者臨床試驗(yàn)申辦者研究者倫理委員會(huì)受試者SFDA8藥物臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)的組成－GCP的參與者臨床試驗(yàn)申辦者研究者倫理委員會(huì)8臨床試驗(yàn)的發(fā)起及承擔(dān)機(jī)構(gòu)申辦者：臨床試驗(yàn)的發(fā)起者，如藥品生產(chǎn)企業(yè)，藥物研究機(jī)構(gòu)，CRO組織；獲得SFDA藥物臨床試驗(yàn)批件；藥品檢驗(yàn)合格證明書(shū)；藥物臨床試驗(yàn)方案，CRF表，知情同意書(shū)，研究者手冊(cè)。研究者：臨床試驗(yàn)的承擔(dān)者，即藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)；機(jī)構(gòu)及下屬各專(zhuān)業(yè)必須經(jīng)過(guò)SFDA認(rèn)定通過(guò)；主要研究者必須獲得國(guó)家GCP培訓(xùn)證書(shū)。9藥物臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)的發(fā)起及承擔(dān)機(jī)構(gòu)申辦者：臨床試驗(yàn)的發(fā)起者，如藥品生產(chǎn)9臨床試驗(yàn)的基本程序申請(qǐng)：申辦者提出；審核：臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)辦公室審核相關(guān)資料；批準(zhǔn)：醫(yī)院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)或備案；協(xié)議：申辦者與臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)簽定協(xié)議；啟動(dòng)：召開(kāi)臨床試驗(yàn)啟動(dòng)會(huì)，正式啟動(dòng)臨床試驗(yàn)。10藥物臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)的基本程序申請(qǐng)：申辦者提出；10藥物臨床試驗(yàn)10申辦者的職責(zé)申辦者：發(fā)起一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，并對(duì)該試驗(yàn)的啟動(dòng)，管理，財(cái)務(wù)和監(jiān)查負(fù)責(zé)的公司，機(jī)構(gòu)或組織。職責(zé)：獲取試驗(yàn)批文，選擇研究者，提供研究者手冊(cè)；與研究者共同設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案、知情同意書(shū)、病例報(bào)告表；提供試驗(yàn)用藥；指派監(jiān)查員；建立質(zhì)控和質(zhì)保系統(tǒng)；與研究者處理SAE，保證受試者安全，向監(jiān)管部門(mén)報(bào)告，并通報(bào)其他研究者；提供保險(xiǎn)，對(duì)與試驗(yàn)相關(guān)損害或死亡的受試者承擔(dān)治療費(fèi)用及相應(yīng)經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償；向研究者提供法律與經(jīng)濟(jì)擔(dān)保，但醫(yī)療事故所致除外；提前終止或暫停試驗(yàn)時(shí)通知研究者、倫理委員會(huì)和監(jiān)管部門(mén)，并說(shuō)明理由；糾正研究者不遵從已批準(zhǔn)方案或有關(guān)法規(guī)，如情況嚴(yán)重或堅(jiān)持不改，應(yīng)終止其參加試驗(yàn)并向監(jiān)管部門(mén)報(bào)告。11藥物臨床試驗(yàn)申辦者的職責(zé)申辦者：發(fā)起一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，并對(duì)該試驗(yàn)的啟動(dòng)，管理11監(jiān)查員的職責(zé)申辦者和研究者之間的主要聯(lián)系人：醫(yī)學(xué)或藥學(xué)背景，經(jīng)過(guò)GCP培訓(xùn)，熟悉臨床試驗(yàn)項(xiàng)目；監(jiān)查目的：保證監(jiān)查目的是使受試者權(quán)益受到保障，試驗(yàn)記錄與報(bào)告的數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、完整無(wú)誤，保證試驗(yàn)遵循方案、GCP和有關(guān)法規(guī)；監(jiān)查內(nèi)容：確定研究者是否符合研究條件和要求；確認(rèn)試驗(yàn)前受試者是否簽署知情同意書(shū)；了解試驗(yàn)進(jìn)度；確認(rèn)CRF與原始資料一致；確認(rèn)不良反應(yīng)是否記錄在案；核實(shí)試驗(yàn)藥物是否按規(guī)定供應(yīng)。12藥物臨床試驗(yàn)監(jiān)查員的職責(zé)申辦者和研究者之間的主要聯(lián)系人：醫(yī)學(xué)或藥學(xué)背景，12研究者的職責(zé)詳細(xì)閱讀和了解試驗(yàn)方案，嚴(yán)格執(zhí)行方案；軟硬件合格，確保受試者安全；檢查結(jié)果準(zhǔn)確；按時(shí)完成試驗(yàn)。有足量合格的受試者；熟悉試驗(yàn)用藥；負(fù)責(zé)試驗(yàn)用藥：包括藥物監(jiān)管，記錄，使用，回收；確保試驗(yàn)用藥僅用于受試者；指導(dǎo)受試者用藥；向受試者說(shuō)明臨床試驗(yàn)，并獲得知情同意書(shū)；保證受試者安全，及時(shí)報(bào)告SAE，并采取適當(dāng)?shù)闹委煷胧?；在試?yàn)文件上簽名；確保CRF中數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、完整、清楚和及時(shí)，有原始資料支持；保存相關(guān)文件至藥物上市后5年；接受監(jiān)查員和稽查員的監(jiān)查及監(jiān)管部門(mén)的稽查和視察，確保臨床試驗(yàn)質(zhì)量。13藥物臨床試驗(yàn)研究者的職責(zé)詳細(xì)閱讀和了解試驗(yàn)方案，嚴(yán)格執(zhí)行方案；13藥物臨13倫理委員會(huì)的職責(zé)組成：≥5人；不同性別；有其他專(zhuān)業(yè)（法律）；有其他單位；參與臨床試驗(yàn)不投票；非委員專(zhuān)家不投票；從保障受試者權(quán)益的角度嚴(yán)格審議方案：研究者，試驗(yàn)方案，受試者入選方法、知情同意書(shū)等；受試者因臨床試驗(yàn)受到損害甚至死亡時(shí)，督促試驗(yàn)機(jī)構(gòu)給予及時(shí)治療，督促申辦者提供相應(yīng)的治療費(fèi)用和經(jīng)濟(jì)賠償；對(duì)試驗(yàn)方案的修正意見(jiàn)進(jìn)行審核；定期審查臨床試驗(yàn)進(jìn)行中受試者的風(fēng)險(xiǎn)；主要意見(jiàn)：同意；不同意；作需要的修正后同意；終止或暫停已批準(zhǔn)的試驗(yàn)。14藥物臨床試驗(yàn)倫理委員會(huì)的職責(zé)組成：≥5人；不同性別；有其他專(zhuān)業(yè)（法律）；14藥物不良事件藥物不良反應(yīng)（AdverseDrugReaction）：在規(guī)定劑量正常應(yīng)用藥品的過(guò)程中產(chǎn)生的有害而非所期望的，與藥品應(yīng)用有因果關(guān)系的反應(yīng)。不良事件（AdverseEvent）：病人或臨床試驗(yàn)受試者接受某一種藥品后出現(xiàn)的不良醫(yī)學(xué)事件，但不一定與治療有因果關(guān)系。嚴(yán)重不良事件（SevereAdverseEvent，SAE）：臨床試驗(yàn)過(guò)程中發(fā)生的需住院治療，延長(zhǎng)住院時(shí)間，傷殘，影響工作能力，危及生命或死亡，導(dǎo)致先天畸形等事件。15藥物臨床試驗(yàn)藥物不良事件藥物不良反應(yīng)（AdverseDrugReac15主要內(nèi)容16藥物臨床試驗(yàn)主要內(nèi)容16藥物臨床試驗(yàn)16臨床試驗(yàn)的基本原則17藥物臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)的基本原則17藥物臨床試驗(yàn)17臨床試驗(yàn)的基本原則——對(duì)照對(duì)照試驗(yàn)：為什么要做對(duì)照試驗(yàn)？為盡可能避免或減少由于各種因素干擾造成的誤差，排除非藥物因素對(duì)新藥臨床評(píng)價(jià)的影響，新藥臨床試驗(yàn)必須設(shè)置對(duì)照組。18藥物臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)的基本原則——對(duì)照對(duì)照試驗(yàn)：18藥物臨床試驗(yàn)18常見(jiàn)的對(duì)照試驗(yàn)類(lèi)型：平行對(duì)照試驗(yàn)平行對(duì)照試驗(yàn)：最常用，是目前應(yīng)用的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中的最好者。NNeRsEE-II--II-DDDDN：受試對(duì)象Ne：合格的受試對(duì)象R：隨機(jī)分配S：分層Rs：分層隨機(jī)分配E：試驗(yàn)組（暴露組）E：對(duì)照組（非暴露組）-II-：治療時(shí)間D：陽(yáng)性結(jié)果D：陰性結(jié)果19藥物臨床試驗(yàn)常見(jiàn)的對(duì)照試驗(yàn)類(lèi)型：平行對(duì)照試驗(yàn)平行對(duì)照試驗(yàn)：NNeRsEE19平行對(duì)照試驗(yàn)的特點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)：組間可比性強(qiáng)，各種干擾因素可因隨機(jī)分配而平衡；結(jié)果及結(jié)論較可靠，常與隨機(jī)，盲法結(jié)合，具有說(shuō)服力。缺點(diǎn)：需耗費(fèi)較大的人力，物力和時(shí)間20藥物臨床試驗(yàn)平行對(duì)照試驗(yàn)的特點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)：20藥物臨床試驗(yàn)20常見(jiàn)的對(duì)照試驗(yàn)類(lèi)型：交叉對(duì)照試驗(yàn)交叉對(duì)照試驗(yàn)：兩組受試者在兩個(gè)不同階段交替成為對(duì)照組或試驗(yàn)組，接受對(duì)照措施或試驗(yàn)措施。NNeRsR2R1DDDDR2R1DDDDWWW：洗脫21藥物臨床試驗(yàn)常見(jiàn)的對(duì)照試驗(yàn)類(lèi)型：交叉對(duì)照試驗(yàn)交叉對(duì)照試驗(yàn)：NNeRsR221交叉對(duì)照試驗(yàn)的特點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)：隨機(jī)分配，設(shè)立對(duì)照，論證強(qiáng)度好；自身比較和組間比較相結(jié)合，可減少個(gè)體差異的影響；所需樣本量較少，比平行對(duì)照試驗(yàn)少一半。22藥物臨床試驗(yàn)交叉對(duì)照試驗(yàn)的特點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)：22藥物臨床試驗(yàn)22交叉對(duì)照試驗(yàn)的特點(diǎn)缺點(diǎn)：觀察期長(zhǎng)，為清除延滯效應(yīng)影響，需設(shè)殘效清除期；進(jìn)行結(jié)論推導(dǎo)時(shí)，仍需充分考慮延滯效應(yīng)的作用；殘效清除期無(wú)任何治療，對(duì)某些病情病例不利；難以保證每一觀察病例都能完成兩個(gè)階段的治療，其同一病例難以在兩個(gè)階段保持完全相同的病情；使用受限，常以某些病情較穩(wěn)定的慢性疾病為宜（用藥后病情穩(wěn)定，停藥后病情重現(xiàn)），對(duì)急性，重癥病例為研究對(duì)象時(shí)，不宜采用。23藥物臨床試驗(yàn)交叉對(duì)照試驗(yàn)的特點(diǎn)缺點(diǎn)：23藥物臨床試驗(yàn)23對(duì)照藥物的選擇：陽(yáng)性對(duì)照藥物應(yīng)為已在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的藥物（公認(rèn)，有效）；若必須從國(guó)外購(gòu)進(jìn)，需經(jīng)SFDA批準(zhǔn)，并經(jīng)口岸藥物檢驗(yàn)所檢驗(yàn)合格（合法，科學(xué)）；應(yīng)按以下順序選擇：原開(kāi)發(fā)企業(yè)的品種；有明確臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的同品種；活性成分和給藥途徑相同，但劑型不同的品種；作用機(jī)制相似，適應(yīng)癥相同的其他品種。24藥物臨床試驗(yàn)對(duì)照藥物的選擇：陽(yáng)性對(duì)照藥物應(yīng)為已在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的藥物（公認(rèn)24對(duì)照藥物的選擇：安慰劑對(duì)照提供反映病情變化過(guò)程的真實(shí)對(duì)照，了解新藥的真實(shí)療效與毒副反應(yīng)，避免假陽(yáng)性結(jié)果；常用于輕癥或功能性疾病患者，不用于急，重或器質(zhì)性患者；必須符合倫理學(xué)要求；如果已有有效藥物，宜作陽(yáng)性對(duì)照。25藥物臨床試驗(yàn)對(duì)照藥物的選擇：安慰劑對(duì)照提供反映病情變化過(guò)程的真實(shí)對(duì)照，了25臨床試驗(yàn)中的偏倚（Bias）在設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案，執(zhí)行臨床試驗(yàn)，分析評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)結(jié)果時(shí)，有關(guān)影響因素的系統(tǒng)傾向，致使療效或安全性評(píng)價(jià)偏離真值；偏倚可以干擾臨床試驗(yàn)得出正確的結(jié)論，因此，在臨床試驗(yàn)的全過(guò)程中應(yīng)盡可能防范或減少偏倚的發(fā)生；隨機(jī)化（Randomization）和盲法（Blinding）是控制偏倚的重要措施。26藥物臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)中的偏倚（Bias）在設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案，執(zhí)行臨床試驗(yàn)，分26臨床試驗(yàn)的基本原則27藥物臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)的基本原則27藥物臨床試驗(yàn)27臨床試驗(yàn)的基本原則——隨機(jī)化目的：使臨床試驗(yàn)中的受試者有同等的機(jī)會(huì)分配到試驗(yàn)組或?qū)φ战M中，而不受研究中和（或）受試者主觀意愿的影響，可以使各處理組的各種影響因素分布趨于相似；方法：根據(jù)不同試驗(yàn)的要求，可采用隨機(jī)數(shù)字表，計(jì)算機(jī)隨機(jī)，配對(duì)隨機(jī)，分層隨機(jī)，區(qū)組隨機(jī)。28藥物臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)的基本原則——隨機(jī)化目的：28藥物臨床試驗(yàn)28隨機(jī)數(shù)字表《化學(xué)藥物和生物制品臨床試驗(yàn)生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則》規(guī)定，當(dāng)樣本量，分層因素及區(qū)組大小決定后，有生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專(zhuān)業(yè)人員在計(jì)算機(jī)上使用統(tǒng)計(jì)軟件產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字表；隨機(jī)化的結(jié)果列出一張隨機(jī)安排表，隨機(jī)安排表中按病人入組順序?qū)懗霾∪怂诮M別。如：

病人順序組別1A2B3B4B5A6A29藥物臨床試驗(yàn)隨機(jī)數(shù)字表《化學(xué)藥物和生物制品臨床試驗(yàn)生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則》規(guī)29臨床試驗(yàn)的基本原則30藥物臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)的基本原則30藥物臨床試驗(yàn)30臨床試驗(yàn)的基本原則——盲法目的：為了控制在臨床試驗(yàn)過(guò)程中以及對(duì)結(jié)果進(jìn)行解釋時(shí)產(chǎn)生有意或無(wú)意的偏倚，這些偏倚可能來(lái)自于對(duì)治療的了解而對(duì)篩選和安排受試者，照顧受試者，受試者對(duì)治療的態(tài)度，對(duì)終點(diǎn)的評(píng)價(jià)，對(duì)脫落的處理，在分析中剔除數(shù)據(jù)等等的影響。方法：可根據(jù)實(shí)際情況決定設(shè)盲的程度，根據(jù)設(shè)盲程度分為雙盲，單盲和非盲（open-label，開(kāi)放）法試驗(yàn)。如條件許可，應(yīng)采用雙盲試驗(yàn)。若雙盲不可行，應(yīng)優(yōu)先考慮單盲試驗(yàn)。31藥物臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)的基本原則——盲法目的：31藥物臨床試驗(yàn)31單盲法試驗(yàn)（SingleBlind）一般為受試者設(shè)盲，研究者不設(shè)盲，不能排除研究者主觀因素的影響；療效考核有嚴(yán)格客觀指標(biāo)的某些疾病，可考慮采用單盲法。32藥物臨床試驗(yàn)單盲法試驗(yàn)（SingleBlind）一般為受試者設(shè)盲，研究32雙盲法試驗(yàn)（DoubleBlind）受試者，研究者，參與療效和安全性評(píng)價(jià)的醫(yī)務(wù)人員，監(jiān)查員，數(shù)據(jù)管理人員，統(tǒng)計(jì)分析人員均不知治療分配程序，即受試者所屬組別；雙盲原則應(yīng)始終貫徹于整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程，從隨機(jī)表產(chǎn)生，編制盲底，藥品編碼，受試者入組，研究記錄和評(píng)價(jià)，監(jiān)查，數(shù)據(jù)處理直至統(tǒng)計(jì)分析，均須保持盲態(tài)；試驗(yàn)藥與對(duì)照藥，形，色，香，味及用法等均完全一致；應(yīng)規(guī)定盲底保存，破盲條件，時(shí)間和程序，并應(yīng)明確系采用兩次揭盲或僅有一次揭盲；發(fā)生緊急情況，必須了解該病例的試驗(yàn)用藥以便搶救處治時(shí)，可按規(guī)定程序緊急揭盲，同時(shí)該編碼病例亦終止試驗(yàn)。33藥物臨床試驗(yàn)雙盲法試驗(yàn)（DoubleBlind）受試者，研究者，參與療33雙盲法試驗(yàn)的實(shí)施－1藥物編盲：由不參與臨床試驗(yàn)的人員根據(jù)已產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)對(duì)試驗(yàn)用藥物進(jìn)行分配編碼的過(guò)程；盲底保存：隨機(jī)數(shù)、產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)的參數(shù)及試驗(yàn)用藥物編碼統(tǒng)稱(chēng)為雙盲臨床試驗(yàn)的盲底,用于編盲的隨機(jī)數(shù)產(chǎn)生時(shí)間應(yīng)盡量接近于藥物分配包裝的時(shí)間，編盲過(guò)程應(yīng)有相應(yīng)的監(jiān)督措施和詳細(xì)的編盲記錄，完成編盲后的盲底應(yīng)一式二份密封，分別交臨床研究負(fù)責(zé)單位和藥物注冊(cè)申請(qǐng)人保存；緊急破盲：為了在緊急情況下醫(yī)生能知道病人所用藥物以便進(jìn)行搶救，應(yīng)當(dāng)準(zhǔn)備好外面有病人編號(hào)，內(nèi)部有所用藥物的應(yīng)急信封，以便醫(yī)生在緊急情況時(shí)拆開(kāi)，稱(chēng)為緊急破盲，破盲超過(guò)20％視為試驗(yàn)失??；34藥物臨床試驗(yàn)雙盲法試驗(yàn)的實(shí)施－1藥物編盲：34藥物臨床試驗(yàn)34雙盲法試驗(yàn)的實(shí)施－2應(yīng)急信件：為了提供醫(yī)生在緊急情況時(shí)能及時(shí)知道病人服用的是何種藥物，可制備“應(yīng)急信件”。應(yīng)急信件內(nèi)包括病人的編號(hào)及所用藥物名稱(chēng)。應(yīng)急信件隨所分配的藥物一起送交研究者。應(yīng)急信件為密封信件。打開(kāi)應(yīng)急信件時(shí)要在信封上寫(xiě)上打開(kāi)應(yīng)急信件的日期、簽名和理由并立即通知主要研究者及申辦者；數(shù)據(jù)鎖定和第一次揭盲：在盲態(tài)審核并認(rèn)為所建立的數(shù)據(jù)庫(kù)正確無(wú)誤后，由主要研究者、藥物注冊(cè)申請(qǐng)人、生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專(zhuān)業(yè)人員和保存盲底的人員鎖定數(shù)據(jù)庫(kù)。鎖定后的數(shù)據(jù)文件不允許再作變動(dòng)并將數(shù)據(jù)庫(kù)保存?zhèn)洳?。然后進(jìn)行第一次揭盲，將數(shù)據(jù)庫(kù)交生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專(zhuān)業(yè)人員進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析；第二次揭盲：當(dāng)統(tǒng)計(jì)分析結(jié)束后進(jìn)行第二次揭盲，此次揭盲標(biāo)明即A、B兩組中哪一組為試驗(yàn)組。35藥物臨床試驗(yàn)雙盲法試驗(yàn)的實(shí)施－2應(yīng)急信件：35藥物臨床試驗(yàn)35雙盲法試驗(yàn)的困難由于倫理問(wèn)題不能進(jìn)行雙盲：鏈霉素治療肺結(jié)核，不能對(duì)對(duì)照進(jìn)行許多次注射；不可行：手術(shù)與保守療法的比較，手術(shù)組可用安慰劑，但對(duì)照組不能開(kāi)一刀；藥物反應(yīng)影響雙盲：藥物反應(yīng)對(duì)雙盲有時(shí)有影響，如采用安慰劑時(shí)。36藥物臨床試驗(yàn)雙盲法試驗(yàn)的困難由于倫理問(wèn)題不能進(jìn)行雙盲：36藥物臨床試驗(yàn)36雙盲雙模擬法試驗(yàn)（DoubleBlind，DoubleDummy）用于試驗(yàn)藥與對(duì)照形，色，香，味及用法等不同，但又無(wú)法改變其一時(shí)，為試驗(yàn)藥與對(duì)照藥各準(zhǔn)備一種安慰劑，以達(dá)到試驗(yàn)組與對(duì)照組外觀與給藥方法上的一致。這一技術(shù)有時(shí)也會(huì)使用藥計(jì)劃較難實(shí)施，以至影響受試者的依從性。雙盲，雙模擬圖示：A藥：

1B藥：

3試驗(yàn)組：A+b=1+4對(duì)照組：a+B=2+3a藥：

2b藥：

43，4藥分別為1，2藥的模擬劑（安慰劑）37藥物臨床試驗(yàn)雙盲雙模擬法試驗(yàn)（DoubleBlind，DoubleD37雙盲雙模擬法試驗(yàn)（DoubleBlind，DoubleDummy）安慰劑藥檢（證明與受試藥或?qū)φ招?，色，香，味一致，但無(wú)藥效成分）；雙盲編碼的分層分段隨機(jī)及編碼計(jì)劃的補(bǔ)充；劑型變化（試驗(yàn)藥劑型與獲準(zhǔn)上市后藥物相同，亦不允許改變對(duì)照藥物劑型）；被盲者的好奇心理。38藥物臨床試驗(yàn)雙盲雙模擬法試驗(yàn)（DoubleBlind，DoubleD38開(kāi)放試驗(yàn)（OpenLabel）不設(shè)盲的試驗(yàn)，所有的人，包括受試者，研究者，監(jiān)查員都有可能知道試驗(yàn)隨機(jī)分組方案，即受試者采用的何種處理。為達(dá)到試驗(yàn)結(jié)果的科學(xué)評(píng)價(jià)，盡可能減少試驗(yàn)偏倚，即使在開(kāi)放試驗(yàn)中，要求參與評(píng)價(jià)療效和安全性的研究者在評(píng)判過(guò)程中始終處于盲態(tài)，數(shù)據(jù)管理員和統(tǒng)計(jì)分析人員也要求處于盲態(tài)；開(kāi)放試驗(yàn)并不是單有試驗(yàn)組，在評(píng)價(jià)藥物的有效性時(shí)仍然需要設(shè)置相應(yīng)對(duì)照組；國(guó)內(nèi)的開(kāi)放open-label有時(shí)指不設(shè)對(duì)照。39藥物臨床試驗(yàn)開(kāi)放試驗(yàn)（OpenLabel）不設(shè)盲的試驗(yàn)，所有的人，包括39臨床試驗(yàn)的基本原則40藥物臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)的基本原則40藥物臨床試驗(yàn)40臨床試驗(yàn)的基本原則——多中心臨床試驗(yàn)多中心臨床試驗(yàn)（MulticenterClinicalTrial）：由多位研究者按同一試驗(yàn)方案在不同地點(diǎn)和單位同時(shí)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。由一位主要研究者總負(fù)責(zé)，并作為個(gè)中心間的協(xié)調(diào)研究者。目的：保證樣本量的均衡性；保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)與結(jié)論和科學(xué)性，客觀性，可靠性。優(yōu)點(diǎn)：收集病例快，病例多，試驗(yàn)周期短；減少偏倚，所獲結(jié)論可信度大；通過(guò)多中心合作，提高試驗(yàn)設(shè)計(jì)和研究水平。41藥物臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)的基本原則——多中心臨床試驗(yàn)多中心臨床試驗(yàn)（Mult41多中心臨床試驗(yàn)應(yīng)注意的問(wèn)題－1多中心試驗(yàn)的研究計(jì)劃制訂，管理及執(zhí)行都較單中心復(fù)雜，要求各分中心充分合作；試驗(yàn)開(kāi)始前，進(jìn)行中及總結(jié)階段均需交換信息，召開(kāi)會(huì)議；各中心試驗(yàn)組和對(duì)照組樣本量比例應(yīng)與總樣本比例一致；保證不同中心以相同程序管理試驗(yàn)用藥，包括分發(fā)，儲(chǔ)存和回收。42藥物臨床試驗(yàn)多中心臨床試驗(yàn)應(yīng)注意的問(wèn)題－1多中心試驗(yàn)的研究計(jì)劃制訂，管理42多中心臨床試驗(yàn)應(yīng)注意的問(wèn)題－2建立標(biāo)準(zhǔn)化評(píng)價(jià)方法，各中心所采用實(shí)驗(yàn)室和臨床評(píng)價(jià)均應(yīng)有統(tǒng)一的質(zhì)量控制，對(duì)分中心研究者應(yīng)事先充分培訓(xùn)；數(shù)據(jù)資料應(yīng)集中管理與分析，應(yīng)建立數(shù)據(jù)傳遞，管理，檢查與查詢(xún)系統(tǒng)；保證各中心研究者遵從試驗(yàn)方案。43藥物臨床試驗(yàn)多中心臨床試驗(yàn)應(yīng)注意的問(wèn)題－2建立標(biāo)準(zhǔn)化評(píng)價(jià)方法，各中心所采43多中心臨床試驗(yàn)的組織申辦者主要研究者各中心研究者各中心研究者各中心研究者生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家數(shù)據(jù)管理員程序員監(jiān)查員44藥物臨床試驗(yàn)多中心臨床試驗(yàn)的組織申辦者主要研究者各中心研究者各中心研究者44臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析受試者分配情況和及試驗(yàn)完成情況：試驗(yàn)完成情況指標(biāo)；依從性；可比性分析：人口學(xué)特征；生命體征；疾病基線情況；治療前影響因素；有效性分析主要療效指標(biāo)；次要療效指標(biāo)；全局評(píng)價(jià)；治療中影響因素；安全性分析安全性評(píng)價(jià)；不良反應(yīng)；不良事件發(fā)生情況；治療后生命體征；治療前后指標(biāo)正異情況。45藥物臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析受試者分配情況和及試驗(yàn)完成情況：45藥物臨45統(tǒng)計(jì)分析中的數(shù)據(jù)集－FAS全分析集：FullAnalysisSet，F(xiàn)AS指盡可能接近符合ITT原則的理想的受試者集。該數(shù)據(jù)集從所有隨機(jī)化的受試者中，以最少的和合理的方法剔除（嚴(yán)重違反納入標(biāo)準(zhǔn)的病例、納入后未曾用藥的病例）受試者后得到。包括隨機(jī)入組、至少用藥一次、并至少有一次訪視記錄的全部受試者，用全分析數(shù)據(jù)集進(jìn)行FAS分析。對(duì)脫落病例療效相關(guān)部分的缺失數(shù)據(jù)，用最后一次觀察數(shù)據(jù)結(jié)轉(zhuǎn)到試驗(yàn)最終結(jié)果（LastObservationCarriedForward，LOCF）的方法進(jìn)行補(bǔ)充。46藥物臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析中的數(shù)據(jù)集－FAS全分析集：FullAnalysi46統(tǒng)計(jì)分析中的數(shù)據(jù)集－PPS，SS符合方案集：PerProtocolSet，PPSPPS是FAS的一個(gè)子集，所有符合試驗(yàn)方案，依從性好（實(shí)際用藥量占應(yīng)用藥量80％～120％），試驗(yàn)期間未用禁止藥物，完成CRF規(guī)定填寫(xiě)內(nèi)容且沒(méi)有對(duì)試驗(yàn)方案有重大違反的受試者。一般是指FAS中至少符合以下三個(gè)條件的受試者：主要指標(biāo)的基線值完備；符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)，不違背方案；依從性好。安全數(shù)據(jù)集：SafetySet，SS所有經(jīng)隨機(jī)化分組，至少服用一次研究藥品，并具有用藥后安全性評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)的受試者（注意包括符合條件的剔除病例在內(nèi)）。47藥物臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析中的數(shù)據(jù)集－PPS，SS符合方案集：PerProt47統(tǒng)計(jì)分析中的數(shù)據(jù)集的選擇基線均衡性分析：全分析數(shù)據(jù)集（FAS）有效性分析：全分析數(shù)據(jù)集（FAS），符合方案集（PPS）安全性分析：安全數(shù)據(jù)集（SS）48藥物臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析中的數(shù)據(jù)集的選擇基線均衡性分析：48藥物臨床試驗(yàn)48臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析－有效性分析具重要意義的專(zhuān)業(yè)特異性指標(biāo)的變化，在有效性評(píng)價(jià)中具有重要作用；有效性評(píng)價(jià)分級(jí)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)因不同專(zhuān)業(yè)，不同藥物及不同目標(biāo)適應(yīng)癥而異；療效判定標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)準(zhǔn)確，無(wú)歧義。有效性分析－定量指標(biāo)：對(duì)基線和不同訪視點(diǎn)及其相對(duì)基線的評(píng)價(jià)指標(biāo)變化進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，計(jì)算例數(shù)，均數(shù)，標(biāo)準(zhǔn)差，中位數(shù)，最小值，最大值；有效性分析－定性指標(biāo)：對(duì)定性指標(biāo)（如治療是否成功），分別對(duì)各訪視點(diǎn)（包括終點(diǎn)）按該指標(biāo)的分類(lèi)情況進(jìn)行描述，計(jì)算各分類(lèi)的例數(shù)和百分比。49藥物臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析－有效性分析具重要意義的專(zhuān)業(yè)特異性指標(biāo)的變49臨床試驗(yàn)有效性分析中的ITT原則ITT原則：意向治療原則（Intention-To-TreatPrinciple）臨床試驗(yàn)有效性分析應(yīng)包括所有的隨機(jī)化后的受試者，也即原計(jì)劃好處理（治療）的全部受試者都需進(jìn)入分析，而不是根據(jù)實(shí)際上完成的受試者；按這種原則所做的分析是最好的分析，其結(jié)果是每一個(gè)隨機(jī)分配到試驗(yàn)組或?qū)φ战M的受試者都應(yīng)該完整地隨訪，記錄研究結(jié)果，而不管他們的依從性如何。50藥物臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)有效性分析中的ITT原則ITT原則：50藥物臨床試驗(yàn)50臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析－安全性分析凡臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)的與治療目的無(wú)關(guān)的各種反應(yīng)，包括異常癥狀，體征，實(shí)驗(yàn)室或特殊檢查異常，均應(yīng)準(zhǔn)確記錄及隨訪；應(yīng)盡可能確認(rèn)上述異常與所試藥物的關(guān)系；不良事件與不良反應(yīng)。51藥物臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析－安全性分析凡臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)的與治療目的無(wú)51臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析－安全性分析不良事件與所疑藥物的因果關(guān)系判斷依據(jù)：不良事件是否符合可疑藥物常見(jiàn)不良反應(yīng)類(lèi)型；可疑藥物與不良事件的出現(xiàn)是否有合理的事件關(guān)系；停藥后不良事件是否有所緩解或消失；重復(fù)用藥時(shí)不良事件是否重現(xiàn)（應(yīng)盡量不重復(fù)用藥）；不良事件是否與原發(fā)病，并發(fā)癥，合并用藥及食物，環(huán)境等有關(guān)。52藥物臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析－安全性分析不良事件與所疑藥物的因果關(guān)系判52臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析－安全性分析不良事件與試驗(yàn)藥物的相關(guān)性評(píng)定：5級(jí)評(píng)定7級(jí)評(píng)定肯定有關(guān)肯定有關(guān)很可能有關(guān)很可能有關(guān)可能有關(guān)可能有關(guān)可能無(wú)關(guān)很可能無(wú)關(guān)肯定無(wú)關(guān)可能無(wú)關(guān)肯定無(wú)關(guān)無(wú)法評(píng)定53藥物臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析－安全性分析不良事件與試驗(yàn)藥物的相關(guān)性評(píng)定53主要內(nèi)容54藥物臨床試驗(yàn)主要內(nèi)容54藥物臨床試驗(yàn)54臨床試驗(yàn)的分期藥物臨床研究包括臨床試驗(yàn)和生物等效性試驗(yàn)。臨床試驗(yàn)分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期，是藥品研究過(guò)程中的重要環(huán)節(jié)；目的：確定藥物的安全性和有效性，為國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)藥物生產(chǎn)提供科學(xué)依據(jù)。55藥物臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)的分期藥物臨床研究包括臨床試驗(yàn)和生物等效性試驗(yàn)。臨床55I期臨床試驗(yàn)初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。觀察人體對(duì)于新藥的耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué)，為制訂給藥方案提供依據(jù)；健康志愿者中進(jìn)行，必要時(shí)為患者；20－30例56藥物臨床試驗(yàn)I期臨床試驗(yàn)初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。觀察人體對(duì)56II期臨床試驗(yàn)治療作用摸索階段；目的：探索藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床適應(yīng)試驗(yàn)設(shè)計(jì)和給藥劑量的確定提供依據(jù)。此階段的試驗(yàn)設(shè)計(jì)可根據(jù)具體的試驗(yàn)?zāi)康?，采用多種形式，包括隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)；≥100例57藥物臨床試驗(yàn)II期臨床試驗(yàn)治療作用摸索階段；57藥物臨床試驗(yàn)57III期臨床試驗(yàn)治療作用確證階段；目的：進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)預(yù)期適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，并為利益和風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的評(píng)估提供依據(jù)，最終為藥物注冊(cè)申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)提供充分的依據(jù)。試驗(yàn)一般是有足夠樣本量的隨機(jī)盲法對(duì)照試驗(yàn)；≥300例58藥物臨床試驗(yàn)III期臨床試驗(yàn)治療作用確證階段；58藥物臨床試驗(yàn)58IV期臨床試驗(yàn)新藥上市后申請(qǐng)人自主進(jìn)行的應(yīng)用研究階段；目的：考察在廣泛使用條件下的藥物治療和不良反應(yīng)；評(píng)價(jià)在普通或特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系。上市后開(kāi)放試驗(yàn)，可不設(shè)對(duì)照組，但病例入選，排除，退出標(biāo)準(zhǔn)，療效評(píng)價(jià)及不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，各項(xiàng)觀察指標(biāo)等均可參考隨機(jī)臨床對(duì)照臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)；≥2000例（SFDA要求）59藥物臨床試驗(yàn)IV期臨床試驗(yàn)新藥上市后申請(qǐng)人自主進(jìn)行的應(yīng)用研究階段；59藥59各期臨床試驗(yàn)基本要求分期研究?jī)?nèi)容受試者試驗(yàn)組例數(shù)備注I耐受性試驗(yàn)藥代動(dòng)力學(xué)健康志愿者（必要時(shí)可為患者）不少于20－30例初步臨床藥理學(xué)和人體安全性試驗(yàn)II多中心臨床試驗(yàn)患者≥100例治療作用初步評(píng)價(jià)階段III擴(kuò)大多中心臨床試驗(yàn)患者≥300例治療作用確證階段IV上市后監(jiān)測(cè)患者≥2000例上市后研究階段生物等效性試驗(yàn)：生物利用度比較試驗(yàn)需18－24例60藥物臨床試驗(yàn)各期臨床試驗(yàn)基本要求分期研究?jī)?nèi)容受試者試驗(yàn)組例數(shù)備注I耐受性60從I期到III期，受試人群變化的特點(diǎn)I期試驗(yàn)中受試者主要為健康受試者，II-III期為病人；I期為單一劑量，II-III期為多次劑量；I期未進(jìn)行生殖毒性試驗(yàn)，I期為男性健康受試者，II期加入婦女；I期受試者通常住在病房，II-III期受試者（患者）住在家里，定期復(fù)診；I期由研究者/研究護(hù)士給受試者服藥，II-III期受試者帶藥回家自行服藥；從I期到III期，用藥人數(shù)（樣本量）增加，風(fēng)險(xiǎn)隨之增加，安全性資料增多。61藥物臨床試驗(yàn)從I期到III期，受試人群變化的特點(diǎn)I期試驗(yàn)中受試者主要為健61主要內(nèi)容62藥物臨床試驗(yàn)主要內(nèi)容62藥物臨床試驗(yàn)62臨床試驗(yàn)的方案隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RandomizedControlledTrial,RCT）隊(duì)列研究（CohortStudy）病例-對(duì)照研究（Case-ControlStudy）橫斷面研究（Cross-SectionalStudy）描述性研究（DescriptiveStudy）63藥物臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)的方案隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RandomizedContr63隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，RCT將研究對(duì)象隨機(jī)分組，對(duì)不同組實(shí)施不同的干預(yù)，以對(duì)照效果的不同。在研究對(duì)象數(shù)量足夠的情況下，這種方法可以確保已知和未知的混雜因素對(duì)各組的影響相同。RCT分類(lèi)：根據(jù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)：平行試驗(yàn)，交叉試驗(yàn)；根據(jù)結(jié)果：效力試驗(yàn)(Efficacy)，有效性試驗(yàn)(Effectiveness)；根據(jù)假設(shè)：優(yōu)效(Superiority)，非劣效(Non-inferiority)，等效(Equivalence)；64藥物臨床試驗(yàn)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，RCT將研究對(duì)象隨機(jī)分組，對(duì)不同組實(shí)施不同的干64隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，RCT合格研究對(duì)象陽(yáng)性結(jié)果陰性結(jié)果陽(yáng)性結(jié)果陰性結(jié)果隨機(jī)分組試驗(yàn)組對(duì)照組實(shí)驗(yàn)措施試驗(yàn)組對(duì)照組統(tǒng)計(jì)分析干預(yù)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)基本模式：65藥物臨床試驗(yàn)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，RCT合格研究對(duì)象陽(yáng)性結(jié)果陰性結(jié)果陽(yáng)性結(jié)果陰性65隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，RCT優(yōu)點(diǎn)：最高等級(jí)的證據(jù)；隨機(jī)化方法防止選擇性偏倚；兩組的可比性好（隨機(jī)化，外界環(huán)境）；顯著性檢驗(yàn)合理且統(tǒng)計(jì)方法簡(jiǎn)單；研究對(duì)象診斷明確。66藥物臨床試驗(yàn)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，RCT優(yōu)點(diǎn)：66藥物臨床試驗(yàn)66隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，RCT缺點(diǎn)：樣本量大，試驗(yàn)周期長(zhǎng)，費(fèi)時(shí)費(fèi)力；試驗(yàn)費(fèi)用昂貴；病人由納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)選擇，代表性較差；使用安慰劑不當(dāng)可導(dǎo)致醫(yī)德方面的問(wèn)題；研究罕見(jiàn)和長(zhǎng)時(shí)間才能發(fā)生的事件（腫瘤）時(shí)受限。67藥物臨床試驗(yàn)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，RCT缺點(diǎn)：67藥物臨床試驗(yàn)67優(yōu)效，非劣效和等效的判斷

非劣效性界值優(yōu)效性界值等效性界值等效性界值0非劣效優(yōu)效等效劣效68藥物臨床試驗(yàn)優(yōu)效，非劣效和等效的判斷非劣效性界值68舉例：諾和銳30每日每次和每日三次對(duì)照的研究設(shè)計(jì)開(kāi)放、隨機(jī)、對(duì)照，非劣效（或優(yōu)效）比較的臨床試驗(yàn)入選標(biāo)準(zhǔn)：一種或多種口服藥治療至少6個(gè)月，F(xiàn)BG≥7.8%，HbA1c≥7.5%研究目的：對(duì)治療OAD失效的中國(guó)T2DM患者，雙相門(mén)冬胰島素30每日3次是否非劣效于每日2次，如果非劣效被證實(shí)，需要評(píng)價(jià)每日三次是否優(yōu)效于每日兩次研究終點(diǎn)主要終點(diǎn)：24周時(shí)HbA1C變化次要終點(diǎn)：安全性參數(shù)、血糖控制參數(shù)門(mén)冬胰島素30皮下注射Bid*24周隨機(jī)分組，停用所有OADT2DM;OAD控制不佳;FPG≥7.8mmol/l且A1C≥7.5%;未應(yīng)用過(guò)胰島素門(mén)冬胰島素30皮下注射Tid*24周治療目標(biāo):餐前血糖<4.4~6.1mmol/L

WenyingYangetal.DiabetesCare;2008;31(5):852-85669藥物臨床試驗(yàn)舉例：諾和銳30每日每次和每日三次對(duì)照的研究設(shè)計(jì)開(kāi)放、隨機(jī)、69隊(duì)列研究，CohortStudy甲組：暴露于某因素合格研究對(duì)象乙組：不暴露于某因素陽(yáng)性結(jié)局陰性結(jié)局陽(yáng)性結(jié)局陰性結(jié)局觀察期觀察期將人群按是否暴露于某種可疑因素及其暴露程度分為不同的亞組，追蹤其各自的結(jié)局，比較不同亞組之間結(jié)局頻率的差異，從而判定暴露因子與結(jié)局之間有無(wú)因果關(guān)聯(lián)及關(guān)聯(lián)大小的一種觀察性研究方法。70藥物臨床試驗(yàn)隊(duì)列研究，CohortStudy甲組：暴露于某因素合格研究70隊(duì)列研究，CohortStudy研究目的：病因研究；評(píng)價(jià)預(yù)防效果；研究疾病自然史；新藥上市后的監(jiān)測(cè)。研究類(lèi)型：前瞻性隊(duì)列研究：回顧性隊(duì)列研究：雙向性隊(duì)列研究：又稱(chēng)混合性隊(duì)列研究，即在回顧性隊(duì)列研究的基礎(chǔ)上，繼續(xù)前瞻性觀察一段時(shí)間。ProspectiveCohortStudyRetrospectiveCohortStudy研究者暴露未暴露結(jié)局71藥物臨床試驗(yàn)隊(duì)列研究，CohortStudy研究目的：Prospect71隊(duì)列研究，CohortStudy優(yōu)點(diǎn)：資料可靠，一般不存在回憶偏倚；直接獲得暴露組和對(duì)照組的發(fā)病或死亡率，計(jì)算RR、AR等；病因在前，疾病在后，檢驗(yàn)假設(shè)能力強(qiáng)，可證實(shí)病因；有助于了解疾病的自然史，可分析一因多種疾病的關(guān)系。缺點(diǎn)：不適于發(fā)病率低疾病的病因研究；容易產(chǎn)生失訪偏倚；研究耗費(fèi)人財(cái)物和時(shí)間較多；隨訪中，未知變量引入，或人群中已知變量變化，可使結(jié)局受到影響，使分析復(fù)雜化72藥物臨床試驗(yàn)隊(duì)列研究，CohortStudy優(yōu)點(diǎn)：72藥物臨床試驗(yàn)72雙相門(mén)冬胰島素30對(duì)治療2型糖尿病的有效性和安全性觀察性研究國(guó)際性、開(kāi)放、非隨機(jī)、非干預(yù)的前瞻性的隊(duì)列研究（觀察性研究）研究目的：觀察雙相門(mén)冬胰島素30的安全性和有效性研究終點(diǎn)主要終點(diǎn)：發(fā)生重度低血糖次要終點(diǎn)：其他安全性參數(shù)、血糖控制參數(shù)、胰島素注射劑量及

頻率和有效性指標(biāo)未用藥治療組門(mén)冬胰島素30治療26周舉例：IMPROVETM研究設(shè)計(jì)按研究前治療情況分組任何患有DM（包括新

診DM）的患者經(jīng)診斷需用胰島素治療

并準(zhǔn)備選用BIAsp30

的患者OADs治療組胰島素+OADs治療組楊文英等.中國(guó)糖尿病雜志.2009;17(8):附錄1-4WYYANG,etal.CurrentMedicalResearch&Opinion2010;26(1):101–773藥物臨床試驗(yàn)雙相門(mén)冬胰島素30對(duì)治療2型糖尿病的有效性和安全性觀察性研究73舉例：A1chieve?研究設(shè)計(jì)日常臨床實(shí)踐中2型糖尿病患者起始胰島素類(lèi)似物治療的觀察性研究國(guó)際多中心、非干預(yù)性前瞻性的隊(duì)列研究（觀察性研究）治療6個(gè)月PhilipHome,etal.DiabetesResearchandClinicalPractice.2011;94:352–63

OADs治療組胰島素±OADs治療組研究目的主要:藥物導(dǎo)致的不良反應(yīng)（包括重度低血糖）數(shù)量

次要:其他安全性和有效性指標(biāo)研究前患者分組未用藥治療組1.地特胰島素2.雙相門(mén)冬胰島素3.基礎(chǔ)+門(mén)冬胰島素4.門(mén)冬胰島素5.其他以下治療均±OGLDsOGLDs,口服降糖藥任何患有DM的患者經(jīng)診斷需用胰島素治療

74藥物臨床試驗(yàn)舉例：A1chieve?研究設(shè)計(jì)治療PhilipHo741665份病歷1089例被排除，其中225例不可用688例未行手術(shù)176例數(shù)據(jù)缺失576名患者CSII組N=226排除32名患者(CSII治療少于四天)排除125名患者

(每天胰島素治療少于1次)對(duì)照組N=225CSII組N=194對(duì)照組N=350舉例：回顧性隊(duì)列研究75藥物臨床試驗(yàn)1665份病歷1089例被排除，其中576名患者CSII75病例-對(duì)照研究Case-ControlStudy患某病人群合格研究對(duì)象對(duì)照樣本患病，并暴露于某因素患病，不暴露于某因素回顧調(diào)查回顧調(diào)查不患病，并暴露于某因素不患病，不暴露于某因素亦稱(chēng)回顧性研究，是比較患某病者與未患某病的對(duì)照者暴露于某可能危險(xiǎn)因素的百分比差異，分析這些因素是否與該病存在聯(lián)系。是分析流行病學(xué)方法中最基本的、最重要的研究類(lèi)型之一。76藥物臨床試驗(yàn)病例-對(duì)照研究Case-ControlStudy患某病人76病例－對(duì)照研究Case-ControlStudy研究目的：探索疾病的可疑危險(xiǎn)因素；驗(yàn)證病因假設(shè)；提供進(jìn)一步研究的線索。研究類(lèi)型：病例對(duì)照不匹配；病例對(duì)照匹配；其他衍生類(lèi)型。研究者暴露未暴露結(jié)局77藥物臨床試驗(yàn)病例－對(duì)照研究Case-ControlStudy研究目的77病例－對(duì)照研究Case-ControlStudy優(yōu)點(diǎn)：特別適用于罕見(jiàn)疾病的研究；省力，省時(shí)，省錢(qián)，容易組織實(shí)施；不僅用于病因的探討，而且廣泛用于許多方面；可同時(shí)研究多個(gè)因素與某疾病的聯(lián)系，尤適合于探索性病因研究；對(duì)研究對(duì)象多無(wú)損害。缺點(diǎn)：不適于研究人群中暴露比例很低的因素；選擇研究對(duì)象時(shí)，難以避免選擇性偏倚；信息的真實(shí)性難以保證，暴露于疾病的先后常難以判斷；獲取既往信息時(shí)，難以避免回憶性偏倚；不能測(cè)定暴露組合非暴露組疾病的率。78藥物臨床試驗(yàn)病例－對(duì)照研究Case-ControlStudy優(yōu)點(diǎn)：778胰島素治療的2型糖尿病患者中胰島素和胰島素類(lèi)似物的劑量與癌癥之間的關(guān)系舉例：79藥物臨床試驗(yàn)胰島素治療的2型糖尿病患者中胰島素和胰島素類(lèi)似物的劑量與癌癥79連續(xù)收集1533例門(mén)診2型糖尿病患者排除193例既往腫瘤病史的患者1340例2型糖尿病患者納入研究中位隨訪75.9[27.4;133.7]月患者來(lái)源：佛羅侖薩大學(xué)糖尿病門(mén)診于1998年1月1日至2007年12月31日間起始胰島素治療病例組對(duì)照組入組患者滿(mǎn)足以下條件：居住在佛羅侖薩臨床診斷為2型糖尿病起始胰島素治療前5年未接受胰島素治療自1998年1月1日至起始胰島素治療前無(wú)報(bào)告腫瘤隨訪期間，共112例患者診斷新發(fā)腫瘤（發(fā)生率為1.9/100人年）巢式病例對(duì)照研究：對(duì)應(yīng)每一例新發(fā)腫瘤病例，同時(shí)從隊(duì)列中隨機(jī)選取多達(dá)5名風(fēng)險(xiǎn)匹配的對(duì)照同時(shí)匹配性別、年齡（5年年齡分層）、BMI（18.5;18.5-24.9;25-29.9;≥30）研究流程Mannuccietal.DiabetesCare.2010Jun14.[Epubaheadofprint]80藥物臨床試驗(yàn)連續(xù)收集1533例門(mén)診2型糖尿病患者排除193例既往腫瘤病史80橫斷面研究，Cross-SectionalStudy合格研究對(duì)象暴露于某因素+患病不暴露于某因素+患病調(diào)查暴露于某因素+不患病不暴露于某因素+不患病又稱(chēng)橫斷面調(diào)查，獲得的描述性資料是在某一時(shí)點(diǎn)或在一個(gè)較短時(shí)間區(qū)間內(nèi)收集，客觀反映這一時(shí)點(diǎn)的疾病分布以及人們的某些特征與疾病之間的關(guān)聯(lián)。由于收集的資料是調(diào)查當(dāng)時(shí)所得到的現(xiàn)況資料，故又稱(chēng)現(xiàn)況研究或現(xiàn)況調(diào)查；因橫斷面研究所用指標(biāo)主要是患病率，又稱(chēng)患病率調(diào)查。81藥物臨床試驗(yàn)橫斷面研究，Cross-SectionalStudy合格研81橫斷面研究，Cross-SectionalStudy研究目的：描述疾病或健康狀況的三間分布情況（時(shí)間，地點(diǎn)，人群）；描述某些因素或特征與疾病的關(guān)聯(lián)，確定危險(xiǎn)因素；為評(píng)價(jià)防治措施及效果提供有價(jià)值的信息；為疾病監(jiān)測(cè)或其他類(lèi)型流行病學(xué)研究提供基礎(chǔ)資料。研究用途：描述疾病或健康狀況的分布；評(píng)價(jià)一個(gè)國(guó)家或地方的健康水平；研究影響人群健康和與疾病有關(guān)的因素；用于衛(wèi)生服務(wù)需求的研究；用于醫(yī)療或預(yù)防措施及其效果的評(píng)價(jià)；用于有關(guān)衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)的制定和檢驗(yàn)；用于檢查和衡量既往資料的質(zhì)量；用于社區(qū)衛(wèi)生規(guī)劃的制定與評(píng)估。82藥物臨床試驗(yàn)橫斷面研究，Cross-SectionalStudy研究目82舉例：

中國(guó)2007-2008年2型糖尿病調(diào)查：橫斷面研究海南黑龍江吉林遼寧河北山東福建江西安徽湖北湖南廣東廣西上海河南山西內(nèi)蒙古陜西寧夏甘肅青海四川貴州云南西藏新疆江蘇浙江北京臺(tái)灣14個(gè)省市20以上的54240例中國(guó)人糖尿病的患病率糖尿病前期的患病率調(diào)查代謝綜合癥的患病率NEnglJMed2010;362:1090-101.83藥物臨床試驗(yàn)舉例：

中國(guó)2007-2008年2型糖尿病調(diào)查：橫斷面研究海83中國(guó)2型糖尿病患病率高達(dá)9.7%，糖尿病前期患病率高達(dá)15.5%NEnglJMed2010;362:1090-101.84藥物臨床試驗(yàn)中國(guó)2型糖尿病患病率高達(dá)9.7%，糖尿病前期患病率高達(dá)15.84描述性研究，DescriptiveStudy陽(yáng)性結(jié)局陰性結(jié)局暴露于某因素或接受試驗(yàn)性措施合格研究對(duì)象描述性研究利用已有的資料或?qū)?zhuān)門(mén)調(diào)查的資料，按不同地區(qū)、不同時(shí)間及不同人群特征分組，把事件狀態(tài)的分布情況真實(shí)地描繪、敘述出來(lái)。85藥物臨床試驗(yàn)描述性研究，DescriptiveStudy陽(yáng)性結(jié)局陰性結(jié)85主要內(nèi)容86藥物臨床試驗(yàn)主要內(nèi)容86藥物臨床試驗(yàn)86DCCT/UKPDS:強(qiáng)化降糖減少血管并發(fā)癥ACCORD/ADVANCEVADT/UKPDS10FOLLOWUP2005ADA指南、IDF指南強(qiáng)調(diào)強(qiáng)化降糖重要的臨床試驗(yàn)為臨床治療理念和規(guī)范提供參考依據(jù)EDIC：早期強(qiáng)化降糖明顯獲益2004CDS指南強(qiáng)調(diào)強(qiáng)化降糖ADA指南：強(qiáng)化降糖，個(gè)體化降糖199319982000200220042006200820102012IDF、CDS：血糖控制范圍放寬大慶研究、FinnishDPS、DPP研究：生活方式干預(yù)IGT減少糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)Steno-2：綜合管理的意義翁氏研究：早期強(qiáng)化的意義2004年開(kāi)始的各種糖尿病指南均強(qiáng)調(diào)生活方式干預(yù)貫穿始終ADA/EASD共識(shí)：個(gè)體化降糖87藥物臨床試驗(yàn)DCCT/UKPDS:ACCORD/ADVANCE2005A87糖尿病領(lǐng)域的重點(diǎn)研究分類(lèi)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）88藥物臨床試驗(yàn)糖尿病領(lǐng)域的重點(diǎn)研究分類(lèi)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）88藥物臨88糖尿病領(lǐng)域的重點(diǎn)研究分類(lèi)89藥物臨床試驗(yàn)糖尿病領(lǐng)域的重點(diǎn)研究分類(lèi)89藥物臨床試驗(yàn)89大慶研究：實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)（隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)）(DiabetesCare1997,20:537-44)577例來(lái)自33個(gè)中心的IGT患者隨機(jī)分組試驗(yàn)組對(duì)照組實(shí)驗(yàn)措施干預(yù)飲食組運(yùn)動(dòng)組飲食+運(yùn)動(dòng)組糖尿病年發(fā)生率隨訪Lancet2008;371:1783–896年（1986年-1992年）隨訪第20年（1992-2006）90藥物臨床試驗(yàn)大慶研究：實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)（隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)）(DiabetesCar90生活方式干預(yù)組糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)減少51%（6年）和43%（20年）

Lancet2008;371:1783–8991藥物臨床試驗(yàn)生活方式干預(yù)組糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)減少51%（6年）和43%（2091糖尿病指南中推薦：生活方式干預(yù)貫穿始終2010年中國(guó)2型糖尿病指南2012年ADA與EASD共識(shí)92藥物臨床試驗(yàn)糖尿病指南中推薦：生活方式干預(yù)貫穿始終2010年中國(guó)2型糖尿92纈沙坦?

+安慰劑組n=2,315安慰劑+安慰劑組n=2,346那格列奈+安慰劑組n=2,329纈沙坦?

+那格列奈組n=2,316RobertM.Califf,MitradevBoolell,StevenM.Haffner,etal.AmHeartJ2008;156:623-32.9306例伴有心血管疾病或心血管危險(xiǎn)因素的IGT患者多國(guó)家、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、2x2析因研究RobertM.Califf,MitradevBoolell,StevenM.Haffner,etal.AmHeartJ2008;156:623-32.隨機(jī)分組隨訪6.5年觀察糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及心血管事件NAVIGATOR（

NateglinideandValsartaninImpairedGlucoseToleranceOutcomesResearch）：試驗(yàn)設(shè)計(jì)93藥物臨床試驗(yàn)纈沙坦?+安慰劑組n=2,315安慰劑+安慰劑組n=2,393那格列奈組新發(fā)糖尿病與對(duì)照組無(wú)顯著差異那格列奈治療組安慰劑組空腹血糖（mmol/L）風(fēng)險(xiǎn)比：1.07（95%CI，1.00-1.15）那格列奈組Vs安慰劑組：P=0.05隨機(jī)化后隨訪時(shí)間（年）504030201000123456TheNAVIGATORStudyGroupNEnglJMed2010.那格列奈治療組安慰劑組94藥物臨床試驗(yàn)?zāi)歉窳心谓M新發(fā)糖尿病與對(duì)照組無(wú)顯著差異那格列奈治療組安慰劑組9420151050201510500123456那格列奈治療組安慰劑組風(fēng)險(xiǎn)比：0.93（95%CI，0.83-1.03）那格列奈組Vs安慰劑組：P=0.16隨機(jī)化后隨訪時(shí)間（年）風(fēng)險(xiǎn)比：0.94（95%CI，0.82-1.09）那格列奈組Vs安慰劑組：P=0.43那格列奈治療組安慰劑組核心CV終點(diǎn)累積發(fā)生率（%）隨機(jī)化后隨訪時(shí)間（年）擴(kuò)展CV終點(diǎn)累積發(fā)生率（%）擴(kuò)展CV終點(diǎn)組間比較核心CV終點(diǎn)組間比較0123456TheNAVIGATORStudyGroupNEnglJMed2010.那格列奈組CV終點(diǎn)與對(duì)照組無(wú)顯著差異那格列奈治療組安慰劑組95藥物臨床試驗(yàn)20151050201510500123456那格列奈治療組95糖尿病領(lǐng)域的重點(diǎn)研究分類(lèi)96藥物臨床試驗(yàn)糖尿病領(lǐng)域的重點(diǎn)研究分類(lèi)96藥物臨床試驗(yàn)96DCCT/EDIC：1型糖尿病血糖控制試驗(yàn)（RCT）715例有視網(wǎng)膜病變676例強(qiáng)化治療711例強(qiáng)化治療730例常規(guī)治療1441例1型糖尿病726例無(wú)視網(wǎng)膜病變1983-1989年入選1993年DCCT結(jié)束，EDIC研究開(kāi)始673例強(qiáng)化治療2004年結(jié)束隨機(jī)分組后干預(yù)97藥物臨床試驗(yàn)DCCT/EDIC：1型糖尿病血糖控制試驗(yàn)（RCT）715例97DCCT研究：干預(yù)措施強(qiáng)化治療組(n=711):目的：無(wú)癥狀，餐前血糖

3.9-6.7mmol/L，餐后血糖<10mmol/L，臨晨3點(diǎn)血糖>4.0mmol/l，HbA1c<6.5%每天注射3次，或胰島素泵

每天血糖檢測(cè)4全面教育經(jīng)常進(jìn)行飲食指導(dǎo)每月隨訪1次

常規(guī)治療組(n=730):目的：避免出現(xiàn)高血糖和低血糖癥狀每天注射1~2次胰島素，胰島素可為預(yù)混的或短效的每天自我檢測(cè)血糖或尿糖進(jìn)行飲食、運(yùn)動(dòng)和教育每季度隨訪1次DCCT:NEnglJMed1993;329:977–8698藥物臨床試驗(yàn)DCCT研究：干預(yù)措施強(qiáng)化治療組(n=711):常規(guī)98DCCT研究結(jié)果：強(qiáng)化治療組血糖控制更佳

平均HbA1c：強(qiáng)化治療組：7.3%常規(guī)治療組：9.1%平均血糖：強(qiáng)化治療組：8.6mmol/L常規(guī)治療組：12.8mmol/LNEndJMed,Volume329:977-986September30,1993Number1499藥物臨床試驗(yàn)DCCT研究結(jié)果：強(qiáng)化治療組血糖控制更佳平均HbA1c：平均99DCCT研究結(jié)果：強(qiáng)化治療組視網(wǎng)膜病變明顯減少

無(wú)視網(wǎng)膜病變組有視網(wǎng)膜病變組下降76%下降54%NEndJMed,Volume329:977-986September30,1993Number14100藥物臨床試驗(yàn)DCCT研究結(jié)果：強(qiáng)化治療組視網(wǎng)膜病變明顯減少無(wú)視網(wǎng)膜病變組100

微量白蛋白尿≥40mg/24h大量白蛋白尿≥300mg/24h無(wú)視網(wǎng)膜病變組有視網(wǎng)膜病變組微量白蛋白尿下降34%大量白蛋白尿下降44%微量白蛋白尿下降54%大量白蛋白尿下降23%DCCT研究結(jié)果：強(qiáng)化治療組蛋白尿明顯減少101藥物臨床試驗(yàn)微量白蛋白尿≥40mg/24h大量白蛋白尿≥300mg/101研究第5年神經(jīng)病變情況常規(guī)治療組強(qiáng)化治療組NEndJMed,Volume329:977-986September30,1993Number14DCCT研究結(jié)果：強(qiáng)化治療組糖尿病神經(jīng)病變明顯減少102藥物臨床試驗(yàn)研究第5年神經(jīng)病變情況常規(guī)治療組強(qiáng)化治療組NEndJM102強(qiáng)化治療組：減少了高膽固醇血癥（LDL＞160mg/L）危險(xiǎn)性為34%；大血管并發(fā)癥減少了41%；強(qiáng)化治療組：減少了內(nèi)生胰島素消失的發(fā)生為57%；由于內(nèi)生胰島素存在，可減少?lài)?yán)重低血糖的危險(xiǎn)性達(dá)65%NEndJMed,Volume329:977-986September30,1993Number14DCCT研究其他結(jié)果：103藥物臨床試驗(yàn)強(qiáng)化治療組：NEndJMed,Volume329:9103DCCT：兩組HbA1c有明顯差異

EDIC：兩組患者HbA1c相似糖化血紅蛋白(%)年93年DCCT1110987609常規(guī)治療強(qiáng)化治療123456781234567DCCT結(jié)束EDIC常規(guī)治療組轉(zhuǎn)化為強(qiáng)化治療DCCT.NEnglJMed1993;329:977–986.EDIC.JAMA2002;287:2563–2569.

DCCT/EDIC研究104藥物臨床試驗(yàn)DCCT：兩組HbA1c有明顯差異

EDIC：兩組患者HbA104EDIC研究：強(qiáng)化治療組視網(wǎng)膜病變發(fā)生率更低長(zhǎng)期使用強(qiáng)化治療的患者的視網(wǎng)膜病變的累積發(fā)生率較原使用常規(guī)治療組降低62%（p<0.001）EDIC.JAMA2002;287:2563–9常規(guī)治療:原DCCT使用常規(guī)治療的患者強(qiáng)化治療:DCCT中已使用強(qiáng)化治療的患者EDIC105藥物臨床試驗(yàn)EDIC研究：強(qiáng)化治療組視網(wǎng)膜病變發(fā)生率更低長(zhǎng)期使用強(qiáng)化治療105EDIC研究：強(qiáng)化治療組微量蛋白尿發(fā)生率更低EDIC.JAMA2003;290:2159–2167EDIC常規(guī)治療:原DCCT使用常規(guī)治療的患者強(qiáng)化治療:DCCT中已使用強(qiáng)化治療的患者106藥物臨床試驗(yàn)EDIC研究：強(qiáng)化治療組微量蛋白尿發(fā)生率更低EDIC.JA106EDIC研究：強(qiáng)化治療組大血管并發(fā)癥更少DCCT/EDIC.NEnglJMed.2005;353(25):2643-53.常規(guī)治療:原DCCT使用常規(guī)治療,的患者強(qiáng)化治療:DCCT中已使用強(qiáng)化治療的患者長(zhǎng)期使用強(qiáng)化治療的患者的心血管是事件的風(fēng)險(xiǎn)較原使用常規(guī)治療組降低42%107藥物臨床試驗(yàn)EDIC研究：強(qiáng)化治療組大血管并發(fā)癥更少DCCT/EDIC.107EDIC研究小結(jié)1型糖尿病強(qiáng)化治療可顯著減少糖尿病的并發(fā)癥；早期強(qiáng)化治療對(duì)1型糖尿病患者微血管和大血管并發(fā)癥都大有益處。高糖毒性存在記憶效應(yīng)108藥物臨床試驗(yàn)EDIC研究小結(jié)1型糖尿病強(qiáng)化治療可顯著減少糖尿病的并發(fā)癥；1081型糖尿病診斷和治療指南：（從DCCT中的啟示）為了預(yù)防微血管疾病，應(yīng)該優(yōu)化血糖控制，使其達(dá)到DCCT的HbA1c控制目標(biāo)：HbA1c<7.5%，在高風(fēng)險(xiǎn)和有動(dòng)脈疾病的患者，HbA1c≤6.5%是比較合適的109藥物臨床試驗(yàn)1型糖尿病診斷和治療指南：（從DCCT中的啟示）為了預(yù)防微血109糖尿病領(lǐng)域的重點(diǎn)研究分類(lèi)110藥物臨床試驗(yàn)糖尿病領(lǐng)域的重點(diǎn)研究分類(lèi)110藥物臨床試驗(yàn)110UKPDS（英國(guó)糖尿病前瞻性研究）20年干預(yù)性試驗(yàn)（1977—1997）1977-1991年間5,102名新診斷T2DM患者入組從6年到20年，平均隨訪10年結(jié)果公布于1998EASD巴塞羅那會(huì)議10年后期追蹤試驗(yàn)

（1997—2007）每年隨訪前5年為門(mén)診隨訪后5年為調(diào)查問(wèn)卷隨訪整體隨訪中位數(shù)為17.0年,范圍為16到30年111藥物臨床試驗(yàn)UKPDS（英國(guó)糖尿病前瞻性研究）20年干預(yù)性試驗(yàn)（197111UKPDS：試驗(yàn)設(shè)計(jì)5102例來(lái)自23個(gè)中心的新診斷2型患者隨機(jī)分組常規(guī)治療組強(qiáng)化治療組實(shí)驗(yàn)措施干預(yù)藥物包括隨訪Lancet1998;352:837–53常規(guī)治療組：FBG<15mmol/L且無(wú)高血糖癥狀（多尿、多飲）強(qiáng)化治療組：FBG<6mmol/L，胰島素治療的患者需餐前血糖4-7mmol/LRCT20年（1977年-1997年）隨訪10年（1997-2007年）磺脲組二甲雙胍組胰島素組112藥物臨床試驗(yàn)UKPDS：試驗(yàn)設(shè)計(jì)5102例來(lái)自23個(gè)中心的新診斷2型患者112UKPDS強(qiáng)化治療組干預(yù)藥物治療模式

——階梯式治療模式磺脲組二甲雙胍組胰島素組Lancet1998;352:837–53113藥物臨床試驗(yàn)UKPDS強(qiáng)化治療組干預(yù)藥物治療模式

——階梯式治療模式磺脲113實(shí)驗(yàn)?zāi)康?0年干預(yù)研究的目的：血糖控制是否可以預(yù)防糖尿病的臨床并發(fā)癥；比較磺脲類(lèi)藥物（主要是一代或二代）、胰島素及二甲雙胍治療的區(qū)別。后期追蹤試驗(yàn)的目的：觀察干預(yù)試驗(yàn)停止后HbA1c水平觀察干預(yù)試驗(yàn)停止后血糖控制的方案評(píng)價(jià)早期血糖控制對(duì)微血管和大血管事件的長(zhǎng)期影響健康經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)估Lancet1998;352:837–53114藥物臨床試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)?zāi)康?0年干預(yù)研究的目的：Lancet1998;35114UKPDS結(jié)果：強(qiáng)化治療組血糖控制更佳隨機(jī)入組后的時(shí)間(年)常規(guī)治療組強(qiáng)化治療組

01512963690870151296311100897空腹血糖均值(mmol/l)HbA1c均值(%)Lancet1998;352:837–53115藥物臨床試驗(yàn)UKPDS結(jié)果：強(qiáng)化治療組血糖控制更佳隨機(jī)入組后115UKPDS結(jié)果：臨床終點(diǎn)事件Lancet1998;352:837–53所有糖尿病相關(guān)的終點(diǎn)事件糖尿病相關(guān)的死亡所有原因引起的死亡心梗中風(fēng)微血管病變相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)強(qiáng)化治療更好常規(guī)治療更好116藥物臨床試驗(yàn)UKPDS結(jié)果：臨床終點(diǎn)事件Lancet1998;352116UKPDS35.BMJ2000;321:405–412.UKPDS結(jié)果：HbA1c每降低1%的收益?p<0.0001p=0.016p<0.0001p<0.0001p<0.0001p<0.0001相對(duì)危險(xiǎn)下降(%)?

At7.5to<12.5years-40-35-30-25-20-15-10-50任一糖尿病相關(guān)終點(diǎn)微血管病變心肌梗死白內(nèi)障摘除術(shù)心衰周?chē)懿∽?1%37%14%19%16%43%117藥物臨床試驗(yàn)UKPDS35.BMJ2000;321:405–4117036912151020304050003691215123450所有低血糖事件嚴(yán)重低血糖事件患者比例（%）年常規(guī)治療組強(qiáng)化治療組UKPDS結(jié)果：低血糖發(fā)生率Lancet1998;352:837–53118藥物臨床試驗(yàn)036912151020304050003691215123118診斷時(shí)間（年）B細(xì)胞功能(%)AdaptedfromUKPDSGroup.Diabetes.1995;44:1249.N=376診斷糖尿病時(shí)B細(xì)胞功能降低超過(guò)50%UKPDS結(jié)果：2型糖尿病診斷時(shí)B細(xì)胞功能僅剩余50%119藥物臨床試驗(yàn)診斷時(shí)間（年）B細(xì)胞功能(%)AdaptedfromUK119UKPDS結(jié)果：磺脲類(lèi)藥物失效由于細(xì)胞功能的進(jìn)行性衰竭，磺脲類(lèi)降糖藥物的作用進(jìn)行性下降每年的失效率為7％在糖尿病診斷時(shí)FPG較高的患者中，有較高的失效的發(fā)生率在診斷時(shí)的FPG水平(mmol/L) 6年時(shí)失效發(fā)生率％

>10 61

7.8-10 39

<7.8 23DiabMed,1998,15:297-303120藥物臨床試驗(yàn)UKPDS結(jié)果：磺脲類(lèi)藥物失效由于細(xì)胞功能的進(jìn)行性衰竭，磺120實(shí)驗(yàn)?zāi)康?0年干預(yù)研究的目的：血糖控制是否可以預(yù)防糖尿病的臨床并發(fā)癥；比較磺脲類(lèi)藥物（主要是一代或二代）、胰島素及二甲雙胍治療的區(qū)別。后期追蹤試驗(yàn)的目的：觀察干預(yù)試驗(yàn)停止后HbA1c水平觀察干預(yù)試驗(yàn)停止后血糖控制的方案評(píng)價(jià)早期血糖控制對(duì)微血管和大血管事件的長(zhǎng)期影響健康經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)估UKPDSStudyGroup.Lancet,1998121藥物臨床試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)?zāi)康?0年干預(yù)研究的目的：UKPDSStudyGro121后期追蹤試驗(yàn)（1997-2007年）:患者880

常規(guī)治療2,118

磺脲類(lèi)/胰島素279

二甲雙胍1997

#在活著的患者中2002門(mén)診門(mén)診門(mén)診問(wèn)卷調(diào)查問(wèn)卷調(diào)查問(wèn)卷調(diào)查2007

#最后的年數(shù)據(jù)379

常規(guī)治療1,010

磺脲類(lèi)/胰島素136

二甲雙胍PP死亡率44%(1,852)

失訪率3.5%(146)平均年齡62±8歲122藥物臨床試驗(yàn)后期追蹤試驗(yàn)（1997-2007年）:患者880

常規(guī)治122第五年時(shí)的血糖控制治療方案0%20%40%60%80%100%常規(guī)治療組強(qiáng)化治療組起始隨機(jī)患者的比例單純飲食單用口服藥口服藥聯(lián)合治療口服藥+胰島素基礎(chǔ)胰島素基礎(chǔ)+餐時(shí)胰島素77%123藥物臨床試驗(yàn)第五年時(shí)的血糖控制治療方案0%20%40%60%80%100123后期追蹤試驗(yàn)HbA1c兩組無(wú)區(qū)別UKPDSresults

presentedMean(95%CI)磺脲類(lèi)/胰島素常規(guī)治療124藥物臨床試驗(yàn)后期追蹤試驗(yàn)HbA1c兩組無(wú)區(qū)別UKPDSresults

124平均8.5年后續(xù)試驗(yàn)隨訪

總的終點(diǎn)事件 1997 2007任何糖尿病相關(guān)終點(diǎn)事件 RRR:

12%

9%

P:

0.029

0.040

微血管疾病 RRR:

25%

24%

P:

0.0099

0.001心肌梗死 RRR: 16% 15%

P:

0.052 0.014所有原因?qū)е碌乃劳雎?/p>

RRR: 6% 13%

P:

0.44 0.007RRR=RelativeRiskReduction,P=LogRank早期血糖控制的益處125藥物臨床試驗(yàn)平均8.5年后續(xù)試驗(yàn)隨訪

RRR=Relative12520年干預(yù)研究顯示：早期嚴(yán)格血糖控制可減少糖尿病微血管并發(fā)癥血糖控制更嚴(yán)格，低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高降低HbA1c可減少各種終點(diǎn)事件新診斷2型糖尿病B細(xì)胞功能僅剩50%10年的后續(xù)追蹤試驗(yàn)顯示，盡管早期血糖控制的差別已經(jīng)消失，但微血管病變風(fēng)險(xiǎn)、新發(fā)心梗的風(fēng)險(xiǎn)、以及全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)仍然持續(xù)降低結(jié)論126藥物臨床試驗(yàn)20年干預(yù)研究顯示：結(jié)論126藥物臨床試驗(yàn)126UKPDS的影響：2型糖尿病的階梯式治療模式2型糖尿病指南推薦的治療模式均為階梯式治療模式127藥物臨床試驗(yàn)UKPDS的影響：2型糖尿病的階梯式治療模式2型糖尿病指南推127UKPDS的影響：血糖控制達(dá)標(biāo)的重要性及血糖控制目標(biāo)的設(shè)立UKPDS證實(shí)強(qiáng)化血糖控制明顯減少2型糖尿病的微血管和神經(jīng)并發(fā)癥UKPDS和DCCT的流行病學(xué)分析均證實(shí)了HbA1c與微血管并發(fā)癥的曲線關(guān)系2012年ADA指南128藥物臨床試驗(yàn)UKPDS的影響：血糖控制達(dá)標(biāo)的重要性及血糖控制目標(biāo)的設(shè)立U128ACCORD研究的設(shè)計(jì)102510例有心血管疾病或高風(fēng)險(xiǎn)的2型患者隨機(jī)分組常規(guī)治療組強(qiáng)化治療組實(shí)驗(yàn)措施干預(yù)（可用任何藥物）觀察血糖控制情況對(duì)大血管并發(fā)癥的影響由美國(guó)和加拿大的全國(guó)心、肺、血液研究所（NHLBI）資助并牽頭，77個(gè)中心參與此研究NEnglJMed2008;358:2545-59.

觀察3.5年129藥物臨床試驗(yàn)ACCORD研究的設(shè)計(jì)102510例有心血管疾病或高風(fēng)險(xiǎn)的2129ADVANCE研究的設(shè)計(jì)11140例有心血管疾病或高風(fēng)險(xiǎn)的2型患者隨機(jī)分組常規(guī)治療組強(qiáng)化治療組實(shí)驗(yàn)措施干預(yù)觀察血糖控制情況對(duì)大血管并發(fā)癥的影響所有強(qiáng)化治療組均接受達(dá)美康緩釋片治療由施威雅公司資助并牽頭，20個(gè)國(guó)家